Information från Läkemedelsverket #4 2010

www.lakemedelsverket.se

Tillslag mot svenska nätapotek Beslagtagna produkter efter ett internationellt tillslag mot nätapotek i november 2009 visade sig innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser eller kraftfulla läkemedel som inte lämpar sig för egenvård.

sid 9 Biverkningar av influensavaccin sammanställdaLäkemedelsverket har sammanställt de misstänkta biverkningar som rapporterats in för influensavaccinet Pandemrix. Sammantaget bedöms säkerheten för vaccinet vara betryggande.

sid 11

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 21 • nummer 4 • juni/juli 2010

Bred inspektionsverksamhet på LäkemedelsverketI detta nummer berättar vi om delar av den tillsyn och inspektionsverksamhet som bedrivs på Läkemedelsverket. Du kan bland annat läsa om vårt arbete mot olaglig läkemedelshantering, hur vi arbetar med klassificeringsfrågor och vår tillsyn över läkemedelsreklam.

sid 4

Nya läkemedelMultaq (dronedaron)Prolia (denosumab)Victoza (liraglutid)

sid 14 TLV informerarsid 31

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Möte om hållbar utveckling för läkemedel i WashingtonLäkemedelsverket och svenska ambassaden i Washington arrangerade den 4 maj ett rundabordssamtal på temat hållbar utveckling för läkemedel.

sid 13 Läkemedelsverket får nytt uppdragLäkemedelsverket breddar nu sitt nationella samhällsansvar genom att bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvändning.

sid 12

I den här ledaren blir det inte så mycket medicinsk informa-tion. Istället blir det desto mer från vår omvärld och vad vi gör för att utföra våra olika och nya uppdrag, från godkän-nande till tillsyn och uppföljning.

Apoteksomregleringen gav oss ett nytt verksamhetsom-råde. Från en intensiv period när de första apoteken skulle godkännas, har fokus nu flyttat över till den receptfria delen av marknaden. Här behövs inga tillstånd, en anmälan till Läkemedelsverket räcker. Läkemedelsverket meddelar kom-munerna som i sin tur ska utöva kontrollen, men som över-gripande tillsynsansvarig stödjer Läkemedelsverket kom-munerna med information om regelverk och utbildning.

Många kommuner har ännu inte hunnit organisera resur-ser för sitt nya kontrolluppdrag. Och under tiden provas det olika sätt att exponera och sälja de nya varorna. Försäljningen har också ökat märkbart det senaste halvåret. Det finns inga helt ofarliga läkemedel, även om de är receptfria och säljs i vanlig handel. Förväxling och feldosering är vanligt. Det är därför viktigt att behålla respekten för läkemedel, även nu när de är betydligt mer tillgängliga än de varit tidigare. I Giftinformationscentralens (GIC) årsrapport från 2009 kon-stateras att cirka 11 000 vuxna personer läggs in på sjukhus varje år på grund av förgiftning och majoriteten av dessa fall är förgiftningar med läkemedel.

Vi följer noga utvecklingen av den receptfria försäljningen och ser just nu över bland annat hur vi kan öka insatserna för att stödja kommunerna i deras kontrollarbete.

Efter sommaren startar vi Sveriges nya centrum för bättre läkemedelsanvändning.

Felaktig läkemedelsbehandling är ju som bekant en av de vanligaste anledningarna till att patienter skadas i vården. Landstingens nota för detta är hög.

Den 26 maj i år sade riksdagen ja till regeringens propo-sition om att bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvänd-ning. Tio FoU-tjänster från Apoteket AB förs över till Läke-medelsverket och ett Råd för bättre läkemedelsanvändning med undertecknad som ordförande, bildas för att koordi-nera insatserna inom detta område.

Detta innebär att vi får uppdraget att samordna uppfölj-ningarna av effekterna av läkemedel. Det tas många initiativ inom området, men ingen samlar ihop dem, ser helheten och talar om vad vi behöver titta närmare på.

