info@neopharm.bg

www.neopharm.bg

11

СъдържаниеВъведение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

I. Патогенеза на инфекциите на уринарния тракт (ИУТ) . . . . . . . . . . . . . . 3

II. Класификация на инфекциите на уринарния тракт. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

III. Неусложнени инфекции на уринарния тракт. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

IV. ИУТ при бременност. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

V. Усложнени инфекции на уринарния тракт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

VI. Клинични прояви на ИУТ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

VII. Инфекции на уринарния тракт и Escherichia coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

VIII. Фармацевтични форми и състав на CYSTOSTOP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

IX. Химичен състав на CYSTOSTOP RAPID и на CYSTOSTOP CHRONO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

X. Mеханизми на действие на CYSTOSTOP RAPID и на CYSTOSTOP CHRONO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

XI. Поносимост и безопасност на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

XII. Режими на прием и на дозиране на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

XIII. Практическо приложение на CYSTOSTOP RAPID и на CYSTOSTOP CHRONO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

XIV. Библиография . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

111

3

ВъведениеИнфекциите на уринарния тракт (ИУТ) са едни от най-честите инфекци-

озни заболявания, които натоварват значително финансово обществото. За съжаление, в Европа няма точни епидемиологични данни за честотата на раз-личните видове уринарни инфекции, както и за влиянието им върху качество-то на живот на засегнатото население. Също така няма и точни данни за вли-янието на уринарните инфекции върху икономиката като цяло, и в частност върху здравната система. Такива данни са спешно необходими за да функционира добре обществената здравна система. Данните събрани от други страни и общества, като например от САЩ, могат само отчасти да се приложат към европейското население и то с известна доза условност.

В САЩ инфекциите на уринарния тракт предизвикват над 7 милиона посе-щения при лекар на година, като над 2 милиона посещения са заради оплаквания от цистит. Около 15% от всички изписани антибиотици в САЩ са за ИУТ, като тяхната приблизителна цена на година е над USD $ 1 милиард. Освен това, директните и индиректни разходи свързани с ИУТ придобити в обще-ството надхвърлят USD $1.6 милиарда само в САЩ.

Инфекциите на уринарния тракт са причина за над 100 000 хоспитализа-ции годишно, най-често поради пиелонефрит. Те представляват 40% от всич-ки вътреболнични инфекции и най-често са свързани с катетеризация. Нозо-комиална бактериурия се развива в 25% от пациентите, при които се налага носене на катетър за и над 7 дни с дневен риск от 5%. Изчислено е, че един епизод на нозокомиална бактериурия добавя USD $ 500 — 1000 към директни-те разходи за една хоспитализация по повод остро заболяване. Освен това, патогените са напълно изложени на нозокомиалната среда, включително и на селективна супресия с антибиотици или антисептици. Следователно, вътре-болничните ИУТ съставляват може би най-големият институционален резер-воар от нозокомиални патогени, които са резистентни към антибиотици.

I. Патогенеза на инфекциите на уринарния тракт

Микроорганизмите могат да достигнат уринарния тракт по хематоге-нен или лимфен път, но изобилие от клинични и експериментални данни по-казват, че асцендирането на микроорганизми от уретрата е най-честият път водещ до ИУТ, особено що се отнася до микроорганизми с дебелочревен произход (напр. Escherichia coli и други Enterobacteriaceae). Това дава логично обяснение за по-високата честота на ИУТ при жените, както и за повишения риск от инфекция след катетеризация или друга инструментална манипулация на пикочния мехур. Еднократното поставяне на катетър в пикочния мехур при амбулаторни пациенти предизвиква уринарни инфекции в 1-2% от случа-ите. Постоянните катетри с отворена система на дренаж водят до ИУТ при 100% от пациентите в рамките на 3-4 дни. Използването на затворен дренаж, както и на клапа предотвратяваща ретроградния поток на урина, за-бавя инфекцията, но не я предотвратява. Смята се, че бактериите мигрират в мукопурулентното пространство между уретрата и катетъра, и това e причината, която води до развитие на бактериурия в почти всички пациенти след около 4 седмици.

Хематогенната инфекция на уринарния тракт се ограничава до ня-колко сравнително редки микроби, като Staphylococcus aureus, Candida spp., Salmonella spp. и Mycobacterium tuberculosis, които причиняват първична инфек-ция на друго място в организма. Candida albicans лесно причинява клинична ИУТ по хематогенен път, но е рядка причина на асцендираща инфекция при наличие на непостоянен катетър или след антибиотична терапия.

Фигура 1

Патогенеза на инфекциите на уринарния тракт

Концепцията за бактериалната вирулентност или патогенност в уринар-ния тракт сочи, че не всички микроорганизми еднакво лесно причиняват инфек-ция. Колкото по-компрометирани са естествените защитни механизми (напр. обструкция, катетеризация на мехура и др.), толкова по-малка вирулентност е необходима за всеки бактериален щам, за да предизвика инфекция. Това се потвърждава с добре документираните ин витро наблюдения, че бактерии изолирани от пациенти с усложнени ИУТ не експресират фактори на вирулент-ност. Концепцията за вирулентността също подсказва, че някой бактериални щамове от един и същи вид са уникално снабдени със специализирани вирулент-ни фактори, напр. различни видове пили, които подпомагат асцендирането на бактериите от фекалната флора, входа на влагалището или периуретралната област, нагоре по уретрата към мехура или позволяват на микробите да дос-тигнат бъбреците и да предизвикат системно възпаление.

Aсцендирането на микроорганизми от

уретрата е най–честият път водещ до ИУТ.

Концепцията за вирулентност-та показва, че повечето бакте-риални щамове предизвикващи ИУТ, са снабдени със специали-

зирани вирулентни фактори — различни видове пили и фим-брии, подпомагащи асцендира-

нето на бактериите.

5

3.1. Патогенеза на неусложнените инфекции на уринарния тракт

Неусложнената инфекция на урогениталната система при жени се при-чинява от фекалните E. coli, които мигрират от перианалната кожа към ва-гиналния вход и уретрата. Прониквайки през уретрата се разпространяват към пикочния мехур, а в случаите на неусложнен пиелонефрит, E. coli проник-ва от пикочния мехур към бъбреците през уретерите. Предразполагащите фактори на приемника са важни за развитието на неусложнена инфекция на урогениталната система. Половите контакти също спомагат миграцията на бактерията от периуретралната зона към пикочния мехур. Употреба-та на спирали и/ или спермициди също се свързва с повишен риск, вероятно поради спермицидно медиираната вагилна флора, причиняваща свръх растеж на E. coli. Някои жени са предразположени за хронична инфекция на урогенитал-ната система, тъй като техните уроепителни клетки имат увеличен брой рецептори за E. coli, което вероятно e генетично обусловено.

3.2. Остър неусложнен цистит при не-бременни жени

Честотата на острия неусложнен цистит е висока в този период на жи-вота и тази инфекция се асоциира със значителна заболеваемост. Дори малки подобрения в диагностиката, терапията или профилактиката биха имали зна-чително влияние върху здравето и здравеопазването.

Едно проспективно проучване показва честота от 0.7 на човек/година. Кохортни и случай – контролирани проучвания при млади жени показват, че ри-ска е силно и независимо асоцииран със скорошен полов контакт, използване на диафрагма със спермициди, предишна асимптомна бактериурия, анамнеза за рецидивиращи ИУТ, възрастта на първата ИУТ и анамнеза за ИУТ в майката. Средно, всеки такъв епизод на ИУТ при пременопаузални жени се асоциира с 6.1 дни симптоми, 2.4 дни намалена физическа активност, 1.2 дни невъзможност за ходене на работа или лекции и 0.4 дни почивка на легло.

3.3. Остър неусложнен пиелонефрит при не-бременни жени

Острият пиелонефрит се представя с болка в областта на хълбока, га-дене, повръщане, температура (>38°С) или чувствителност в косто-верте-бралния ъгъл и може да се появи със или без циститни симптоми. Острият, неусложнен пиелонефрит обикновено се представя като леко до средно теж-ко заболяване. Животозастрашаващо състояние с мултиорганна дисфункция, включително сепсис със или без бъбречна недостатъчност и шок, трябва да се смята за усложнено заболяване.

3.4. Рецидивиращи (неусложнени) ИУТ при жени

Рецидивираща инфекция на уринарния тракт (РИУТ) се дефинира като 3 епизода на ИУТ през последните 12 месеца, или 2 епизода през последните 6 месеца. Рисковите фактори за РИУТ са генетични и поведенчески. Някой про-учвания сочат, че около 20 – 30% от жените получили ИУТ ще имат и РИУТ. Жените, които са не-секретори на кръвно-групови субстанции имат пови-шена честота на РИУТ. В САЩ около 20% от населението са не-секретори. Жените с РИУТ имат по-висока честота на уринарни инфекции в женските си родствениците си от първа линия. Освен това, E. coli, най-честият уропа-тоген, адхезира по-лесно към епитела на жените страдащи от РИУТ. Пове-денческите фактори свързани с РИУТ включват сексуална активност, като с особено висок риск са жените използващи спермициди за предпазване от нежелана бременност.

Според няколко проучвания рисковите фактори за РИУТ при сексуално ак-тивни, пременопаузални жени, са честотата на половите контакти, използва-не на спермициди, възрастта на първата ИУТ (възраст под 15 години се асоци-ира с по-висок риск за РИУТ) и анамнеза за ИУТ в майката, което подсказва, че генетични причини и/или дълго действащи фактори от околната среда могат

II. Класификация на инфекци-ите на уринарния тракт

Инфекциите могат да се класифицират според тяхната локализация в урогениталния тракт, напр. пиелонефрит, цистит, простатит, уретрит. Различните части на уринарния тракт комуникират помежду си. В резултат на това, бактериите в една област могат да се открият и в други. За по-голяма клинична практичност ИУТ се класифицират според преобладаващите клинични симптоми:

• Неусложнениинфекциинадолнияуринарентракт(цистит,уретрит)

• Неусложненпиелонефрит

• УсложнениИУТсъсилибезпиелонефрит

• Уросепсис

• Уретрит

• Простатит

III. Неусложнени инфекции на уринарния тракт

Неусложнените инфекции се наблюдават при пациенти без физиологични или анатомични абнормности на урогениталната система, и липса на скорош-на хирургическа или инструментална интервенция. Лабораторните доказа-телства за инфекция обичайно включват бактерии и пиурия, а в някои случаи и хематурия. Неусложнените ИУТ се разделят на два подтипа: остър цистит и/или уретрит и остър пиелонефрит.

Тези ИУТ се срещат най-често при жени, при които липсват известните фактори водещи до повишение на риска от усложнения или от неуспех в лече-нието. Средно около 25 – 35% от жените между 20 и 40 години са преживели епизод, описан като неусложнена ИУТ.

Спектърът на етиологичните агенти е подобен при неусложнените долни и горни ИУТ, като E. coli е причинител в около 70 – 95% от случаите, а Staph. saprophyticus в около 5 – 10%. Рядко се изолират и други Enterobacteriaceae като Proteus mirabilis и Klebsiella spp., както и ентерококи (най-често при смесена флора, което показва замърсяване). При 10 – 15% от пациентите със симптоми, бактериурията не може да бъде открита с рутинните методи на изследване.

