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INDICACIONES DE TPH
EN PACIENTES CON
LEUCEMIAS AGUDAS Y
CRONICAS
Marco Jesús Villena Lazo
Escuela de Excelencia en Trasplante de Precursores Hematopoyéticos
Medicina Oncológica
INEN
LEUCEMIA MIELOIDE
AGUDA
ASPECTOS BASICOS
Edad media de presentación: 65 años
La anemia severa es infrecuente.
El recuento de leucocitos puede estar normal, incrementado o disminuido
Aproximadamente 35% de LMA tienen neutrófilos < 1,000/uL
El 15% no tiene blastos circulantes
Formas de presentación más comunes:
Historia de letargia progresiva
1/3 de los pacientes se presentan agudamente enfermos con enfermedad significativa en la piel, tejidos blandos o infecciones respiratorias.
Puede presentarse petequias con o sin sangrado
Las que poseen un componente monocítico suelen presentar con mayor frecuencia infitración extramedular por leucemia (IME, hipertrofia gingival, etc.)
CLASIFICACION TRADICIONAL FAB
¡La morfología no
nos dice quien se
va a curar o no!
CLASIFICACION TRADICIONAL DE RIESGO
PARA LMA
Los datos citognenéticos no son suficientes para
definir el pronóstico en LMA
¿ …?
La única manera de avanzar en el
tratamiento de los pacientes con LMA es…
… Entender la biología molecular de la
enfermedad…
… Comprender la realidad de que cada caso
de LMA es único. Tratar a todos por el igual
nos llevará al fracaso.
ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA
ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA
ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA
DISTRIBUCIÓN DE GRUPOS DE RIESGO
SOBREVIDA DE ACUERDO A FACTORES
PRONOSTICOS
Mayores de 60
años
SOBREVIDA DE ACUERDO A FACTORES
PRONOSTICOS
INDICACIONES DE TPH EN LMA DE BUEN
PRONOSTICO
Los pacientes adultos con Leucemia Mieloide Aguda siempre deben ser
considerados para TPH autólogo o alogénico.
Los pacientes con BUEN PRONOSTICO (CBF: t(8;21), inv16 o t(16;16),
CBPA, NPM1+/FLT3-ITD neg) actualmente deben evaluarse para
tratamiento de consolidación con TPH autólogo en CR1 si se encuentra en
remisión molecular, incluso TPH alogénico si hay donante
genotípicamente idéntico.
El TPH alogénico en este caso aún esta definido como OPCION CLINICA,
esperando resultados finales de ensayos clínicos para su adopción como
terapia estándar.
INDICACIONES DE TPH EN LMA DE MAL
PRONOSTICO
TODOS DEBEN IR A TPH ALOGENICO
Los pacientes respondedores lentos (que requieren más de un curso de
inducción para lograr CR1.
Los pacientes con otros factores de mal pronóstico:
FAB M5 o M6
Genética negativa: cariotipo complejo (3 ó más alteraciones), monosomía 7,
inv(3)(q21q26), t(6;11)(q27;q23), t(6;9)(p23;q34) o t(11;19)(q23;p13.1)
FLT3-ITD
Mutaciones MLL
Debe usarse el mejor donante disponible (miembros familiares
genotípicamente idénticos, no relacionados, CU, haploidénticos)
NO SE RECOMIENDA AUTO-TPH
INDICACIONES DE TPH EN LMA DE RIESGO
INTERMEDIO
TODOS son candidatos a TPH alogénico relacionado o no, con adecuada
compatibilidad.
El trasplante autólogo es una posibilidad interesante, debido a mejores
regímenes de acondicionamiento asociado a menor morbi-mortalidad, mejor
monitoreo de EMR, biología molecular (expresión WT1), y mantenimiento?
Calidad de vida
¿Sobrevida global?
ENFERMEDAD
MINIMA
RESIDUAL
Ciclo 1 Ciclo 2
Post -
Consolidación
Ciclo 2 –
Bajo riesgo
Ciclo 2 – Riesgo
intermedio
Ciclo 2 – Alto riesgo
WT1 en el injerto
The Wilms’ tumor gene 1 is overexpressed in
more than 90% of AML patients at diagnosis.
WT1 transcript levels in PBSCs from LK (WT1-
LK) used for ASCT in 30 consecutive AML
patients in CR1.
WT1 cut-off values for pathological samples
were defined as higher than 250 copies
WT1/104 ABL copies.
