ИМУННА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ (ИТП)

Проф. д-р Жанет Грудева-Попова, дм Клиника по Клинична хематология, УМБАЛ «Св.Георги»

Тромбоцитопоеза– базисно познание

• TPO = регулатор на тромбоцитопоеза чрез контрол в съзряването на МКЦ

• TPO = мощен ендогенен хемопоетичен фактор, произвеждан в черен дроб

• Намалени PLT = повишени нива на TPO

• PLT = преживяемост 9–10 дни

• 2/3 от PLT се депонират в слезката

Stem cell

Bilineal progenitor cell

Committed megakaryocyte progenitor cell

Immature megakaryocyte

Mature megakaryocyte

Platelets

TPO

TPO

TPO

TPO

1. Kuter D, et al. Blood. 2002;100:3456–3469; 2. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746–754; 3. Wolber E, et al. News Physiol Sci. 2002;17:6–10. TPO, thrombopoietin

Figure adapted with permission from Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746–754.

TPO се свързва с TPO-R, който активира редица сигнални пътища1

• Активирането на JAK/STAT пътя стимулира митозата

• Активирането на MAPK пътя потенцира съзряването на PLT

TPO сигнални пътища

1. Kuter DJ, et al. Int J Hematol. 2013;98:10–23.

AKT, Protein kinase B; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GRB2, Growth factor receptor-bound protein 2; JAK/STAT, Janus kinase/signal transducer and activator of transcription; MAPK, Ras-mitogen-activated protein kinase; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase ; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma; RAS, rat sarcoma oncogene homolog; SHC, Src homology 2 domain containing) transforming protein 1; SOS, son of sevenless; TPO, thrombopoietin; TPO-R, thrombopoietin receptor

TPO-R

Cell membrane

NUCLEUS

TPO

JAK

RAS/RAF STAT

PI3K

AKT

SHC

GRB2

SOS

Figure adapted with permission from Kaushansky K. J Clin Invest . 2005;115:3339−3347.

ИТП: Епидемиология

• Европа – заболеваемост 1-4 /100,0001-4

• Честотата нараства с възрастта – най-висока за възраст > 60 години3,4

• Проучване на 221 възрастни с ИТП при поставяне на диагнозата2

~45% – PLT< 10 G/l ~85% – PLT< 50 G/l

1. Fogarty & Segal. Curr Opin Hematol 2007;14:515–519., 2 Frederiksen & Schmidt. Blood. 1999;94:909–913., 3 Neylon et al. Br J Haematol. 2003;122:966–974., 4 Kaye et al. Haematologica. 2007;92(Suppl 2):280.

Съвременни ръководства

Международен консенсус 2010

ASH 2011

Съвременни ръководства

ASH 2017

Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) Treatment & Management Updated: Nov 04, 2017 Author: Craig M Kessler, MD, MACP; Chief Editor: Srikanth Nagalla, MBBS, MS, FACP

ITP (ИТП) = Immune ThrombocytoPenia

Първична = отсъстват др. причини/ заболявания

PLT ≤ 100 G/l = задължителни за диагнозата Проспективно проследява кохорта здрави с PLT 100-150 G/L

Установява, че 10-годишната вероятност за поява на по-тежка тромбоцитопения ( <100 G/L) е само 6,9%

Механизми на

тромбоцитопения при ИТП

Повишено разрушаване на PLT Нарушено образуване на тромбоцити

• Продължава да бъде Диагноза на изключването!!

• Липсват категорични доказателствени клинични или лабораторни параметри

• Основен клиничен проблем – повишен хеморагичен риск

• Хетерогенно заболяване

• Вариабилен и непредсказуем Th отговор

• Изисква продължително проследяване

Първична ИТП

• Включва всички форми на имунно-медиирана тромбоцитопения, с изключение на първичната

• Акроним ИТП, следван от: • име на съпътстващо заболяване (в скоби) – HIV, lupus,… • „медикаментозно индуцирана”

Вторична ИТП

• Антитромбоцитни Ат (гликопротеин-специфични)

• Антифосфолипидни антитела (вкл. антикардиолипин и лупусен антикоагулант)

• Aнтитирeоидни антитела и тирeоидна функция

• Tест за бременност при жени в детеродна възраст

• Aнтинуклеарни антитела

• Вирусна РНК за парвовируси и CMV

• Вирусоносители – HIV, HCV или др. инфекции

• Автоимунни/ имунодефицитни състояния, вкл. ваксинации

• Неоплазми, лимфопролиферативни заболявания

• Чернодробни заболявания

• Медикаменти (с и без рецепта)