Фигура 2

Най–честият причинител на неусложнени ИУТ при жени

е фекалната E. coli

В до 95% от случаите на неусложнени ИУТ,

причинител е бактерията Escherichia coli.

Половата активност, употребата на спермициди

и спирали се свързва с повишен риск за развитие

на неусложнени ИУТ

Рецидив на ИУТ се наблюдава при 20 до 30% от

жените с епизод на ИУТ.

Жените, които са не-секре-тори на кръвно-групови суб-

станции имат повишена чес-тота на РИУТ.

Съществува генетична пред-разположеност за хронични

ИУТ, обусловяща по–голям брой рецептори за E. coli в

уроепителните клетки.

7

да предразположат към това състояние. След менопаузата, рискови фактори силно свързани с РИУТ са пролапс на мехура, инконтиненция и след микционна остатъчна урина. Другите рискови фактори, като кръвно-групови несeкрето-ри, и анамнеза за ИУТ преди менопаузата трябва да бъдат потвърдени чрез допълнителни изследвания.

Рецидивиращите ИУТ водят до значителен дискомфорт у жените и имат значително влияние върху разходите за амбулаторно лечение поради честите лекарски визити, диагностични тестове и изписвани лекарства.

3.5. Остри неусложнени ИУТ при мъже

ИУТ при здрави мъже на възраст между 15 и 50 години се наблюдава много рядко. Смята се, че голямата разлика в честотата на ИУТ при мъже и жени е причинена от много различни фактори, като например по-голямото разсто-яние между уретрата и източника на патогени (анус); по-сухата среда около мъжката уретра; по-голямата дължина на мъжката уретра; и антибактериал-ното действие на простатната течност. Ясно е, че много малък брой мъже между 15 и 50 години страдат от остри, неусложнени ИУТ. Точната причина за тези инфекции не е ясна, но рисковите фактори включват полов контакт с инфектиран партньор, анален полов контакт и липса на обрязване; въпреки, че тези фактори не винаги са налице. Повече от 90% от мъжете с фебрилна ИУТ (>38°С), с или без клинични симптоми за пиелонефрит, имат съпътстваща инфекция на простатата, показана чрез транзиторно повишение на серумните нива на PSA и на простатния размер, без връзка с болка в простатата.

Симптомите на неусложнена ИУТ при мъже са подобни на тези при же-ните. Етиологичните агенти, причиняващи неусложнени ИУТ при мъжете са подобни на тези при жените. Кригер и сътр. съобщават, че 93% от 40 неус-ложнени ИУТ при мъже са причинени от E. coli.

3.6. Остри и хронични бактериални простатити

Простатитът е едно от най-разпространените заболявания при млади мъже. Според световни данни той засяга около 9 % от тях или един на всеки 11 мъже, поне веднъж през живота си се сблъсква с това заболяване.

Диагностицирането и лечението на бактериалните простатити създа-ват значителни затруднения. Всички видове простатити (остър, хроничен, възпалителен) имат много сходна клинична картина, включваща симптоми на затруднено уриниране, тазова болка, проблеми с еякулацията и ерекцията, кои-то често наподобяват и други заболявания.

Според новите препоръки на Европейската Асоциация по Урология (EAU) и Националния Институт по Здравето на САЩ (NIH), бактериалния простатит, трябва да се разграничи от Хроничния Тазов Болков Синдром (ХТБС или CPPS — Chronic Pelvic Pain Syndrome), като се предлага следната класификация:

1. Остър бактериален простатит

2. Хроничен бактериален простатит

3. Хроничен тазов болков синдром (ХБТС):

а) Възпалителен — при доказване на левкоцити в еякулата и/или простат-ния секрет и/или в урината.

б) Невъзпалителен — при липса на левкоцити в еякулата и/или простатния секрет и/или в урината

4. Асимптоматичен инфекциозен простатит

Според продължителността на симптомите, бактериалния простатит, се разделя на остър и хроничен, когато продължителността на симптомите е по-дълга от 3 месеца. Най-честите симптоми са: болка в простата / пери-неума, тестисите, пениса, или пикочния мехур; често уриниране; затруднено уриниране, със слаба струя и усилие от страна на пациента, болка и парене по време на уриниране. При остър простатит, срещащ се по-често сред младите мъже, болният се оплаква от болки в областта на правото черво, в основата на члена и седалищната област, има чести и болезнени позиви за уриниране, понякога с пресичане на струята и явяване на слабо белезникаво течение от канала, тежест и болки в перинеума, дискомфорт, неопределено смъдене и сър-беж. Острият простатит може да премине в хроничен, който засяга повече възрастните мъже. Той причинява полова слабост, разстройство в уриниране-то, болки в половата област и кръста. Хроничното възпаление на простатата може да доведе до редица усложнения. Освен аденом на простатата, друго ус-ложнение е увеличението /хипертрофията/ на простатата. Твърде често след 50-годишна възраст, в резултат на лошо лекуван или подценен простатит, простатната жлеза у някои мъже се увеличава, като това нарастване се съп-ровожда с определени смущения. Болните установяват промяна в пикочната струя: тя е по-слаба, започва нормално и изведнъж спира, за да продължи пак след това. Те са принудени да ходят по малка нужда на чести интервали.

Най-важното изследване за диагностицирането на бактериалния проста-тит е количествено микробиологично изследване на урина, еякулат и проста-тен секрет както и съответното микроскопско изследване на последните, с цел търсене на левкоцити в тях, по повод на нововъведената концепция за ХТБС. Най-честия причинител на простатита е Escherichia coli (E. coli) — при около 80% от случаите. Други причинители на простатита могат да бъдат Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis и Candida albicans. Участието на вътреклетъч-ните микрорганизми като Chlamidia trachomatis все още се дискутира.

Възможни са няколко механизма на бактeриална инвазия в простатната жлеза:

1. Каналикуларен (най-честия) — при инфекция на уретрата (уретрит), по съседство, след колонизация на задната уретра, причинителите попадат в простатата.

2. По съседство от други органи — възможна е контаминация на проста-тата с бактерии от ректума, както чрез директна инвазия през стената му, така и по лимфогенен път.

3. Хематогенен път — след прекарано инфекциозно или гнойно заболяване на друг орган, по кръвен път, причинителите попадат в простатата.

До 93% от неусложнените ИУТ при мъже се причиняват

от E. coli.

Най–честия причинител на простатита

е Escherichia coli (E. coli) – при около 80% от случаите.

9

IV. ИУТ при бременностИУТ са чести по време на бременността. Все още се води дебат дали

тези инфекции могат да се класифицират като неусложнени, дори и когато няма друг рисков фактор освен бременността. Имайки това предвид, трите нозологични единици, асимптомна бактериурия, остър цистит и остър пие-лонефрит, ще бъдат разгледани само по отношение на бременността и без други рискови фактори.

Факторите предразполагащи една бременна жена към ИУТ са свързани с анатомичните и физиологични промени, които настъпват в бъбреците и ури-нарния тракт по време на бременността. Уретерите стават дилатирани над малкия таз и пикочния мехур се измества напред и нагоре от уголемяващата се матка. Бъбречният кръвоток и гломерулната филтрация се увеличават с 30 – 40% през бременността и бъбреците стават малко по-големи и хипере-мични. Потокът на урина може да е забавен и мехура да не се изпразва напълно.

Честотата на асимптомна бактериурия варира в Американски, Европей-ски и Австралийски проучвания между 4 и 7%. Честотата е свързана със сек-суалната активност, и се увеличава при бременност и с напредване на въз-растта. При бременност честотата на бактериурията се увеличава с 1%. Проучванията показват, че рискът от придобиване на бактериурия се увели-чава с напредване на бременността, като достига своя пик между 9-та и 17-та гестационна седмица. Бактериурията по време на бременността се свързва със значително увеличение на родените деца с ниско тегло (<2500 г), ниска гестационна възраст (< 37 седмици), и неонатална смъртност. Жените с пер-систираща инфекция, въпреки лечението или с данни за „тъканна инвазия“, са с по-висок риск от преждевременно раждане.

Ранни проучвания на Кас и др. показват, че 20-40% от жените с асимп-томна бактериурия развиват пиелонефрит през бременността. Лечението на бактериурията намалява този риск. Затова се препоръчва бременните жени да се изследват за бактериурия чрез посявка поне веднъж през ранна-та бременност и да се лекуват ако резултатите са положителни. Уадланд и Плант демонстрират, че скринингът е разумен разход, когато честотата на бактериурията е над 2%. В социално стабилни населения, при които има ниска честота на бактериурия, скринингът може и да не е необходим.

Повечето симптоматични ИУТ през бременността се представят от остър цистит, както и при не-бременните жени.

4.1. Остър пиелонефрит през бременността

Острият пиелонефрит обикновено се изявява в по-късна бременност, обикновено през третия триместър. В обзор на Гилстрап и сътр. се открива наличие на пиелонефрит при 2% от 24000 бременни. Обикновено пациентът е с остро заболяване, висока температура, левкоцитоза и болка в косто-вер-тебралния ъгъл. Бактериемията е честа, но смъртността и усложненията са редки, когато се лекуват ефективно. Основните поводи за притеснение са евентуалното наличие на подлежащи урологични аномалии и рискът за май-ката и плода като токсемия, хипертензия, преждевременно раждане и перина-тална смъртност.

Факторите водещи до по–висока честота на ИУТ

през бременността са: уретерална дилатация,

хидронефроза, задържане на урина, глюкозурия и увеличе-

ни нива на прогестерон.

Асимптомната бактериурия е с висока честота при бре-менните жени, като често-

тата º нараства с напредва-нето на бременността.

До 40% от бременните жени с асимптомна бактериурия развиват пиелонефрит през

бремеността.

Е.coli е най–често срещания уропатоген при усложнените ИУТ.

V. Усложнени инфекции на уринарния тракт

Усложнени ИУТ се наблюдават при пациенти с обструкции, анатомични или функционални заболявания на пикочния тракт. Уролитиазата и катетери-зацията са също предразполагащи за усложнена инфекция.

Постоянен уринарен катетър

Инструментална или хирургическа интервенция в урогениталната система

Остатъчна урина (>100mL)

Везикоуретерален рефлукс

Уринарна обструкция

Урологична анатомична абнормност

Азотемия, бъбречна дифункция

Бъбречна трансплантация

Неврогенен мехур

Мъжки пол

Диабет

Нефролитиаза

5.1. Етиология и инцидентност на усложнените инфекции на уринарния тракт

Усложнени ИУТ могат да се наблюдават във всички възрасти. При новоро-дени и деца са индикативни за анатомични абнормности на пикочния тракт. Честотата на тези случаи е при около 2% от децата. Останалата част от усложнените инфекции на урогениталната система са при възрастни мъже и жени. При мъже наличието на инфекция на урогениталната система е под 1% до 50-тата – 60-тата година от живота, когато започва хипертрофията на простата и обструкция, налагаща урологична инструментална интервенция. Хоспитализации поради други заболявания, които налагат уринарна катете-ризация, могат да доведат до придобиване на инфекция на урогениталната система. Над 10% от хоспитализираните пациенти имат уринарни катетри (САЩ) и около 10 – 15 % от тях развиват последваща бактерурия. Свързаните с катетеризация инфекции на урогениталната система представляват около 40% от несмесените инфекции. Грам негативна бактеремия при хоспитализи-рани пациенти е най-честият източник на уросепсис, вследствие на бактеру-рия, след катетеризация.