Medicinering till äldre och barn kan bli sådana frågor av central betydelse. Äldre tar ofta många olika läkemedel men genom åldrandet ändras förutsättningarna. När det gäller barn är medicinerna ofta inte testade på dem och här behöver vi naturligtvis veta mer om effekterna. Jämlik behandling oavsett kön, etniskt ursprung eller utbildning kan också bli en viktig fråga.

Det här innebär en ny och bredare roll för oss i Sverige. Vårt gedigna arbete för godkännande av läkemedel inom EU kompletteras nu med uppfölj-ningar på hemmaplan. Med detta kommer vi att framöver ta en tyd-ligare nationell position och bli synligare både mot vården, patien-ter och allmänhet. Vi ser fram emot att möta er alla och era pa-tienter i detta angelägna arbete för en bättre läkemedelsanvändning.

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Vetenskaplig information, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2010

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2010 • 3

Läkemedelsverkets inspektioner blir allt mer riskbaserade ............................................................... 4Tillsynen av läkemedelsreklam ökar ....................... 5 Helhetsbedömning när Läkemedelsverket klassificerar produkter ............................................... 6Olaglig läkemedelshantering– ett ökande problem ................................................ 7Tillslag mot svenska nätapotek – odeklarerade läkemedelssubstanser hittade vid analys .................... 9Programvara kan vara medicinteknisk produkt ........ 10Biverkningsrapporter för Pandemrix sammanställda.............................................................. 11Läkemedelsverket bildar centrum för bättre läkemedelsanvändning .................................... 12Errata – Behandling med plasma ............................... 12Läkemedelsverket bjöd in till möte om hållbar utveckling för läkemedel i Washington ..................... 13Behandling av huvudlöss – ny rekommendation i augusti ................................. 13

Multaq (dronedaron) ............................................... 14Prolia (denosumab) .................................................. 22Victoza (liraglutid) .................................................. 29

TLV informerar ......................................................... 31

Observanda Läkemedelsmonografier

Innehåll

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett, djur .......................................... 34Biverkningsblankett .................................................. 35Vad skall rapporteras? ............................................... 36Anmälan/rapport Medicinteknisk avvikelse ............ 37

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ........................................... 40


observanda

Läkemedelsverkets inspektioner blir allt mer riskbaseradeFrån rena fysiska inspektioner ute på fältet till mer risk-baserade tillsynsinsatser. Läkemedelsverkets inspektions-enhet har utvecklats genom åren och bedriver idag en omfattande tillsynsverksamhet – både när det gäller in-dustrin, sjukvården och handeln med läkemedel. Det sistnämnda tillsynsområdet har blivit allt större det se-naste året – inte minst på grund av den omreglerade apoteksmarknaden som krävt en helt ny struktur för tillsynen av apoteks- och detaljhandeln.

Inspektionsenheten är en del av Läkemedelsverkets operatio-nella tillsyn. Enheten är uppdelad i tre grupperingar: Indu-stri, Laboratorier & Partihandel, Sjukvård & Detaljhandel samt Olaga & Klassificering. Totalt arbetar för närvarande 35 personer inom enheten som bedriver en omfattande till-synsverksamhet både nationellt och internationellt.

Historiskt sett var fysiska inspektioner på fältet det arbets-sätt som Läkemedelsverket bedrev tillsyn på gentemot olika aktörer på marknaden, inklusive läkemedelshantering inom sjukvården. Den fortsatta utvecklingen har inneburit ett alltmer riskbaserat tillvägagångssätt. En riskkategorisering görs både när inspektionsinsatser planeras och efter genom-förd tillsyn för att bedöma när en förnyad tillsyn behöver göras. Riskkategoriseringen görs i enlighet med ICH (Inter-national Conference of Harmonisation) Q9, Quality Risk Management.