• Алкохолна зависимост

ДД: Тромбоцитопения/Коагулопатия КЛИНИЧНА КАРТИНА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ КОАГУЛОПАТИЯ

Място на кървенето Кожа, мукоза Дълбоко – mm, стави

Петехии Налични Липсват

Екхимози Малки, повърхностни Големи, палпируеми

Хемартрози,mm хематоми Рядко Често

Кървене, малки травми Често Рядко

Кървене след операция Веднага,средно изразено Забавено, тежко

Лечение (цели): Постигане на клинично адекватна хемостаза Повишаване броя на PLT до т.н. ”сигурни стойности” Профилактика на нови хеморагии Превенция на хронифициране на състоянието

Постигане на целите чрез: Имуносупресия и ↓Ат продукция Подтискане / блокиране активността на ММС

Новодиагностицирана ИТП • Най-висок риск от кървене при тромбоцити < 20 G/l1,2

• Тежкостепеннo кървене при 3%−4% oт пациентите2

• Липсват предиктивни тестове

1. Neunert C, et al. Blood. 2013;30;21:4457–4462; 2. Provan D, et al. Blood. 2010;115:168–186. For presentation in response to an unsolicited request for medical information subject to local NP4 approval. Not for distribution.

• Анти-D (само при Rh+ пациенти) 50 − 75 µg/kg i.v

• Кортикостероиди • Dexamethasone 40 mg/d = 4 дни, всеки 2 − 4 седмици, 1−4 цикъла • Methylprednisolone = 30 mg/kg/d, 7 дни • Prednis(ol)one = 0.5−2 mg/kg/d, 2−4 седмици

• ivIg = 0.4 g/kg/d, 5 дни или инфузия от 1 g/kg/d, 1−2 дни

ТЕРАПИЯ – ПЪРВА ЛИНИЯ

Кортикостероиди (механизъм) Супресия на фагоцитозата

↓ Деструкцията на Ат–PLT комплекси = “лекарствена спленектомия”

Подтискат свързването на Ат с тромбоцитни Аг

↓ Концентрацията на Ат

↑ PLT продукция

Подобряват състоянието на съдовия ендотел

Подтискат синтеза на простациклин

• Rituximab = 375 мг/м2 седмично, 4 апликации • Спленектомия • Агонисти на тромбопоетиновите рецептори

• Eltrombopag = 25 − 75 mg/d p.o. • Romiplostim = 1 − 10 µg/kg sc/седмично

• Vinca алкалоиди • Vincristine = курсова доза 6 mg (1 − 2 mg/седмично) • Vinblastine = курсова доза 30 mg (10 mg седмично)

ТЕРАПИЯ – ВТОРА ЛИНИЯ

• Azathioprine (Imuran) = 1−2 mg/kg (max 150 mg)

• Cyclosporin A = 5 mg/kg/d (6 дни), следва 2.2−3 mg/kg/d

• Cyclophosphamide = 1−2 mg/d p.o.,16 седм. или 0.3−1 g/m2 1−3 дози, всеки 2−4 седм.

• Danazol = 200 mg, 2-4 x d

• Dapsone (Avlosulfon) = 75−100 mg/d

• Mucophenolate Mofetil = 1000 mg, 2xd, min 3−4 седм.

ТЕРАПИЯ – ВТОРА ЛИНИЯ

Dexamethasone • Време до начален отговор 2–14 дни • Време до пиков отговор 4–28 дни

Спленектомия • Време до начален отговор 1–56 дни • Време до пиков отговор 7–56 дни

I.V.Ig • Време до начален отговор 1–3 дни • Време до пиков отговор 3–7 дни

Време на очакван отговор

Трансфузия на PLT концентрати

Липсва първична индикация за приложение при болни с ИТП

Животозастрашаващи кръвоизливи – 1U/5 kg Спленектомия – 1U/5-10 kg веднага след лигиране на

далачните съдове Оперативни интервенции Раждане

ТЕРАПИЯ – ДА или НЕ?

• Консенсус 2009 г. – лечение в сравнително редки случаи2 • ASH ръководства – лечение за симптомни пациенти и за

тези, които не се справят психологически с ИТП1

• Дългосрочна терапия с КС – повече вреда отколкото полза (риска от кръвоизливи)

• Интракраниални хеморагии – редки, но реални дори при пациенти, провеждащи лечение

1.Neunert C. er all.,Blood 2011, 117 ; 2.Provan D.et all,Blood 2011, 115

Риск от фатални/тежки хеморагии

• Пациент-асоциирани фактори – хипертония, ССЗ1 • Честота на фатални хеморагии – нараства с възрастта2

• 0.4% за пациент < 40 г. • 1.2% за пациент 40 – 60 г. • 13% за пациент > 60 г.