Много повече видове бактерии причиняват усложнени и болнично придо-бити инфекции на урогениталната система, в сравнение с тези причиняващи неусложнени уроинфекции. Е.coli е най-често срещания организъм, но много дру-ги бацили причиняват усложнени инфекции на урогениталната система: Proteus mirabilis, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Kleibsiella spp. и Pseudomonas. Тези видове са много по-резистентни на лечение, особено Staphylococcus aureus, който също причинява усложнени инфекции на урогениталната система.

Tаблица 1

Фактори свързани с усложнени инфекции на

урогениталната система

11

5.2. Патогенеза на усложнените инфекции на уринарния тракт

Както при неусложнените инфекции на урогениталната система, така и при усложнените, разпространението на инфекцията е във възходяща посока по целия тракт. Рядко бъбреците се засягат вторично от бактеремия. Задър-жането на урината или друга функционална абнормност, увреждат нормалната ефикасна способност на пикочния мехур да елиминира бактериите. Хирургиче-ска намеса или катетеризацията осигуряват входна врата на бактериите и затрудняват ерадикирането им с антимикробни агенти. Везикоуретералния рефлукс улеснява пътя на бактериите от пикочния мехур към бъбрека, предиз-викващи пиелонефрит.

VI. Клинични прояви на ИУТКлиничните симптоми не винаги са определящи за точната диагноза и ло-

кализация на инфекцията. Много пациенти със значителна бактериурия, вклю-чително и такива с пиелонефрит, нямат никакви симптоми. От пациентите със значителна бактериурия и симптоми на цистит около половината имат и инфекция на бъбреците без типичните за пиелонефрит симптоми. В същото време има и пациенти с клинични симптоми на пиелонефрит, които в дейст-вителност нямат бъбречна инфекция.

Определянето на микробното число в стерилна урина взета по метода на „средната струя“, микробиологичното определяне на причинителя, уринната находка и клиничната симптоматика взети заедно с някои параклинични мето-ди, могат да допринесат за поставянето на точната диагноза.

6.1. Цистит:

Обикновенно протича с дизурия, полакиурия и болка в надпубисната об-ласт. Урината е тъмна и мътна и в около 30% от случаите съдържа кръв. Бактериурията и левкоцитурията са честа находка. При наличие на изявена обща симптоматика, най-вероятно се касае за придружаваща остра бъбречна инфекция. Липсата на обща симптоматика обаче не означава, че процесът е ограничен само в пикочния мехур и уретрата.

6.2. Уретрит:

Инфекцията обикновенно протича с остра дизурия, полакиурия и пиурия, с незначителен бактериален растеж на урокултура от стерилна урина. Дифе-ренциалната диагноза се поставя микробиологично и трябва да се прави основ-но между болести предавани по полoв път и инфекции предизвикани от E. coli и Staphylococcus. Масивна хематурия, супрапубисна болка и остро начало, както и анамнеза за предишна инфекция, говорят в полза на E. coli и Staphylococcus.

6.3. Пиелонефрит

А) Остър пиелонефрит

Симптомите обикновенно се развиват много бързо, в рамките на няколко часа, и включват висока температура често над 39.4°C, втрисане, гадене, пов-ръщане и диария, тахикардия, генерализирана мускулна скованост и болка при дълбока абдоминална палпация. Симптомите на цистит могат да бъдат изя-вени, но могат и да отсъстват. При някои пациенти доминират симптомоте на Gram-негативен сепсис. Повечето пациенти имат бактериурия, пиурия и левкоцитурия. Хематурия може да се наблюдава в острата фаза. Освен в слу-чаите на папиларна некроза и обструкция на пикочните пътища, клиничните изяви на острия пиелонефрит затихват след няколко дни даже и без специфич-но антибактериално лечение. Бактериурията и пиурията могат да персисти-рат дълго след това въпреки отсъствието на симптоми.

B) Хроничен пиелонефрит

Под това понятие се обозначава хроничен интерстициален нефрит вслед-ствие на бактериална инфекция на бъбрека. Наблюдава се както при пациенти с предразполагащи урологични аномалии (обструкция, везикоуретрален рефлукс, неврогенен пикочен мехур), така и при пациенти с видимо нормален пикочен тракт. За разлика от острите инфекции на уринарния тракт, при хроничния пиелонефрит няма точни патогномонични клинични, лабораторни или патоана-томични критерии, както и данни за честота и заболяемост. Много пациенти с бъбречни лезии, които покриват патоанатомичните критерии за хроничен пиелонефрит, при аутопсия, имат стерилни урокултури, липса на обструкции и данни за прекарана клинично проявена бактериална инфекция приживе. От друга страна много малко пациенти с остър пиелонефрит хронифицират или развиват хронична бъбречна недостатъчност. Прието е диагнозата хроничен пиелонефрит да се поставя на пациент с множество епизоди на ИУТ, нарушена бъбречна функция, бактериурия, пиурия, деформация на бъбречното легенче и чашки, установени при интравенозна пиелограма, кортикални цикатрикси и типични патоанатомични промени.

6.4. Простатит

Диагностиката на заболяването зависи от внимателния физически пре-глед на пациента, както и запознаване с медицинската история. Лаборатор-ните тестове включват изследване на урина в търсене на левкоцити и бак-терии, говорещи за протичаща инфекция. Може да се направи и посявка на проба от урина, за да се идентифицира бактерията, отговорна за появата на инфекцията. Необходимостта от направата на кръвни тестове, ултразвук, рентген и компютърна томография, зависи от клиничното състояние на паци-ента и симптомите, които той демонстрира.

Характерни оплаквания при по-леките случаи са тежест и болка в облас-тта на простатата, болка при уриниране и умерено повишение на телесната температура. В по-тежките случаи заболяването протича с обща отпадна-лост, висока температура (до 39°С), постоянна силна болка в областта на простатата до невъзможност за уриниране.

Хроничният простатит обикновено е последица от недоизлекуван остър простатит, но може и да е резултат от предшествуваща безсимптомна инфекция. За хроничния простатит е характерно постоянната тъпа болка в областта на простатата и дискомфорт в края на уринирането. Клиничните изяви на заболяването, както и резултатите от проведените изследвания, определят конкретното лечение при пациентите.

Лечението на простатита се провежда правилно след като е изолиран съответният причинител и е определено клинично каква форма на протичане е налице: остър, хроничен бактериален или ХТБС.

13

VII. Инфекции на уринарния тракт и Escherichia coli

Escherichia coli е най-честия причинител на ИУТ и уропатогенните щамове при-тежават свойствa, които са редки или липсват в непатогенните. Тези свойства са наречени вирулентни фактори, но точните клетъчни механизми, чрез които те действат, са в процес на установяване. Уропатогенните щамове E. coli имат допъл-нителен генетичен материал, който кодира експресията на фактори, допринасящи за вирулентността и патогенността им. Тези фактори включват мембранно-свър-зани и секреторни протеини, липополизахариди, капсули, хемолизини и фимбрии.

Пикочните пътища са сравнително негостоприемно място за бактериална колонизация. Потенциалният патоген трябва да устои на ефекта на честата екс-фолиация на епителни клетки, както и отмиващия ефект при извеждането на ури-ната. Адхезивните свойства на бактериите се оказват най-важният фактор за колонизация на пикочните пътища. Над 80% от уропатогенните бактерии имат способността да адхерират към уроепителните клетки.

Уропатогенните E. coli експресират няколко типа фимбрии (P, тип 1, S, Dr, F1C, M), които се свързват към специфични рецептори по целия ход на пикочните пъти-ща. Всички видове фимбрии са разделени в две групи: маноза чувствителни (MSHA) — тип 1 фимбрии и маноза резистентни (MRHA) — типове P, S, Dr, F1C, M фимбрии.

7.1. Маноза чувствителни (MSHA)—тип 1 фимбрии

Тип 1 фимбриите не хемаглутинират еритроцити в присъствието на ма-ноза и затова се наричат маноза-чувствителни, докато другите видове фим-брии са маноза-резистентни. Това показва, че тип 1 фимбриите предпочитано се свързват със свободните манозни молекули, вместо с манозните мономери по повърхността на еритроцитите. Установено е, че след като тип 1 фим-бриите се захванат за уроепитела или мукозата на пикочният мехур, индуци-рат апоптоза в уроепителните клетки, a след като навлязат на дълбочина в тъканите, последващата уроинфекция е неизбежна.

Тип 1 фимбриите са най-често срещаният вирулентен фактор, който E. coli експресира. Те определят бактериалната вирулентност при инфекции на пикочния мехур. Установено е, че почти всички щамове на E. coli, причиняващи цистит, експресират тип 1 фимбрии. Адхезините FimH в тип 1 фимбриите разпознават маноза съдържащи олигозахариди по повърхността на клетките и се свързват с тях.

Разпространението на щамовете E. coli с тип 1 фимбрии е 92% при пие-лонефрит, 84% при цистит, 76% при асимптомна бактериурия

Escherichia coli е най–честия причинител на ИУТ и уропато-генните щамове притежават

допълнителен генетичен материал, допринасящ

за вирулентността и пато-генността им.

Тип 1 фимбриите са най–често срещаният вирулентен

фактор експресиран от E. coli.

Тип Р фимбриите са вторите по честота, експресирани от

уропатогенните E. coli и имат висок афинитет за свързване с

уроепитела на бъбрека.

Експресията на тип Р фим-брии определя бактериалната

вирулентност при пиелоне-фрити и спомага за придвиж-

ването на уропатогена по хода на урогениталния тракт.

Тип 1 фимбриите предопре-делят бактериалната виру-

лентност при инфекциите на пикочния мехур.

Над 80% от уропатогенните бактерии имат способността да адхерират, като това свой-

ствo е най–важният фактор за колонизация на пикочните

пътища.

Фигура 3

Електронно–микроскопска снимка на E. coli

Фигура 4; 5

Прикрепяне на E. coli за уроепитела на пикочния

мехур посредством тип 1 фимбрии

Фигура 6; 7

Прикрепяне на E. coli за уроепитела

на бъбреците посредством тип Р и тип 1 фимбрии

фимбрии

Тип 1 фимбриите са най-често експресираните от бактериите органели за адхезия, следвани по честота от тип Р фимбриите.

7.2. Маноза резистентни (MRHA) — тип P фимбрии

Тип Р фимбриите са едни от най-добре проучените. Те са хромозомно ко-дирани и имат като рецептор дизахиридът α-D-галактоза(1-4)-β-D-галактоза, влизащ в състава на гликосфинголипидите на еритроцитите от група Р и на епителните клетки. Тези фимбрии се наричат още gal-gal пили (от галакто-за – галактоза) или PAP пили (англ. Pyelonephritis – Associated Pili – свързани с пиелонефрит пили). Тип Р фимбриите се свързват с рецепторите на кръвните P антигени, които се срещат и на повърхността на уроепителните клетки. P кръвният антиген се среща в над 99.9% от световната популация. Тип P фимбриите се експресират от повечето щамове E. coli, причиняващи остър пиелонефрит (90%) и от няколко щамове причиняващи безсимптоми бактери-урия (20%). В ин витро и ин виво проучвания, тип P фимбиите посредничат за прикрепянето на бактериите към епителните клетки на пикочните пътища, като увеличват секрецията на цитокините IL-6 и IL-8 от епителните клетки. Това илюстрира как различните фимбрии, а вероятно и други вирулентни факто-ри действат съгласувано, за да се постигане конкретен вирулентен фенотип.