Detta arbetssätt har de senaste två åren använts allt mer inom de europeiska läkemedelsmyndigheterna för att därige-nom bättre utnyttja interna resurser. Normal tillsyn för läke-medelshantering är en kombination av regelbunden kalen-derstyrd tillsyn och en beredskap att kunna genomföra förebyggande eller tematisk tillsyn baserat på till exempel signaler om kvalitetsbrister.

InspektionsområdenFörutom att inspektera tillverkning, hantering och handel med läkemedel, kontrollerar Läkemedelsverkets inspektörer att kliniska prövningar sker på ett etiskt och vetenskapligt tillförlitligt sätt, det vill säga enligt GCP (good clinical prac-tice). Inom detta område har Läkemedelsverket även genom-fört riktad tillsyn som har fokuserat på sårbara grupper, till exempel barn, dementa och medvetslösa, samt ”first-in-man”-studier. För tillverkning av kliniskt prövningsmaterial gäller samma regler som vid tillverkning av registrerade läkemedel. Inspektion av djurexperimentella studier, så kallade GLP-la-boratorier (good laboratory practice), har de senaste åren kompletterats med tillsyn riktad mot traditionell analysverk-samhet hos kemiska/mikrobiologiska laboratorier.

Vad gäller tillsynen av mänskliga vävnader och celler, sker denna i ett samarbete med Socialstyrelsen då båda myndig-heterna har tillsyn över denna verksamhet. Ett annat område där både Läkemedelsverket och Socialstyrelsen samarbetar är tillsyn av blodcentraler.

Övriga inspektionsområden inom sjukvården inkluderar ex-empelvis dialysenheter, radiofarmacevtisk tillverkning samt sjukhusapotek.

Läkemedelsverkets expertis internationellt efterfrågadInternationellt efterfrågas Inspektionens experter av bland annat EMA (europeiska läkemedelsmyndigheten) och WHO avseende GCP (good manufacturing practice) -inspektioner samt GMP-inspektioner för substanstillverkare samt läkeme-delstillverkning som sker utanför Europa. Efterfrågan är betydligt större än vad Läkemedelsverket kan tillmötesgå. På initiativ av Kommissionen har en översyn över hela distribu-tionskedjan påbörjats. I detta arbete fokuseras även på GDP (good distribution practice) för att säkra hur läkemedel transporteras och lagerhålls inom Europa. Till detta kommer även ett arbete som ska ytterligare säkra import av aktiva lä-kemedelssubstanser/råvaror som används inom läkemedels-tillverkning. Dessa substanser tillverkas främst utanför Eu-ropa i exempelvis Indien och Kina. Den stora utmaningen ligger i att säkerställa produktionskvaliteten av dessa sub-stanser/råvaror.

Viss verksamhet inom Läkemedelsverkets tillsyns-områden innebär också att Läkemedelsverket utfärdar till-stånd för denna typ av verksamhet, till exempel tillverknings-tillstånd, partihandelstillstånd eller tillstånd att driva öp-penvårdsapotek. I samband med inspektioner hos tillverkare utfärdas även ett certifikat som kan användas som informa-tion till andra läkemedelsmyndigheter.

ApoteksomregleringenSedan 2009 har Läkemedelsverket lagt ned ett omfattande arbete på de förändringar som omregleringen av den svenska apoteksmarknaden inneburit. Nya lagar och föreskrifter för reglering av till exempel vem som får äga respektive bedriva öppenvårdsapotek och hur sådan verksamhet ska bedrivas har tagits fram. För att få driva ett öppenvårdsapotek krävs ett tillstånd från Läkemedelsverket. Det statligt ägda Apote-ket AB har sålt cirka 65 % av sina tidigare apotek till nya ak-törer och därutöver har det till dags dato skett cirka 75 ny-etableringar av apotek i Sverige.

Parallellt med denna process har även vissa receptfria läke-medel kunnat säljas i dagligvaruhandeln sedan den 1 novem-ber 2009. Den som bedriver sådan handel måste anmäla sin verksamhet till Läkemedelsverket innan försäljningen påbör-jas och följa regelverket om handel med vissa receptfria läke-medel. För närvarande finns cirka 6 600 anmälda återförsäl-jare av vissa receptfria läkemedel utanför apotek.