Mantenimiento
INDICACIONES DE TPH EN LMA
PROMIELOCITICA AGUDA
Los pacientes en SEGUNDA REMISIÓN COMPLETA y con enfermedad residual
negativa deben ir a TPH AUTOLOGO.
Los resultados son iguales o mejores que con TPH alogénico.
RESUMEN DE INDICACIONES PARA
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and
molecular markers, and time to achieve remission
according to international trials.
LEUCEMIA LINFATICA
AGUDA
Conceptos
Neoplasia agresiva (20% de casos en adultos)
Logran remisión completa menores de 55 años (80-95%)
La mayoría de los pacientes recaen
NO HAY ACUERDO SOBRE LA MEJOR ESTRATEGIA DE CONSOLIDACIÓN EN
CR1:
TPH autólogo
TPH alogénico
QT consolidación + Mantenimiento
LEUCEMIA LINFATICA AGUDA
El campo del TPH en LLA es controversial. Las guías ASBMT, NMDP y EBMT no tienen indicaciones consistentes sobre el uso de TPH autólogo o alogénico en LLA en CR1.
La introducción de terapias agresivas ha reducido la necesidad de TPH alogénico en la mayoría de pacientes menores de 35 años.
TPH ALOGENICO - Terapia ESTANDAR en pacientes en recaída.
TPH ALOGENICO - Terapia ESTANDAR en pacientes de alto riesgo:
LLA Phi (+) ???????
Mayores de 35 años
Respondedores lentos (más de 4 semanas)
Resistentes a QT o esteroides
Otros criterios de alto riesgo (leucocitosis, imnunofenotipo, otras alteraciones genética: t(9;22), t(4;11), t(1;19)
LLA de RIESGO ESTANDAR: 30-40% de adultos
LLA de RIESGO ESTANDAR: 30-40% de adultos
LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20% (QT)
Tener un donante compatible es un
factor predictivo de mejor
sobrevida...
LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20% (QT)
LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20%
En un subgrupo de 32 pacientes
tratados con TKIs:
- OS 3y: 65%
- LFS 3y: 60%
Subgrupo de 22 pacientes en CMR:
- OS 3y: 72%
- LFS 3Y: 65%
Subgrupo de 7 pacientes con MRD:
- OS 3y: 57%
- LFS: 57%
- *Diferencias no estadísticamente
significativas versus NO MRD.
LLA Philadelphia (+)
El paradigma del tratamiento de los pacientes adultos con LLA Phi (+) ha
cambiado sustancialmente en la última década.
La CR luego de QT + TKI es 92-100%. La LFS a 3y es 51-83%. Un grupo de
pacientes pueden ir a auto-TPH y con mejores resultados si la MRD es
negativa.
Sin embargo, el seguimiento a largo plazo muestra que la mayoría de ellos
recaerá si no tienen un donante para TPH alogénico.
Actualmente se ofrece raramente a un paciente adulto con LLA Phi(+).
No efecto Injerto versus leucemia
Contaminación del injerto
Se han reportado pacientes con más de 10 años de sobrevida luego de TPH
autólogo, sin mantenimiento con TKIs y con MRD 0.1-0.01%.
Casi todos los pacientes en la práctica cotidiana reciben TKIs como
mantenimiento luego de TPH autólogo.
RESUMEN DE INDICACIONES PARA
LEUCEMIA LINFATICA AGUDA
a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and
molecular markers, and time to achieve remission
according to international trials.
LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA
CONCEPTOS
La LMC es una neoplasia
mieloproliferativa
caracterizada por
hiperplasia de la médula
ósea asociado a una
anormalidad genética
específica conocida como
cromosoma Philadelphia
(Ph), t(9;22) (ABL-BCR)
Tres fases:
- Fase crónica
- Face acelerada
- Crisis Blástica
CLASIFICACION DE RIESGO
Pacientes de Alto Riesgo:
CCyR - 1 año: 48-64%
MMR – 1 año: 16-40%
SLE 5y: 90 vs 82% (p:0.006)
TRATAMIENTO
El estudio IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571
[IRIS]) mostró CCR 82% con OS 6y: 88% EFS 6y: 93%.
15-25% desarrollaron resistencia o intolerancia.
2da Generación TKI (Dastinib, Nilotinib, Bosutinib). MCR en Resistencia a IM:
50%.
Debido a lo excelentes resultados la utilidad de TPH alogénico en la fase
crónica de la enfermedad es casi nula.
Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015)
1437e1444
IMATINIB – Respuesta al tratamiento
TRATAMIENTO
INDICACIONES DE TPH
TPH sigue siendo el único tratamiento curativo para LMC.