Острия пиелонефрит се причинява от щамове E. coli, експресиращи тип Р фимбрии. Разпространението на щамовете E. coli с експресия на тип Р фимбрии е 77% при пиелонефрит, 23% при цистит и 20% при асимптомна бактериурия.

7.3. Регулация на експресията на типовете фимбрии

В множество проучвания се показва, че има свързана регулация на екс-пресията на тип 1 фимбриите и на тип Р фимбриите. Тази регулация при ща-мовете, причиняващи пиелонефрит позволява първоначалната колонизация на пикочния мехур да се осъществи посредством тип 1 фимбрии, в първите 24 часа. След колонизацията на пикочния мехур, започва експресията на тип Р фимбриите, което позволява на бактериите да се придвижват по уретерите

Е. coli

Епителна клетка

М рецептор

Епителна клетка

Е. coli

Тип 1 фимбрия

M рецептор

P рецептор

Епителнаклетка

Е. coli

Епителна клетка

Е. coli

Тип 1 фимбрия

P фимбрия

15

и да колонизират бъбреците. Това може да доведе до спиране на експресията на тип 1 фимбриите, позволявайки на бактериите да избегнат изолиране на инфекцията само в пикочния мехур.

Останалите типове фимбрии (Dr, F1C и S) се свързват с епитела на пикоч-ния мехур и тип IV колаген.

Хроничният пиелонефрит се свързва с щамове на E. coli, експресираши тип Dr фимбрии.

Ролята на тип F1C и тип S фимбриите в патогенезата на уроинфекциите все още не е изяснена, но те се асоциират с неонаталния менингит.

Експресията на фимбрии в клетките на E. coli варира в зависимост от температурата, pH и хранителната среда.

7.4. Механизъм на инфектиране на пикочните пътища с E. coli

Първоначалното прикрепване към уроепителните клетки се извършва по-средством адхезини, разположени в дисталните краища на фимбриите. След като единични бактериални клетки се закрепят за епителната повърхност, за-почва вторият стадий, който се характеризира с образуването на микроколо-нии. Микроколониите се образуват вследствие на продукцията на екстрацелу-ларни субстанции — екзополизахариди и капсулни полизахариди. Тези вещества засилват прикрепването на бактериите към епитела и адхезионният процес става необратим. В тази нова среда едининичните бактериални клетки се прилепват плътно една към друга създавайки плътен биофилм. Зреенето на биофилма започва, веднага след осъществяване на перманентно прикрепване на бактериите към уроепитела. Този етап се характеризира с допълнително секретиране на екзополизахариди, което укрепва структурата на биофилма и предпазва бактериалните клетки от външни атаки, като например имунен от-говор и антибиотици.

В този екстрацелуларен матрикс, бактериалните клетки започват да се разможават и биофилма нараства като размер и като гъстота на бактериите.

Когато биофилма достигне критичната си маса, най-външният му слой се отделя и освобождава единични бактериални клетки. Тези клетки се прид-вижват и закрепват на неинфектирано място и отново стартират цикъла на образуване на биофилм.

Свързаната регулация в екс-пресията на тип 1 и на тип Р

фимбриите позволява колони-зирането от един и същи щам на пикочния мехур, уретерите

и бъбреците. Тя е факторът осигуряващ адхезията,

в зависимост от типа епи-телни клетки, за които тряб-ва да се захванат фимбриите

на уропатогена.

Èíèöèèðàùîïðèêðåïâàíåíà åäèíè÷íèáàêòåðèàëíè êëåòêè

Íåîáðàòèìî ïðèêðåïâàíåè îáðàçóâàíåíà ìèêðîêîëîíèè

Çðååíå íàáèîôèëìà

Çðÿë áèîôèëì Äèñîöèàöèÿ íà íàé–âúíøíèÿò ñëîé íà áèîôèëìà è îòäåëÿíå íà åäèíè÷íè áàêòåðèàëíè êëåòêè

1 2 3 4 5

Процесът на образуване на биофилм и инфектирането на нови тъкани е свързан и с ескпресията на различните типове фимбрии в зависимост от ус-ловията на средата, което улеснява прикрепването и придвижването на при-чинителя по хода на уринарния тракт.

Образуването на биофилм е сложен процес, който се контролира от ста-билен биологичен цикъл, включващ фазите на инициация, съзряване, поддържане и дисоциация на биофилма, което гарантира устойчивостта на уропатегена в променящата се среда.

VIII. Фармацевтични форми и състав на CYSTOSTOP

Терапията на ИУТ в острата и в хроничната фаза на заболяването, както и с цел профилактика на рецидиви, налагат различни и разнопосочни изисква-ния. За да може напълно да удовлетвори всички тези изисквания, Cystostop се предлага в 2 различни фармацевтични форми.

Cystostop Rapid е специално създаден за бързо овладяване на симпто-мите на острите неусложнени цистити, уретрити и пиелонефрити, както и за негативиране на асимптомна бактериурия. Всяка таблетка Cystostop Rapid съдържа 1000 mg D-маноза, 50 mg стандартизиран екстракт от плодовете на червена боровинка (Vaccinium macrocarpon), 50 mg стандартизиран екстракт от брезови листа и BetaVacTM — патентована комбинация от 3,5,7,3‘,4‘-пента-хидрокси-флавон, 3,7,3‘,4‘-тетра-хидрокси-флавон и епикатехин – (4β6) – епи-катехин – (4β8, 2βO7) – епикатехин.

Cystostop Rapid съдържа 30 таблетки в опаковка.

Cystostop Chrono е специално формулиран за да отговори на изисквани-ята за терапия през хроничната фаза на ИУТ, както и ефективно да предпази от последващ рецидив или реинфекция при пациенти с усложнени ИУТ. Всяка таблетка Cystostop Chrono съдържа 500 mg D-маноза, 200 mg стандартизиран екстракт от плодовете на червена боровинка (Vaccinium macrocarpon), 500 mg стандартизиран екстракт от брезови листа и BetaVacTM — патентована ком-бинация от 3,5,7,3‘,4‘-пента-хидрокси-флавон, 3,7,3‘,4‘-тетра-хидрокси-флавон и епикатехин – (4β6) – епикатехин – (4β8, 2βO7) – епикатехин.

Cystostop Chrono съдържа 30 таблетки в опаковка.Фигура 8

Образуване на биофилм от E. coli — биологичен цикъл

17

IX. Химичен състав на CYSTOSTOP RAPID и на CYSTOSTOP CHRONO

Биологично–активните вещества влизащи в състава на Cystostop Rapid и на Cystostop Chrono са от естествен произход. Двете фармацевтични форми на Cystostop съдържат едни и същи активни вещества в различни количества, в зависимост от терапевтичните потребности в острата и в хроничната фаза на ИУТ.

Активните вещества в състава на Cystostop са D-маноза, стандарти-зиран екстракт от плодовете на червена боровинка и стандартизиран екс-тракт от листата на бреза.

9.1. D–маноза

D-манозата е монозахариден изомер на глюкозата, присъстваща естест-вено в дървесината и плодовете на множество растителни видове. D-мано-зата участва в най-много клетъчни процеси в сравнение с другите основни захари.

Множество биохимични проучвания описват ролята на D-манозата в ко-муникацията между клетките, потискане на туморния растеж и предпазване от паразитни, бактериални, вирусни и гъбични инфекции, както и с основната º роля при тъканното ремоделиране.

D-манозата е необходима за производството на цитокини, с което се подпомага имунната система. Доказателства за противовъзпалителното действие на D-маноза се намират в изследванията при пациенти с ревмато-иден артрит.

В проучване на Glycobiology Institute at Oxford е установено, че макрофаги-те имат манозни рецептори, които активират имунните атаки.

9.2. Химични вещества в стандартизирания екстракт от плодо-вете на червена боровинка (Vaccinium macrocarpon)

Основните биологично – активни вещества, които се откриват в стан-дартизирания екстракт са: А-тип проантоцианидини (PACs), тритерпеноиди, фруктоза, лeктини, катехини, аскорбинова киселина, бензоена киселина, хинино-ва киселина, оксалова киселина, лимонена киселина и ябълчена киселина.

С най-голямо значение в лечението на ИУТ от съставките на екстракта са тип-А проантоцианидините (PACs) — клас на флавоноидите, наричан по-ра-но кондензирани танини, известни също и като олигомерни проантоцианидини (ОПЦ )

9.3. Химични вещества в стандартизирания екстракт от листа-та на бреза

Стандартизираният екстрактът от листата на бреза е с богат хими-чен състав. Няколко основни групи химически вещества присъстват в съста-ва му — флавоноиди, бетулорентична киселина, танини, дамаранови тритер-пени, калиев нитрат.

Флавоноиди

Флавоноидите съставляват един от най-характерните класове химични съединения при висшите растения. Много флавоноиди са идентифицирани като пигменти в повечето цветни растения. Освен в цветовете, флавоноидитe се срещат и в други части на растенията. Флавоноидите са полифенолни съеди-нения, притежаващи 15 въглеродни атома, които структурно представляват 2 бензенови пръстена свързани линейно с верига от 3 въглеродни атома.

Повечето флавоноиди са представени в растенията в свързано състоя-ние със захариден остатък (гликозиди), но се срещат и несвързани форми (аг-ликони). Най-често срещаните захаридни остатъци са D-глюкоза и L-рамноза. До сега в растенията са идентифицирани над 6000 флавоноида.

Фигура 9

D–маноза

Фигура 10

Тип А проантоцианидини

Фигура 11

Флавоноиди

H

H

H

HO

HO

OH

OH

C2

C3

C4

C5

C6H2OH

C1 O

H

H

OHOH

OH

OH

OH

HO

HO

HOOO

O

HO

2

7

4

8

19

X. Mеханизми на действие на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO

1. Инхибиране адхезията на E. coli

Инхибирането на адхезията на E. coli след перорален прием на Cystostop е по два механизма, а именно чрез блокиране на тип 1 и тип Р фимбриите на бактериите.

Блокиране на тип 1 фимбриите

В началото на инвазията, уропатогенните E. coli експресират основно маноза чувствителни тип 1 фимбрии и по-рядко тип Р фимбрии, посредством които се захващат за епителните клетки по хода на уринарния тракт. При някои от щамовете се експресират едновремено и двата вида фимбрии. При настъпване на инфекцията, първоначалното закрепване на бактериите към уроепитела на пикочния мехур се извършва преимуществено посредством тип 1 фимбрии. След като се образува биофилм и започне разпространяване на инфекцията асцендентно по хода на уринарния тракт, постепенно се екс-пресират повече тип Р фимбрии и се намалява експресията на тип 1 фимбрии. Достигайки бъбрека, колониите E. coli преимуществено експресират тип Р фимбрии, като съотношението тип Р фимбрии към тип 1 фимбрии е 70/30.