Förändringsprocessen inom apoteksområdet innebär behov av en ny struktur för tillsynen av samtliga aktörer inom apo-teks- och detaljhandelsområdet, likaså nya system och rutiner för hantering av reklamationer och indragningar.

Läkemedelsreklam har länge varit vardag för läkare och annan vårdpersonal. Men allt mer reklam vänder sig även direkt till patienter och allmänheten, i synnerhet nu efter apoteksomregleringen.

Att marknadsföra läkemedel omgärdas av en mängd regler och år 2006 blev reglerna än mer omfattande i samband med att läkemedelslagen ändrades. Samtidigt utökades även Lä-kemedelsverkets tillsynsansvar till att omfatta läkemedelsre-klam i samtliga medier, även radio och TV. Det främsta syftet med reglerna är att motverka överkonsumtion och felan-vändning och att värna folkhälsan.

Den 1 juli 2009 trädde Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:6) om marknadsföring av humanläkemedel ikraft. Syftet var att göra den svenska regleringen av mark-nadsföring av läkemedel klarare, tydligare och mer precise-rad. Detta var viktigt inte minst mot bakgrund av att mark-naden öppnats för flera aktörer inom detaljhandel med vissa receptfria läkemedel och nya apotek. I föreskriften definieras marknadsföring som varje form av information vid uppsö-kande försäljning, lokala reklamkampanjer eller förmånser-bjudanden som syftar till att främja förskrivning, leverans, försäljning eller konsumtion av läkemedel.

Läkemedelsverkets tillsynLäkemedelsverkets inspektionsenhet ansvarar för verkets tillsyn över marknadsföring av läkemedel. Enheten granskar läkemedelsreklam men får även in anmälningar från såväl allmänhet som företag och sjukvården. Läkemedelsverket kan begära att få ta del av handlingar och upplysningar som behövs för tillsynen, till exempel kopior på broschyrer, re-klamfilmer, ljudfiler med radioreklam och så vidare. Företa-get kontaktas vanligtvis per brev och med hänvisning till aktuell lagstiftning motiveras vad som anses vara en överträ-delse. Vid behov kan Läkemedelsverket meddela föreläg-ganden och förbud vid vite.

Vanligt med avsteg från godkänd indikationSedan maj 2006 har Läkemedelsverket bevakat reklam i samtliga medier (radio, TV, Internet, dagspress, veckopress och facktidskrifter). Mer än 300 ärenden har hanterats varav ett 40-tal har resulterat i ett föreläggande. Den vanligaste överträdelsen är att avsteg görs från den indikation som finns

för läkemedlet i produktresumén. Vid marknadsföring riktad till allmänheten är det även vanligt att det inte klart framgår att en produkt är ett läkemedel. Alltför ofta uppfylls inte heller kravet på att all läkemedelsreklam som riktas till all-mänheten ska innehålla minst de upplysningar som är nöd-vändiga för att läkemedlet ska användas på ett korrekt sätt samt en uttrycklig och lätt läsbar uppmaning att noga ta del av informationen på bipacksedeln eller, i tillämpliga fall, den yttre förpackningen.

Nya aktörer testar gränserna Omregleringen av apoteksmarknaden och möjligheten att sälja vissa receptfria läkemedel i detaljhandeln har delvis förändrat Läkemedelsverkets tillsynsarbete. Traditionellt har läkemedelsreklam huvudsakligen utgått från läkeme-delsindustrin, där man sedan år tillbaka har ett omfattande egenåtgärdssystem för att upprätthålla en hög säkerhet och trovärdighet. Nu har det tillkommit tusentals nya aktörer på marknaden inklusive reklambyråer och alla är ännu inte fullt ut införstådda med det strikta regelverk som omger mark-nadsföring av läkemedel. Gränser testas när det handlar om att locka till sig nya kunder. Det kommer in många frågor från detaljhandeln om hur man får marknadsföra läkemedel, kundklubbar, mängdrabatter och andra typer av erbjudan-den. Även medias intresse för Läkemedelsverkets marknads-föringsärenden har ökat.