• Повишен риск от венозен тромбоемболизъм3

1.George JN et al. ,Throm Hemost,2006;4; 2. Cohen YN et al. Arch Intern Med, 2000,160; 3. Sarpatwari A et al.,Heamatologica 2010, 95

Хеморагична диатеза – зависимост от PLT (45% < 10.G/l, 85% < 50 10.G/l)

PLT G/l Големи кръвоизливи

Пурпура %

Aсимптомно %

0 – 9 16 66 18 10 – 19 12 67 22 20 – 29 15 46 38 30 – 49 4 42 54 N = 245 12 59 29

Индикации за лечение и наблюдение

• Лечение – при хеморагични прояви и според PLT • Лечение – при възрастни > 60 г., PLT < 30 G/l, дори без клинични

прояви • Лечение – пациенти с висок хеморагичен риск: хипертония,

язвена болест, травма на главата PLT < 50 G/l • PLT > 50 G/l и без хеморагични прояви – контрол PLT ежемесечно • Предпазен режим – избягване на антиагреганти, екстремни

физически усилия, слънчева експозиция, горещи душове

Хематология, LI 2015, № 3-4

Диагностични насоки – Тромбоцитопении + Бременност

• Дължи се както на имунни механизми, така и на повишена PLT деструкция

• ↓PLT при бременни - трудна ДД !! • Сходни клинични и лабораторни характеристики • Физиологична ↓PLT – в 3-ти триместър при 10% от бременните.

Асимптомна и без друго заболяване

Тромбоцитопения + Бременност - етиология

1. Изолирана тромбоцитопения • Гестационна • ИТП • Лекарствено-индуцирана • Тип ІІв von Willebrand • Конгенитална

2. Асоциирана със системни заболявания 3. Прееклампсия 4. HELLP синдром

Диагностични насоки (ASH)

• Бременни жени с PLT <100 G/l трябва да се изследват за прееклампсия, коагулопатия, автоимунна патология

• НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВА изследване на: антиPLT Ат, трепанобиопсия, серумно ниво на тромбопоетин

• Пекутанните умбиликални / фетални кръвни тестове от скалпа - НЕ са предиктивни за неонатална ИТП и са опасни

Терапевтични насоки (ASH)

• Бременни без хеморагични прояви и PLT≥30 G/l НЕ ИЗИСКВАТ

лечение до 36-та гестационна седмица ако раждането не е

застрашено

• При PLT<30 G/l или клинично значимо кървене първа линия

терапия са орални КС или венозни имуноглобулини (ivIg)

Терапевтични насоки (ASH)

• Началнатa доза Рrednisone варира 0.25- 0.5 mg/kg дневно • Липсват доказателства за по-добра ефективност на

високите дози • Prednisone / Рrednisolone са предпочитат пред Dexa • Важна е преценката за съпътстващи медикаменти с цел

поддържане на „безопасен“ брой PLT

Терапевтични насоки (ASH)

Втора линия терапия при рефрактерни ИТП

включва комбиниране на КС + IVIg

или Спленектомия във втори триместър

Терапевтични насоки (ASH)

Поведение при раждане • Начина на родоразрешение зависи от акушерските

индикации • Въпреки че, минималният препоръчителен брой PLT за

спинална анестезия е неизвестен и локалната анестезиологична практика е различна преобладава мнението за PLT ≥80 G/l

Терапевтични насоки (ASH)

Поведение при раждане • Препоръчителен брой PLT≥50 G/l = при индикации за

Цезарево сечение • Бременни с PLT<80 G/l и без терапия по време на

бременността могат да започнат с перорален Рrednisone (или Рrednisolone) 10-20 mg /дн, 10 дни преди раждане с титриране на дозата при нужда

Терапевтични насоки (ASH)

Поведение при раждане PLT инфузия = принципно неефективна, но приложение + IVIg се има предвид при неадекватни PLT и нужда от спешно родоразрешение

Терапевтични насоки (ASH)

Поведение при раждане

• Най-ниски PLT новороденото има 2-5 дни след раждане,

повишават се спонтанно до 7-я ден

• Тромбопрофилактика след раждането се обсъжда ако

жената с ИТП има повишен риск от ВТЕ

Послание за в къщи ....

• Бременност + ИТП – терапия и наблюдение в АГ клиника • Екипно определяне на терапевтичния подход –АГ, хематолог, др.

• Решението за времето и начина на родоразрешение – АГ

• Хем. консултации се водят от опитни специалисти и след

обсъждане на клин. съвет

• Отговорност за няколко живота !!

• Обект на строг одит – медицински, правен, .....