След перорален прием на Cystostop Rapid, плазмените нива на D-маноза се повишават и тя попада в бъбреците в непроменен вид, където се филтрира в урината.

Епителна клетка

Е. coli

Тип 1 фимбрия

Голямото им разнообразие се дължи на многото възможни комбинации между флавоноидни агликони и захариди. В Cystostop е установено наличието на Хиперозид (кверцетол-3-галактозид), мирицитрозид (галактозил-3 мирице-тол), кверцетин-3 глюкоронид, кверцетин-3 галактозид, кверцетин-3 арабино-зид, глукоронил-3 кверцетол, кверцитрин и др.

Терпени

Терпените влизат в състава на етеричните масла на растенията и имат изопренова структура. Химичната им формула е C

10H

16 и се срещат под фор-

мата на дитерпени, тритерпени и тетратерпени (C20

, C30

, и C40

), както и хемитерпени(C

5) и сесквитерпени(C

15). Когато тези съединения съдържат до-

пълнителни елементи, най-често кислород, те се наричат терпеноиди. В бре-зовите листа са идентифицирани химически и спектроскопично дамаранови тритерпени

Дамаранови тритерпени

В Cystostop е установено наличието главно на тетрациклични тритерпе-ни от дамаранов тип – 6%. Такива тетрациклични тритерпени от дамаранов тип са бетулафолиентриолът и бетулафолиентетролът.

Танини

Танини е общо описателно име за група полимерни фенолни съединения, които имат способност да боядисват (tanning) естествена кожа, както и да преципитират желатина. Тяхното молекулно тегло варира между 500 и 3000.Танините се срещат в почти всяка част на растението.

Уропатогенните E. coli с маноза чувствителни тип 1 фимбрии образуват здрави комплекси с D–манозата в

урината. Свързаните с D–ма-ноза фимбрии не могат да се захванат за уроепитела и па-

тогена се извежда с урината.

D–манозата намaлява адхези-онните сили на вече свързани

с уроепитела патогени.

Фигура 12

Терпени

Фигура 13

Танини

Фигура 14, 15, 16, 17

Блокиране на тип 1 фимбриите на E. coli от D-манозата

Е. coli

Епителна клетка

М рецептор

D-маноза

Е. coli

Епителна клетка

М рецептор

Е. coli

Тип 1 фимбрия

D-маноза

HOHO

HO

HO OH

OHOH

OH

OH

OH

HO

HO

HO

HO

HO

CO

OCOOCH2

O

O

O

O

O

O

C

CO

C

21

Уропатогенните E. coli с маноза чувствителни тип 1 фимбрии образуват здрави комплекси с D-манозата в урината. Свързаните с D-маноза фимбрии не могат да се захванат за уроепитела и патогена се извежда с урината.

В няколко проучвания се посочва, че след прием на D-маноза се намаля-ват адхезионните сили с около 20 пъти (9,64 nN до 0,5 nN), при уропатогени вече свързани с уроепитела. Намаляването на адхезионните сили позволява по-лесното извеждане на патогена при засилена диуреза, както и вторичното свързване на тип 1 фимбриите с D-манозата, с която образуват по-здрави комплекси.

Блокиране на Тип Р фимбриите

Другият механизъм по който става инхибирането на адхезията на E. coli e посредством блокиране на маноза-резистентните тип Р фимбрии.

Няколко ин витро проучвания се фокусират върху ефекта на тип А проан-тоцианидините от екстракта от червена боровинка (Vaccinium macrocarpon ) в 1-та фаза на адхезия на E. coli. Установява се, че тип-A проантоцианидините (PACs) се свързват с тип Р фимбриите на E. coli и възпрепятстват тяхната адхезия към уроепителните клетки и така се повлиява 1-та фаза на развитие на инфекцията.

Епителна клетка

М рецептор

Е. coli

Тип 1 фимбрия

D-маноза

D-манозаЕ. coli

Епителна клетка

Е. coli

Тип 1 фимбрия

P фимбрия

P рецептор

М рецептор

Е. coli

Проантоцианидини

D-маноза

Е. coli

Проантоцианидини

D-маноза

Ефекта на свързване на проантоцианидините с Тип Р фимбриите е дозо зависим.

Подобно на D-манозата, тип А проантоцианидините също намаляват ад-хезионните сили на свързване между патогена и уроепитела.

В множество клинични проучвания се установяват морфологични проме-ни в уропатогенните Е.coli под въздействито на тип-А проантоцианидините (PAC) и другите съставки на екстракта от американска червена боровинка. Освен инхибирането на адхезията, се наблюдават още удължаване на бакте-риалните клетки, скъсяване и загуба на фимбриите. След третиране с екс-тракт от плодовете на червена боровинка дължината на фимбриите на E. coli HB101pDC1 намалява близо 3 пъти от 148 nm до 48 nm.

2. Инхибиране образуването на микроколонии

Инхибирането на адхезията към уроепитела и намаляването на адхези-онните сили при вече свързани с епитела патогени, води от една страна до инхибиране на образуването на микроколонии, а от друга до по-лесното извеж-дане патогена с урината.

3. Блокиране образуването на биофилм от патогени

Инхибирането на адхезията и намаляването на силите на свързване меж-ду бактериите в колониите са едни от факторите блокиращи образуването на биофилм от патогени.

Друг много значим фактор е блокиране на производството и се-крециятанаиндол от E. coli. Индолът е сигнално вещество, секретирано екстрацелуларно, което съдейства за образуването на биофилм. В няколко про-учвания се отчита, че E. coli инкубирани в среда от проантоцианидини спират да произвеждат и секретират индол. Точният механизъм, по който проанто-цианидините спират образуването на биофилма не е установен напълно. Съ-ществува хипотеза, че се деактивира генът кодиращ ензима триптофаназа, с което се предотвратява предаването на сигнали за образуване на биофилм между клетките.

4. Антибактериално и уроантисептично действие

Антимикробното и уроантисептично действие на екстракта от листа-та на бяла бреза и от екстракта от плодовете на червена боровинка са до-кументирани в множество изследвания датиращи още от първата половина на 20-ти век.

Основно антимикробното и уроантисептичното действие се дължат на флавоноидите, танините и терпените, които се извличат като химически вещества от растителен произход.

Спектърът на действие на активните съставки от двата екстракта е много широк и покрива почти напълно познатия спектър от уропатогени.

Тъй като флавоноидите се синтезират от растенията в отговор на микробна инфекция, ин витро е установена антимикробна активност срещу широк спектър микроорганизми. Макар и механизма на действие да не е на-пълно изяснен, се предполага, че флавоноидите (хиперозид, мирицитрозид и кверцетин) инхибират тирозин-киназата на причинителите на инфекции. Фла-воноидите, подобно на хинолоните взаимодействат с нуклеофилните амино-киселини на протеините от клетъчната мембрана на някои бактерии и гъ-бички. Най-често това са повърхностно разположени адхезини, полипептиди от клетъчната стена и мембранно-свързани ензими. Антибактериалният им ефект може да се дължи и на подтискане на генната експресия при някои пато-генни микроорганизми.

Тип–A проантоцианидините (PACs) се свързват с тип Р

фимбриите на E. coli и възпре-пятстват тяхната адхезия към уроепителните клетки. Освен инхибирането на адхе-

зията, се наблюдават още удължаване на бактериални-те клетки, скъсяване и загу-

ба на фимбриите.

Тип–A проантоцианидините (PACs) блокират образуване-то на биофилм посредством

инхибиране на секрецията на индол от Е. coli.

Антимикробното действие на Cystostop се дължи на фла-воноидите, танините и три-

терпените в състава му.

Фигура 18, 19

E. coli с блокирани от D-манозата тип 1 фимбрии

Фигура 20, 21

Блокиране на тип 1 и тип Р фимбриите на E. coli посред-ством D-маноза и проанто-

цианидини (PAC)

Фигура 22

E. coli с блокирани от проантоцианидините

и D-манозата, тип Р и тип 1 фимбрии

23

Антибактериална активност на танините се дължи на способността им да образуват хидрофобни, водородни и ковалентни връзки с протеини от клетъчната стена и клетъчната мембрана на микроорганизмите. Танините образуват комплекси и с полизахаридите на клетъчната стена. Антимикроб-ните свойства на танините са обобщени от Scalbert през 1991 г. Цитирани са над 30 проучвания, които документират инхибиторната активност на тани-ните. Според тези изследвания, танините са токсични за някои филаментозни гъби, дрожди и бактерии. До сега са известни две проучвания, които устано-вяват и противовирусната им активност.

Множество изследвания доказват антибактериална активност и на три-терпените, макар че техния механизъм на действие не е напълно проучен. Предполага се, че тяхното действие се дължи на разрушаване на клетъчната мембрана, предизвикано от липофилните свойства на молекулите на тритер-пените.

5. Противовъзпалително действие

Противовъзпалителният ефект на екстрактът от листата на бреза е доказан при експериментални модели на остро и подостро възпаление най-до-бре изразено в отделителната системa, където подтиска някои медиатори на възпалението. Флавоноидите хиперозид и кверцетин подтискат деграну-лацията на мастоцитите, вероятно чрез вътреклетъчно повишаване на сАТР и пряко мембраностабилизиращо действие и така инхибират освобождаване-то на хистамин. Кверцетинът подтиска отделянето на левкотриени и други прекурсори на простагландините. Физиологичното действие на танините се изразява в стимулиране на фагоцитозата и клетъчно медиирания имунитет.

Изразено противовъзпалително действие притежава и D-манозата, което е документирано в проучване при пациенти ревматоиден артрит. D-манозата стимулира фагоцитозата посредством активиране на манозните рецепторите на макрофагите и същевременно е важен фактор, необходим за синтеза на цитокини.

6. Диуретично действие

Диуретичното действие на Cystostop се дължи на екстрактите от лис-тата на бреза и плодовете на червена боровинка, като основна роля имат флавоноидите. Диуретичното действие на листата на Betula alba е описано и документирано в множество проучвания и се дължи най-вече на флавоноида хиперозид (или кверцетол-3-галактозид). Калиевият нитрат в екстракта за-силва диуретичното действие на флавоноидите. Диуретичния ефект на бре-зовия екстракт е мек и позволява продължителната употреба на препарата без да нарушава водно-електролитния баланс.

Диуретичното действие на препарата е комбинирано и се осъществява по следните механизми:

– Агликоновите флавоноиди ускоряват бъбречния кръвоток и по този начин увеличават гломерулната филтрация. Това става посредством ендо-телно-зависима вазорелаксация, следствие на увеличена продукция на азотен оксид (NO), без да се променя продукцията на кислород (О

2) Това води до увели-

чена бионаличност на NO и активиране на NO–cGMP метаболитен път.

– Захаридните радикали на гликозидните флавоноиди повишават осмотич-ното налягане в лумена на тънкия проксимален участък на бримката на Хенле, проксималните, дисталните и събирателнителните каналчета.

– Някои флавоноиди блокират Cl- канали в епителните клетки на дистал-ните и събиратенлите тубули, кoето води до увеличаване на интралуминал-ния отрицателан заряд и до подтискане на реабсорбцията на Na.