För att sprida information om marknadsföringsreglerna och om hur Läkemedelsverket arbetar med tillsynen deltar vi flitigt i möten och på mässor men även i debatter i radio och TV.

Det kan vara bra att känna till att Läkemedelsverket inte ger förhandsbesked angående annonskampanjer eller mark-nadsföringsaktiviteter. Istället görs en bedömning i efter-hand av varje enskilt fall efter inkommen anmälan eller av Läkemedelsverket på eget initiativ.


observanda

Tillsynen av läkemedelsreklam ökar

Till grund för det svenska regelverket om marknadsfö-ring av läkemedel ligger Humanläkemedelsdirektivet (EU-direktivet 2001/83/EG). Andra exempel på reg-leringar är EU-förordningen 2006/2004, om konsu-mentskyddssamarbete, marknadsföringslagen och radio- och TV-lagen. Lagar och föreskrifter hittar du på www.lakemedelsverket.se.

Det tidigare apoteksmonopolet har inneburit en god insyn i hur distributionen i de olika leden gått till. Med fri etable-ringsrätt har nya aktörer tillkommit på marknaden vilket ställer nya krav på utformningen av en modern tillsyn från Läkemedelsverkets sida.

Läs mer om Inspektionsenhetens arbete i följande artiklar som handlar om olagliga läkemedel, klassificeringsfrågor och tillsynen över läkemedelsreklam.

På Läkemedelsverkets inspektionsenhet är klassificerings-frågorna centrala. Dagligen görs bedömningar huruvida en produkt ska klassificeras som ett läkemedel eller inte, och gränsdragningarna mot exempelvis livsmedel, medi-cintekniska produkter och kosmetika är ständigt aktuella. Klassificeringsfrågan är grundläggande för vilka krav som ska ställas på en produkt och för att avgöra om ett visst ärende ska hanteras av Läkemedelsverket eller inte.

Ibland är det ett företag som behöver hjälp med att utreda vilket regelverk som gäller för den produkt de vill börja till-verka eller importera. Ibland är det privatpersoner som undrar vad de köpt för slags preparat utomlands eller på nätet. Men oavsett ingång till ärendet är det läkemedelslagens definition av läkemedel som ligger till grund för den klassificeringsbe-dömning som görs av Läkemedelsverket. EU-domstolens praxis beaktas vid bedömningen. Även vissa andra produkter som inte omfattas av läkemedelslagens definition kan omfat-tas av läkemedelslagen med stöd av Läkemedelsverkets före-skrifter (LVFS 1995:9). (Se faktaruta nedan.)

Medicinska påståenden räckerVid klassificeringen gör Läkemedelsverket en helhetsbedöm-ning av produkten, där alla produktens egenskaper tas i be-aktande. En produkt kan klassificeras som ett läkemedel an-tingen utifrån innehåll och verkningsmekanism eller utifrån de påståenden, uttryckliga och underförstådda, som säljaren gör om produkten. Det räcker alltså att en säljare gör medi-cinska påståenden om en produkt för att den ska betraktas som ett läkemedel, oavsett vad produkten innehåller. Medi-cinska påståenden kan till exempel vara påståenden om att produkten lindrar värk, kan användas mot eksem, mot impo-tens, mot magbesvär eller som stärkande för immunförsvaret. Men det kan även vara grövre medicinska påståenden såsom att en produkt kan behandla olika former av hjärt-kärlsjuk-domar eller cancer. Även bilder eller indirekta påståenden av säljaren som syftar till att konsumenten uppfattar produkten som ett läkemedel, tas med i bedömningen.