Imatinib debe ser en general la primera línea de tratamiento en fase crónica. Incluso luego de
detener la droga algunos pacientes han logrado mantener la remisión completa por 24 meses.
PACIENTES EN FASE CRÓNICA CON RESPUESTA SUBOPTIMA O FALLA INICIAL A
LA PRIMERA LINEA DE TKI:
Iniciar búsqueda del mejor donante para TPH
Recibir tratamiento con TKI de 2da línea
Proceder a TPH si hay remisión. Si no la hay considerar tercera línea si esta disponible y
de acuerdo a análisis mutacional de ABL.
CRITERIOS DE RESPUESTA PARA TKI de
primera línea – European LeukemiaNet
CCA/PH+:
anomalías
cromosómicas
clonales en
células Ph +
CRITERIOS DE RESPUESTA PARA TKI de
Segunda línea – European LeukemiaNet Datos basados en
Dasatinib y
Nilotinib.
No aplicable a
tercera línea con
Ponatinib.
CCA/PH+:
anomalías
cromosómicas
clonales en
células Ph +
INDICACIONES DE TPH FASE ACELERADA O CRISIS BLASTICA
QT generalmente
necesaria asociada a
TKIs para lograr o
regresar a una fase
crónica y permitir
TPH alogénico.
RESUMEN LMC
LOS PACIENTES EN FASE ACELERADA O CRISIS BLÁSTICA DEBEN IR A TPH ALOGÉNICO
En fases aceleradas se puede considerar no usar TPH alogénico SOLO si logra una cinética de respuesta como la fase crónica.
Los pacientes en crisis blástica deben recibir QT intensiva con o sin ITK con la intención de proceder de TPH alógenico tan pronto como logre fase crónica.
NO DEBE ESPERARSE NINGUN TIPO DE RESPUESTA CITOGENETICA O MOLECULAR para proceder a TPH en las fases avanzadas de LMC.
LOS PACIENTES EN FASE CRÓNICA que no logran respuesta en primera intención deben pasar a una segunda línea de tratamiento y luego a TPH alogénico una vez lograda la fase crónica.
NO hay evidencia de beneficio en fase crónica de un acondicionamiento mieloablativo versus RIC. Por el momento considerar siempre mieloablativo.
NO hay evidencia de mantenimiento con TKI post-TPH, aunque parece lógico.
Monitorizar RT-PCR. Usar DLI – TKIs en caso de recurrencias moleculares.
RESUMEN DE INDICACIONES PARA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and
molecular markers, and time to achieve remission
according to international trials.
LEUCEMIA LINFATICA
CRONICA
DATOS CLÍNICOS
La mayoría de pacientes son asintomáticos al diagnóstico. Generalmente
referidos por leucocitosis o linfocitosis en estudios hematológicos de rutina.
10% de pacientes con síntomas B (fiebre, pérdida de peso mayor a 10% en 6
meses, sudoración nocturna).
La mayoría presenta adenomegalias al examen físico.
20 - 50% de pacientes tienen hepatoesplenomegalia.
LABORATORIO
Linfocitosis absoluta mayor a 5000 células/μL
Anemia hemolítica autoimmune al diagnóstico en 1% -11% de casos.
Trombocitopenia autoimmune en menos del 2% de casos.
Niveles de B2 microglubulina elevados en forma variable (peor pronóstico)
Hipogammaglobulinemia 8-10% de casos.
ESTADIOS CLINICOS EN LLC
Clinical staging in CLL
ESTADIOS CLINICOS EN LLC
Antes y ahora
Summary: The CLL-IPI
IPI para LLC
Proposal for a clinical application
APLICACIÓN CLINICA DEL IPI
INDICACION PARA TPH EN LLC
EL TPH ES LA UNICA TERAPIA POTENCIALMENTE CURATIVA PARA ESTA
ENFERMEDAD.
EL TPH ALOGENICO ES UNA OPCION DE TRATAMIENTO PARA LOS PACIENTES
JOVENES QUE HAN PROGRESADO A TRATAMIENTO CON REGIMENES EN BASE A
FLUDARABINA (considerar previamente inhibidores BTK, PI3K, BCL2 como
puente)
CONSIDERARLO EN PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO siempre que no tengan
alta posibilidad de TRM. Si no es posible, inhibidores BTK, PI3K, BCL2.
RESUMEN DE INDICACIONES PARA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and
molecular markers, and time to achieve remission
according to international trials.
GRACIAS!!!