7. Спазмолитично и адстрингентно действие

Влизащите в състава на Cystоstop танини и тетрациклични тритерпени свиват тъканта по хода на урогениталния тракт. Тетрацикличните тритер-пени също имат и умерено спазмолитично действие.

Флавоноида кверцетин също има изразено спазмолитично действие в уро-гениталния тракт. Екстрактът от листата на бреза са един от най-богати-те природни източници на кверцетин.

8. Действие срещу L-формите на патогена

При около 23% от пациентите с хронично рецидивираща инфекция на уро-гениталния тракт се изолират L-форми на патогените. L-формите са пато-генни микроорганизми с увредена или липсваща клетъчна стена. Бактериоста-тичните антибиотици и агентите, инхибиращи синтезата на клетъчната стена, спомагат за преминаването на патогенните микроорганизми в L-фор-ми (протопласти).

L-формите на патогенните микроорганизми бързо възстановяват кле-тъчната си стена и възвръщат активноста си при подходящи хранителни и температурни условия. Поради това тяхното елиминиране би довело до намаляване на рецидивите при хроничните ИУТ.

Cystostop Chrono елиминира успешно L-формите на патогена като увели-чава диурезата и променя осмоларитета на урината към хипотонична. Хипо-тоничната урина е среда с по-ниско осмотично налягане, отколкото вътре-клетъчното пространство на протопласта. Под натиска на създаденият осмотичен градиент, вода от урината започва да навлиза през мембраната на протопласта към вътреклетъчното пространство. Това води до разрушава-не на протопласта и извеждането му с увеличената диуреза.

Противовъзпалителното действие се дължи на

флавоноидите кверцетин и хиперозид, танините и D–ма-

нозата.

Диуретично действие се дължи основно на флавоно-

идите, от които с най–голямо значение са хиперозид и мири-цитрозид. Калиевият нитрат засилва диуретичното дейст-

вие на флавоноидите.

Фигура 23

Диуретично действие на Cystostop

Фигура 24

L-форми

25

• D-манозата от състава на Cystostop се свързава с тип 1 фимбриите на E. coli, с което се препятства адхезията към уроепитела.

• Тип А проантоцианидините в състава на Cystostop се свързват с тип Р фимбриите, възпрепятстват адхезията към уроепитела и придвиж-ването на E. coli по хода на урогениталния тракт.

• Успоредното приложение на D-маноза и тип А проантоцианидини, нама-лява адхезионните сили на вече свързани към епитела патогени, което улеснява извеждането им с урината.

• Приложението на Cystostop води до намаляване на броя на фимбриите и до тяхното скъсяване с около 3 пъти.

• Приложението на Cystostop блокира над 95% от фимбриите на уропа-тогенните бактерии, намалява адхезионните сили на вече свързаните бактерии и ги извежда с урината.

• Инхибирането на адхезията, намаляването на силите на свързване между бактериите и блокирането на секрецията на индол спират об-разуването на микроколонии и биофилм от патогените, с което се спира развитието на инфекцията.

• Антибактериалното и уроантисептичното действие увеличават ефективността на приложения антибиотик в елиминирането на при-чинителя на инфекцията.

• Противовъзпалителното действие на Cystostop ограничава инфекция-та и подтиска развитието на патогени.

• Диуретичното действие ускорява извеждането на патогените и от-падните метаболити на възпалението.

• Спазмолитичното и адстрингентното действие облекчават симпто-мите на дизурия и полакиурия, и намаляват отока на лигавицата.

• Действието срещу L-формите на патогена намалява риска от рециди-виране на инфекцията.

XI. Поносимост и безопасност на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO

Поради природния произход на състава си, Cystostop има отлична поноси-мост и е практически безвреден. Това позволява продължителен прием, без да се нарушава алкално-киселинното равновесие или клинико-лабораторните показатели на останалите органи и системи.

Cystostop Rapid и Cystostop Chrono могат да се прилагат без ограниче-ния по време на бременност и кърмене, както и при пациенти страдащи от диабет. Поносимостта е добра и в случаите на остра и хронична бъбречна недостатъчност.

Липсват противопоказания за приложение на Cystostop Rapid и Cystostop Chrono.

Странични ефекти

В терапевтични дози не са наблюдавани странични ефекти на препарата. При голямо предозиране е възможно да се наблюдават преходни симптоми на гастроинтестинално дразнене включително гадене и коремна болка. Симпто-мите бързо изчезват при нормализиране на дозата.

Взимодействия с лекарства и храни

В препоръчваните дози, Cystostop Rapid и Cystostop Chrono не взаимо-действат с лекарства и храни.

Поради по-високото съдържание на флавоноиди в Cystostop Chrono, препа-рата трябва да се приема с повишено внимание от пациенти на перорални кор-тикостероиди, на имуносупресивна терапия, на цитостатично лечение, както и на средства инхибиращи HMG-CoA редуктазата.

Cystostop се понася добре като не предизвиква стра-

нични ефекти или лекарстве-ни взаимодействия. Липсват

противопоказания за прило-жението му.

27

XII. Режими на прием и на дозиране на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO

12.1. Режим на дозиране на CYSTOSTOP RAPID

ИНДИКАЦИЯ ДНЕВНА ДОЗА

Остър неусложнен цистит

През първите 2 дни

6 пъти дневно по 2 таблетки през около 2.5 – 3 часа

Трети ден

3 пъти дневно по 2 таблетки

Остър неусложнен пиелонефрит

Остър епизод или обостряне на рецидивиращи неусложнени ИУТ

Остри неусложнени ИУТ при мъже

Асимптомна бактериурия

Остър радиационен цистит

Остър неусложнен цистит асоцииран с полов контакт (Цистит на „медения месец“)

2 таблетки непосредствено преди полов контакт

Препоръчва се приема на Cystostop Rapid да започне още при първите симптоми.

През първите два дни Cystostop Rapid се приема на всеки 2.5 – 3 часа по 2 таблетки или общо 6 приема по 2 таблетки на ден.

На третия ден Cystostop Rapid се приема в доза 3 пъти по 2 таблетки.

Ден I — 6 пъти х 2 таблетки

Ден II — 6 пъти х 2 таблетки

Ден III — 3 пъти х 2 таблетки

Cystostop Rapid се прилага самостоятелно или успоредно с антибиотич-ната терапия. След приключване на 3 дневния курс с Cystostop Rapid, се пре-поръчва минимум 30 дневен прием на Cystostop Chrono с цел предпазване от рецидиви на инфекцията.

При цистит асоцииран с полов контакт се препоръчва приема на 2 таб-летки Cystostop Rapid, половин до един час преди половия контакт. Препоръчва се пациентите да уринират непосредствено след акта.

Ефективността на Cystostop Rapid не се влияе от режима на хранене. Cystostop Rapid може да се приема преди, по време и след хранене.

12.2. Режим на дозиране на CYSTOSTOP CHRONO

ИНДИКАЦИЯ ДНЕВНА ДОЗА

Терапия на цистит след овладяване на острата фаза на заболяването

Два пъти дневно по 1 таблетка

за минимум 30 дни

Хроничен неусложнен цистит

Хроничен неусложнен пиелонефрит

Рецидивиращи неусложнени ИУТ

Катетър — асоциирани ИУТ

Уретрити — успоредно с антибиотичното лечение

Простатити

Усложнени ИУТ поради урологични заболявания

Начина на прием и дневната доза на Cystostop Chrono се определят според телесното тегло и тежестта на състоянието. Cystostop Chrono може да се прилага самостоятелно или успоредно с антибиотичната терапия, както и като „опашка“ след нейното приключване. Минималната продължителност на прием на Cystostop Chrono e 30 дни. Препоръчителнaта продължителност на прием с цел предпазване от рецидиви е от 30 до 90 дни. Ефектът на Cystostop Chrono срещу L-формите на бактериите зависи от продължителноста на упо-треба на препарата и се усилва при увеличен прием на течности — над 1.5 – 2 литра дневно.

Ефективността на Cystostop Chrono не се влияе от режима на хранене. Cystostop Chrono може да се приема преди, по време и след хранене.

29

XIII. Практическо приложение на CYSTOSTOP RAPID и CYSTOSTOP CHRONO

13.1. Индикации за приложение на CYSTOSTOP RAPID:

Остър неусложнен цистит

Остър неусложнен пиелонефрит

Остър епизод или обостряне на рецидивиращи неусложнени ИУТ

Остри неусложнени ИУТ при мъже

Асимптомна бактериурия

Остър радиационен цистит

Остър неусложнен цистит асоцииран с полов контакт (Цистит на „медения месец“)

13.2. Индикации за приложение на CYSTOSTOP CHRONO:

Терапия на цистит след овладяване на острата фаза на заболяването

Хроничен неусложнен цистит

Хроничен неусложнен пиелонефрит

Рецидивиращи неусложнени ИУТ

Катетър — асоциирани ИУТ

Уретрити — успоредно с антибиотичното лечение

Остри и хронични простатити

Усложнени ИУТ вследствие на урологични заболявания

13.3. Практически насоки за приложение на Cystostop

А.Остърнеусложненциститипиелонефрит (Остри неусложнени цистити при бременни и не-бременни жени, радиационен цистит, обостряне на хроничен цистит, остър пиелонефрит, асимптомна бактериурия и остри неусложнени ИУТ при мъже)

Препоръчва се приложението на Cystostop Rapid да започне веднага след появата на първите симптоми — парене и болка при уриниране, болка в тазовата област, дизурия, полакиурия и др.

Cystostop Rapid може да се приема самостоятелно до микробиологичното определяне на конкретния уропатоген или успоредно с антибиотичната те-рапия.

Около 1 час след перорален прием на Cystostop Rapid, 90% от приетото количество D-маноза и проантоцианидините попадат в непроменен вид в ури-ната. Действието на Cystostop Rapid е незабавно и веднага след попадането му в урината, започва да инхибира адхезията на Е.coli и да намалява силите на свързване на вече прикрепените бактерии. Действието на препарата е изра-зено както в бъбреците, така и по хода на целия уринарен тракт.

Антибактериалното и уроантисептичното действие на екстрактите срещу повечето причинители на ИУТ допълнително допринасят за елиминира-нето на причинителя.

Противовъзпалителното действие ограничава инфекцията и допълни-телно подтиска развитието на патогена.

Спазмолитичния и адстрингентен ефект на Cystostop Rapid в острата фаза на възпалителния процес спомагат за по-бързото облекчаване на симпто-мите на дизурия и полакиурия.

Диуретичния ефект допринася за по-бързото евакуиране на причинители-те на инфекцията и отпадните продукти на възпалението, което допринася за по-бързото оздравяване и изчезване на симптомите.

Cystostop Rapid действа много бързо. Облекчение на симптомите се из-питва още след първите 1–2 приема на препарата. При повечето пациенти оплакванията отшумяват напълно през първите 24 часа от началото на прие-ма на препарата. Следприключванена3дневниякурссCystostopRapidсепрепоръчва30дневенприемнаCystostopChronoсцелпълноели-минираненапричинителяипредпазванеотрецидивнаинфекцията.