Konsumenter ska skyddas från overksamma produkterAnledningen till att en produkt kan klassificeras som läke-medel även utifrån enbart medicinska påståenden är att konsumenter ska skyddas från overksamma produkter. Det är viktigt att konsumenter söker hjälp för sina hälsoproblem för att få adekvat behandling istället för att använda sig av pro-dukter som inte har den effekt de påstås ha.

Gränsdragningen ibland svårMen en klassificeringsbedömning är inte alltid helt självklar. Ibland kan det till exempel vara svårt att fastställa en produkts verkningsmekanism och om den är att betrakta som ett läke-medel, en medicinteknisk produkt eller kanske ett livsmedel.

Läkemedelsdefinitionen är harmoniserad inom EU, men bedömningen av om en produkt klassificeras som läkemedel eller inte görs nationellt. Läkemedelsverkets bedömning stämmer därför inte alltid överens med andra EU-länders bedömningar. Två exempel på detta är glukosamin och me-latonin – produkter som innehåller dessa substanser klassifi-ceras ofta som läkemedel i Sverige medan de i många andra länder får säljas som kosttillskott.

Samarbete med andra myndigheterEftersom gränsdragningarna mot andra närliggande pro-duktkategorier som till exempel kosmetiska och hygieniska produkter, medicintekniska produkter, livsmedel, biocider, foder och tobaksprodukter ständigt är aktuella har Läkeme-delsverket tät kontakt med andra myndigheter, till exempel Livsmedelsverket. Läkemedelsverket har också ett nära sam-arbete med Tullverket, polismyndigheter och med läkeme-delsmyndigheter i andra länder när det gäller dessa frågor.


observanda

Helhetsbedömning när Läkemedelsverket klassificerar produkter

Så definieras läkemedelMed läkemedel avses enligt 1 § läkemedelslagen (1992:859) varje substans eller kombination av substanser

som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller 1. djur, ellersom kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktio-2. ner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos.

Denna definition är grunden när Läkemedelsverket bedömer om en produkt ska klassificeras som ett läkemedel eller inte. EU-domstolens praxis beaktas också vid bedömningen. Även vissa andra produkter som inte omfattas av läkemedelslagens definition kan omfattas av läkemedelslagen med stöd av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1995:9) om tillämpning av läkemedelslagen på vissa varor som i fråga om egenskaper eller användning står nära läkemedel, till exempel p-piller, vissa po-tensmedel och vissa typer av bantningspreparat.


observanda

Olaglig läkemedelshantering– ett ökande problemDet är nu över tio år sedan som Läkemedelsverket för första gången varnade för att köpa olagliga läkemedel via Internet. Sedan dess har handeln ökat lavinartat och Lä-kemedelsverkets arbete med att motverka förfalskade läkemedel, ingripa mot olaglig handel och informera konsumenterna om riskerna har blivit allt mer påtagligt.

I hela Europa syns en klar trend till ökad olaglig hantering och försäljning av läkemedel. Och det är inte längre enbart potensmedel och bantningspreparat som förfalskas utan allt fler högprisläkemedel och livräddande läkemedel hittas på den illegala marknaden. Enligt WHO kommer det globala marknadsvärdet av förfalskade läkemedel att uppnå 75 mil-jarder USD år 2010, vilket är en ökning på mer än 90 % från år 2005. Enligt samma källa beräknas förfalskade läkemedel utgöra 1–10 % av den globala världsmarknaden.

Det är även tydligt att internethandeln med läkemedel ökar, både den lagliga och olagliga. Enligt en europeisk rap-port från 2008 är 96 % av apoteken på Internet olagliga och säljer falska och farliga läkemedel (European Alliance for Access to Safe Medicines, 2008). Det finns många oseriösa aktörer på Internet som vänder sig till svenska konsumenter och det gäller att vara uppmärksam på hur den olagliga marknaden kommer att påverkas av den omreglerade apo-teksmarknaden i Sverige.