Освен антиадхезионно действие срещу E. coli, Cystostop Chrono прите-жава изразено антибактериално, уроантисептично и диуретично действие, както и способност да унищожава L-формите на причинителя. Тези свойства на Cystostop Chrono от една страна потенцират ефекта на прилагания анти-биотик, а от друга го правят изключително подходящ за пълно саниране на уринарния тракт при продължителен прием след овладяване на острата фаза на инфекцията.

Пациенти с по-леки форми на неусложнени ИУТ, започнали прием на Cystostop Rapid при първите симптоми на заболяването, могат да овладеят инфекцията и безприемнаантибиотичнатерапия. При тези пациенти приемът на Cystostop Rapid, задължително трябва да се продължи с поне 30 дневен прием на Cystostop Chrono.

Пациентите изчакващи микробиологичното опреляне на причинителя мо-гат да приемат Cystostop Rapid и също ще изпитат облекчение на симптоми-те още през първите 24 часа, особено ако причинителя на инфекцията е E. coli (в 85 до 90% от случаите). След установяване на конкретния причинител и назначаване на подходяща антибиотична терапия, трябва да се направи тера-певтичен курс с Cystostop Chrono успоредно с предписания антибиотик, с цел намялване на риска от рецидив.

Пациенти започнали директно антибиотична терапия още при първите симптоми на ИУТ, могат приемат Cystostop Rapid успоредно с назначения ан-тибиотик. Обичайно, самостоятелното приложение на антибиотиците води до облекчение на симптомите по-бавно. В тези случаи, приемът на Cystostop Rapid ще доведе до по-бързо овладяване на симптомите, още през първите 24 часа и ще подпомогне антибиотика в елиминирането на причинителя.

В случай, че след прием на Cystostop Rapid по препоръчаната схема не се изпита значително облекчение на симптомите през първите 24 часа, почти сигурно е, че причинителят на ИУТ не е Е.coli. В тези случаи се препоръчва микробиологично установяване на патогена и адекватно антибиотично лече-ние, последвано от поне 30 дневен курс с Cystostop Chrono, с цел предотвра-тяване на рецидив.

Б.Циститна„медениямесец“ (остри неусложнени цистити асоции-ран с полов контакт)

Циститът асоцииран с полов контакт се дължи на контаминация с E.сoli в комбинация с предразполагащи фактори, като по-голям брой рецептори по епи-телната повърхност на пикочните пътища за вирулентните фактори на уро-патогенните бактерии. Приложението на Cystostop Rapid в тези случаи води до инхибиране на адхезията на Е.coli и до намаляване на силите на свързване на вече прикрепените бактерии към уроепитела. Антибактериалното, уроанти-септичното и противъзпалителното действия на Cystostop Rapid допълнител-но подпомагат елиминирането на причинителя. Диуретичното му действие ускорява извеждането на патогена и отпадните продукти на възпалението.

Приемът на Cystostop Rapid трябва да започне възможно най-бързо след поява на симп-

томите и да се последва от 30 дневен курс с Cystostop

Chrono. Пациенти с по-леки форми на неусложнени ИУТ,

могат да овладеят инфекция-та и без антибиотична тера-

пия само с Cystostop Rapid.

При „цистит на медения месец“ — 2 таблетки

Cystostop Rapid половин до един час

преди половия контакт

31

При „цистит на медения месец“ се приемат 2 таблетки Cystostop Rapid половин до един час преди половия контакт. Препоръчва се непосредствено след акта пациентите да уринират.

В.Хрониченциститипиелонефрит

По-голямата част от случаите с хронични ИУТ са предизвикани от L-формите на бактериите. L-формите са патогенни микроорганизми с ув-редена или липсваща клетъчна стена. Бактериостатичните антибиотици и агентите, инхибиращи синтезата на клетъчната стена, спомагат за пре-минаването на патогенните микроорганизми в L-форми (протопласти). При създаване на благоприятни условия, L-формите преминават в активни форми, което клинично се изразява в екзацербация на симптомите. Счита се, че бла-годарение на L-формите, инфекцията при хронични ИУТ, може да се поддържа продължително време.

Cystostop Chrono успешно елиминира L-формите на патогенa като променя осмоларитета на урината към хипотонична. Хипотоничната урина е среда с по-ниско осмотично налягане, отколкото вътреклетъчното прос-транство на протопласта. Под натиска на създаденият осмотичен градиент, водата от урината навлиза през мембраната на протопласта към вътрекле-тъчното пространство, увеличава вътреклетъчния му обем и го разрушава. Увеличената диуреза ускорява извеждането на разрушените протопласти от отделителната система.

CystostopChrono инхибира адхезията на патогена и в комбинация със своето противовъзпалително, антибактериално и диуретично действие, под-тиска развитието на резистентните щамове уропатогени.

Прихроничничесторецидивиращицистити се препоръчва овла-дяане на екзацербацията с Cystostop Rapid за 3 дни и антибиотично лечение, последвано от 30 дневен терапевтичен курс с Cystostop Chrono. Cystostop Chrono може да се прилага и успоредно с антибиотичната терапия. Минимал-ната продължителност на прием на Cystostop Chrono при хронични често реци-дивиращи цистити е 30 дни в доза 2 пъти по 1 таблетка на ден.

Прихрониченпиелонефрит приемът на Cystostop Chrono трябва да започне успоредно с антибиотичната терапия и да продължи поне 90 дни в доза 2 пъти по 1 таблетка на ден.

Г.УсложнениИУТ

Усложнени ИУТ се наблюдават при пациенти с обструкции, анатомични или функционални заболявания на пикочния тракт. Уролитиазата и катетеризация-та са също предразполагащи фактори за усложнена инфекция. Задържането на урината, в комбинация с откриване на входна врата за инвазия на причинителя в следствие на урологична манипулация, повишени нива на глюкоза в урината или везикоуретерален рефлукс, са най-честата причина за усложнени ИУТ.

Приафебрилнипациенти,коитоняматсимптоминаинфекции,Cystostop Chrono може да се прилага, като профилактично средство 2 пъти дневно по 1 таблетка за 60 дни.

При тези пациенти Cystostop Chrono блокира навлизането и адхезията към уроепитела на патогенните причинители. Противовъзпалителното, ан-тибактериалното и уроантисептичното действие, в комбинация с диуретич-ното действие не позволяват развитие на инфекция в уринарния тракт.

При пациенти с анатомични аномалии, везикоуретерален ре-флукс,катетeризацияидиабет с цел предпазване от рецидиви, препоръ-чителния прием на Cystostop Chrono е на курсове от 60 дни с 3 месеца почивка между курсовете.

Припациентисизявенаусложненаинфекция на уринарния тракт, се препоръчва прием на Cystostop Chrono успоредно с антибиотичното лече-ние за 60 дни в доза 2 пъти дневно по 1 таблетка.

Д.Остриихроничнибактериалнипростатити

Приложението на Cystostop Chrono при остри и хронични простатити се извършва успоредно с антибиотичната терапия. Освен блокиране на адхези-ята и извеждането на причнителя от уринарния тракт, флавоноидите, три-терпените и танините достигат по хематогенен път до прицелния орган (простатата), където проявавят антибактериалното си действие и засил-ват ефекта на прилагания антибиотик. Противовъзпалителното им дейст-вие подтиска развитието на патогена и стимулира фагоцитозата.

Препоръчваният прием на Cystostop Chrono при острърбактериаленпростатит е 2 пъти дневно по 1 таблетка за 60 дни.

С цел препазване от рецидиви, при пациентите с хрониченбактериа-ленпростатит се препоръчва прием на Cystostop Chrono на курсове от 60 дни с интервали от 3 месеца почивка между курсовете.

При хроничен цистит и пиелонефрит се препоръчва овладяване на екзацербация-та с антибиотично лечение

и Cystostop Rapid за 3 дни, последвано от терапевтичен

курс с Cystostop Chrono от 30 до 90 дни.

С цел профилактика се пре-поръчва прием на Cystostop

Chrono на курсове от 60 дни с 3 месеца почивка между курсовете.

При усложнена инфекция на уринарния тракт се препо-

ръчва антибиотично лечение успоредно с Cystostop Chrono

за 60 дни в доза 2 пъти дневно по 1 таблетка.

При острър бактериален простатит Cystostop Chrono се приема 2 пъти дневно по 1

таблетка за 60 дни.

При хроничен бактериален простатит се препоръчва

прием на Cystostop Chrono на курсове от 60 дни с почивка

между курсовете от 3 месеца.

33

XIV. Библиография1. Митов Г., Капрелян Г., Димитров Д., Тягуненко Ю., Маринова Р., Златев

Ст., Денчев В., Хаджиев С., Петровски С.: Микробиология; Мед и физк., София 1988, стр. 197–204

2. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, et al.: A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infections in young women. N Engl J Med 355: 468–474, 1996

3. Avorn J, Monane M, Gurwitz JH, Glynn RJ, Choodnovskiy I, Lipsitz LA. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice. JAMA. 1994 Mar 9; 271(10): 751–4

4. Stothers L. A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infections in women. Can J Urol. 2002 Jun; 9(3): 1558–1562

5. Sobota AE. Inhibition of bacterial adherence by cranberry juice: Potential use for the treatment of urinary tract infections. J Urol 1984; 131: 10136

6. Dignam R, Ahmed M, Denman S, et al. The effect of cranberry juice on UTI rates in a long term care facility. J Am Geriatr Soc 1997; 45: S53

7. Walker EB, Barney DP, Mickelsen JN, et al. Cranberry concentrate: UTI prophylaxis. J Family Pract 1997; 45: 16708 [letter]

8. Schlager TA, Anderson S, Trudell J, Hendley JO. Effect of cranberry juice on bacteriuria in children with neurogenic bladder receiving intermittent catheterization. J Pediatr 1999; 135: 6980702

9. Ofek I, Goldhar J, Zafriri D, et al. Anti-Escherichia coli adhesion activity of cranberry and blueberry juices. N Engl J Med 1991; 324: 1599

10. Ofek I, Goldhar J, Esltdat Y, Sharon N. The importance of mannose specific adhesins (lectins) in infections caused by Escherichia coli. Scand J Infect Dis Suppl 1982; 33: 6107

11. Toyota S, Fukushi Y, Katoh S, et al. Anti-bacterial defense mechanism of the urinary bladder. Role of mannose in urine. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1989; 80: 1816023 [in Japanese]

12. Larsson B, Jonasson A, Fianu S. Prophylactic effect of UVA-E in women with recurrent cystitis: a preliminary report. Curr Ther Res 1993; 53: 441–3

13. Yarnell E. Botanical medicines for the urinary tract. World J Urol. 2002 Nov; 20(5): 285–293

14. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, et al. (eds). The Complete German Commission E Monographs: Therapeutic Guide to Herbal Medicines. Austin: American Botanical Council and Boston: Integrative Medicine Communications, 1998, 22405

15. Asahara T, Nomoto K, Watanuki M, Yokokura T. Antimicrobial activity of intraurethrally administered probiotic Lactobacillus casei in a murine model of Escherichia coli urinary tract infection. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jun; 45(6): 1751–60

16. Association of P and other Fimbriae with Clinical Pyelonephritis in Children J. Elo, L. G. Tallgren, V. Vдisдnen, T. K. Korhonen, S. B. Svenson and P. H. Mдkelд http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/00365598509180270

17. Joaquim Ruiz, 2002, Differences in Virulence Factors among Clinical Isolates of E. coli Causing Cystitis and Pyelonephritis in Women and Prostatis in Men, Journal of Clin. Microbiol. Dec. 2002, p. 4445–4449

18. Johnson, J.R. 1991. Virulence factors of E. coli UTIs. Clin. Microbiol. Rev. 4: 80–128)

19. Neureus W. G IV, 2001, In Vivo Dynamics of Type 1 Fimbria Regulation in Uropathogenic E. coli during Experimental UTI, Infection and Immunity, p. 2838–2846

20. Neureus W. G IV, 2001, In Vivo Dynamics of Type 1 Fimbria Regulation in Uropathogenic E. coli during Experimental UTI, Infection and Immunity, p. 2838–2846

21. Fox CC, Wolf EJ, Kagey-Sobotka A, et al: Comparison of human lung and intestinal mast cell. J Allerg Clin Immunol 1988; 81: 89–94

22. Bronner C, Landry Y: Kinetics of the inhibitory effect of flavonoids on histamine secretion from mast cells. Agents Actions 1985; 16: 147–151

23. Della Loggia, Ragazzi E, Tubaro A, et al: Anti-inflammatory activity of benzoppyrones that are inhibitors of cyclo-and lipo-oxygenase. Pharmacol Res Commun 1988; 20: S91–S94

24. Kim HP, Mani I, Ziboh VA: Effects of naturally-occurring flavonoids and biflavonoids on epiderman cyclooxygenase from guinea pigs. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998; 58: 17–24

25. Jentsch, Thomas J., Valentin Stein, Frank Weinreich, and Anselm A. Zdebik. Molecular Structure and Physiological Function of Chloride Channels. Physiol. Rev. 82: 503–568, 2002

26. Letz B, Korbmacher C.cAMP stimulates CFTR-like Cl- channels and inhibits amiloride-sensitive Na+ channels in mouse CCD cells. Am J Physiol. 1997 Feb; 272 (2 Pt 1): C657–66

27. Dixon, R. A., P. M. Dey, and C. J. Lamb. 1983. Phytoalexins: enzymology and molecular biology. Adv. Enzymol. 55: 1–69

28. Marjorie Murphy Cowan Plant Products as Antimicrobial Agents, Clinical Microbiology Reviews, October 1999, p. 564–582, Vol. 12, No. 4

29. Haslam, E. 1996. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action. J. Nat. Prod. 59: 205–215

30. Scalbert, A. 1991. Antimicrobial properties of tannins. Phytochemistry 30:3875-3883. Петков В. Betula pendula Roth. В кн.: Съвременна фитотерапия. Под ред. на В. Петков Мед. и физк., София, 1982, стр. 267–268

31. Akilama T, Ishida J, Nakagawa T et al: Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinase J Biol Chem 1987; 262: 5592–5

32. Blumenthal, M., Therapeutic Monographs on Medicinal Plants for Human Use 1993

33. Brandi ML: Flavonoids Biochemical effects and therapeutic applications, Bone Miner 1992; 19: 35–145

34. Busse WW, Kopp DE, Middleton E. Flavonoid modulation of human neutrophil function. J Allerg Clin Immunol 1984; 73: 801–9

35. Carnat A, Lacouture I, Fraisse D, Lamaison JL. Standardization of the birch leaf] Ann Pharm Fr. 1996; 54(5): 231–5

36. Zarudii FS, Galin FZ, Spirikhin LV, Tolstikov GA, Pliasunova OA. Synthesis and pharmacological activity of betulin dinicotinate. Bioorg Khim. 2002 Nov-Dec; 28(6): 543–50

37. Ellianowska A. et Kaczmarek F., Herba pol., 1966, 11, 47.from Betula platyphylla var. japonica. Life Sci. 2004 Jan 9; 74(8): 1013–26

38. Hirano T, Oka K, Akiba M. Antiproliferative activity of synthetic and naturally occurring flavonoids on tumor cells of the human breast carcinoma cell line ZR 75-1. Res Commun Pathol Pharmacol 1989; 64: 69–78

39. Leclerc H., Rev. Phytotherap., 1938, 2, 65

35

40. Middleton E, Drzewieki G. Naturally occurring flavonoids and human basophil histamine release. Arch Allerg Applied Immunol 1985; 77: 155–7

41. Middleton C Jr, Drzewiecki G, Krishnarao D. J Immunol 1981; 127: 546

42. Moore, M. Herbal Energetic Charts, 1995

43. Paris R.R. et Moyse H., in‚ Matiere Medicale‘, T.2,P.92, Masson Ed., Paris, 1981

44. Pizzorno JE, Murray MT. A Textbook of Natural Medicine, Quercetin. John Bastyr College Publications, Seattle, 1987, pp.V: Querc-1-Querc-5

45. Sur TK, Pandit S, Battacharyya D, Kumar CK, Lakshmi SM, Chatttopadhyay D, Mandal SC. Studies on the antiinflammatory activity of Betula alnoides bark. Phytother Res. 2002 Nov; 16(7): 669–71

46. Salminen JP, Ossipov V, Pihlaja K. Distribution of hydrolysable tannins in the foliage of Finnish birch species. Z Naturforsch [C]. 2002 Mar-Apr; 57(3–4): 248–56

47. Tissut M. et Ravanel P., Phytochemistry, 1980, 19, 2077

48. Weiss, R.F. Herbal Medicine. Beaconsfield, England: Beaconsfield Publishers Ltd. 1988

49. Wichtl M (ed). 1994. Betulae folium - Birch leaf. In Herbal Drugs and Phyto-pharmaceuticals. (English translation by Norman Grainger Bisset). CRC Press, Stuttgart, pp. 106–108

50. Stern, J. L., A. E. Hagerman, P. D. Steinberg, and P. K. Mason. 1996. Phlorotannin-protein interactions. J. Chem. Ecol. 22: 1887–1899

51. Ya, C., S. H. Gaffney, T. H. Lilley, and E. Haslam. 1988. Carbohydrate-polyphenol complexation, p. 553. In R. W. Hemingway, and J. J. Karchesy (ed.), Chemistry and significance of condensed tannins. Plenum Press, New York, N.Y

52. Kaul, T. N., E. Middletown, Jr., and P. L. Ogra. 1985. Antiviral effect of flavonoids on human viruses. J. Med. Virol. 15: 71–79

53. Nonaka, G.-I., I. Nishioka, M. Nishizawa, T. Yamagishi, Y. Kashiwada, G. E. Dutschman, A. J. Bodner, R. E. Kilkuskie, Y.-C. Cheng, and K.-H. Lee. 1990. Anti-AIDS agents. 2. Inhibitory effects of tannins on HIV reverse transcriptase and HIV replication in H9 lymphocyte cells. J. Nat. Prod. 53: 587–595

54. Barre, J. T., B. F. Bowden, J. C. Coll, J. Jesus, V. E. Fuente, G. C. Janairo, and C. Y. Ragasa. 1997. A bioactive triterpene from Lantana camara. Phytochemistry 45: 321–324

55. Himejima, M., K. R. Hobson, T. Otsuka, D. L. Wood, and I. Kubo. 1992. Antimicrobial terpenes from oleoresin of ponderosa pine tree Pinus ponderosa: a defense mechanism against microbial invasion. J. Chem. Ecol. 18: 1809–1818

56. Scortichini, M., and M. Pia Rossi. 1991. Preliminary in vitro evaluation of the antimicrobial activity of terpenes and terpenoids towards Erwinia amylovora (Burrill) Winslow et al. J. Appl. Bacteriol. 71: 109–112

57. Taylor, R. S. L., F. Edel, N. P. Manandhar, and G. H. N. Towers. 1996. Antimicrobial activities of southern Nepalese medicinal plants. J. Ethnopharmacol. 50: 97–102

58. Ross JA, Kasum CM.Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu Rev Nutr. 2002; 22: 19–34. Epub 2002 Jan 04

59. Middleton E Jr, Kandaswami C. The impact of plant flavonoids on mammalian biology: implications for immunity, inflammation and cancer. Chapter 15 in: Harbourne JB (Ed). The flavonoids: advances in research since 1986. Chapman & Hall, London, 1993; 619–652

60. Middleton E, Kandaswami C. Effects of flavonoids on immune and inflammatory cell functions. Biochem Pharmacol 1992; 43(6): 1167–1179

61. Groff JL, Gropper SS, Hunt SM. Advanced Nutrition and Human Metabolism. West Publishing Company, New York, 1995

62. Hertog MGL, Feskens EJM, Hollman PCH, et al. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen elderly study. Nutr Cancer 1994; 22: 175–84

63. Castillo MH, Perkins E, Campbell JH, et al. The effects of the bioflavonoid quercetin on squamous cell carcinoma of head and neck origin. Am J Surg 1989; 351–5

64. Stavric B. Quercetin in our diet: from potent mutagen to probably anticarcinogen. Clin Biochem 1994; 27: 245–8

65. Barotto NN, Lуpez CB, Eyard AR, et al. Quercetin enhances pretumourous lesions in the NMU model of rat pancreatic carcinogenesis. Cancer Lett 1998; 129: 1–6

66. Stoewsand GS, Anderson JL, Boyd JN, Hrazdina G. Quercetin: a mutagen, not a carcinogen in Fischer rats. J Toxicol Environ Health 1984; 14: 105–14

67. Hollman, P. C., Bijsman, M. N., van Gameren, Y., Cnossen, E. P., de Vries, J. H. and Katan, M.B. 1999. The sugar moiety is a major determinant of the absorption of dietary flavonoid glycosides in man. Free Radic. Res. 31: 569–573

68. Lai, M. Y., Hou, Y. C., Hsiu, S. L., Chen, C. C. and Chao, P. D. L. 2002. Relative flavone bioavailability of Scutellariae Radix between traditional decoction and commercial powder preparation in humans. J. Food Drug Anal. 10: 75–80. heterocyclic amine mutagens from cooked food. Mutat. Res. 287: 261–274

69. Iris Erlund, Chemical analysis and pharmacokinetics of the flavonoids quercetin, hesperetin and naringenin in humans, Publications of the National Public Health Institute (KTL) A27/2002, Mannerheimintie 166, Helsinki, FINLAND, 2002

70. Hodaek, P., Trefil, P. and Stiborova, M. 2002. Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chemico-Biol. Inter. 139: 1-21. cytochrom P450 3A4. Biochem. 36: 370-381

71. Bok-Dohalska, L., Hodek, P., Sulc, M. and Stiborova, M. 2001. — Naphthoflavone acts as activator and reversible or irreversible inhibitor of rabbit microsomal CYP 3A6. Chem. Biol. Interact. 138: 85–106

72. Tsyrlov, I. B., Mikhailenko, V. M. and Gelboin, H. V. 1994. Isozyme- and species-specific susceptibility of cDNA-expressed CYP1A P-450s to different flavonoids. Biochim. Biophys. Acta. 1205: 325–335

73. Hsiu, S. L., Hou, Y. C., Su, S. F., Wang, Y. H., Tsao, C. W. and Chao, P. D. L. 2002. Quercetin Inhibits Cyclosporin Absorption in Pigs and Rats. Life Sci