Läkemedelsverket analyserar och agerar Sedan 2006 har Läkemedelsverket gjort ett tjugotal polisan-mälningar mot olagliga svenska Internetapotek, varav hittills en har lett till fällande dom med påföljden böter. Många av de övriga fallen är ännu inte avgjorda. Läkemedelsverkets samarbete med polis- och åklagarmyndigheter har också lett till att läkemedelslagstiftningen i högre grad tillämpas i brottsutredningar. I januari 2008 dömde Mölndals tingsrätt en man till fängelsestraff för försäljning av stora mängder förfalskade läkemedel över Internet. Domen är en viktig signal om att samhället ser allvarligt på den här typen av brott.

Under 2007, i ett samarbetsprojekt mellan Läkemedels-verket och Livsmedelsverket, analyserade Läkemedelsverkets laboratorium 34 olika bantningsmedel inköpta på Internet. Hälften av preparaten visade sig innehålla olagliga – och farliga – innehållsämnen, som exempelvis efedrin. De olag-liga preparaten polisanmäldes och undersökningen upp-märksammades i massmedia.

Under 2008 gjorde vi även en omfattande laboratorie-analys av potensmedel inköpta via Internet. Resultaten visade att tio av de 30 produkterna innehöll någon form av läkeme-delssubstans trots att det i innehållsdeklarationen i de flesta fall stod att produkterna endast innehöll örter av olika slag. Sildenafil, tadalafil och en modifierad variant av vardenafil hittades i preparaten. En del av preparaten innehöll därtill

nästan fyra gånger så mycket aktiv substans som i de regist-rerade läkemedlen, och med rekommenderad dosering kunde användaren komma upp i dygnsdoser som var närmare åtta gånger högre än normaldosen.

Även globala tillslag Läkemedelsverket har även varit delaktiga i globala insatser mot olaglig läkemedelshantering. I november 2009 gjorde svensk polis, tillsammans med andra länders polismyndighe-ter, ett gemensamt tillslag mot vissa nätapotek. Operationen fokuserade på personer som ligger bakom internetsidor vilka illegalt säljer och levererar läkemedel. Rikskriminalpolisen, Internationella åklagarkammaren och Läkemedelsverket samordnade tillslagen som genomfördes tillsammans med Stockholmspolisen. Totalt i världen greps 22 personer under operationen. I Sverige anhölls fem personer. 751 webbsidor där det såldes läkemedel illegalt identifierades, varav 72 stängdes ned. Läkemedelsverket har analyserat de beslag-tagna produkterna. Mer om detta kan du läsa i artikel på sidan 9.

Viktigt informera konsumenternaAtt informera om den olagliga läkemedelshandeln och vilka risker den kan medföra är en viktig uppgift för Läkemedels-verket. Vi svarar på generella frågor kring olagliga läkemedel och varnar för specifika produkter vi fått kännedom om. Den primära informationskanalen är Läkemedelsverkets webb-plats. De varningar vi går ut med här citeras ofta i media och leder till reaktioner hos konsumenterna som då ofta hör av sig till Läkemedelsverket. Även seminarier och direkt kontakt med konsumenter och företag är viktiga vägar att nå ut.

Under 2008 genomförde Läkemedelsverket den massiva mediekampanjen ”Crime Medicine” för att informera om riskerna med att köpa olagliga läkemedel på Internet. För-utom tidningsannonserna gick kampanjen ut via TV-reklam och annonser på webbplatser, som alla hänvisade till www.crimemedicine.com. Kampanjen fick ett stort genomslag i media och blev flitigt kommenterad i bloggar och i olika in-ternetforum.

Nationell och internationell samverkanFör att bekämpa den olagliga handeln av läkemedel krävs nationell och internationell samverkan och åtgärder på flera nivåer i samarbete mellan myndigheter, företag och olika intresseorganisationer.

Det nationella samarbetet sker främst med rättsväsendet, hälso- och sjukvården, patientorganisationer, branschorga-nisationer och andra myndigheter. Läkemedelsverket deltar till exempel i en intressentförening där branschföreningar för hela distributionskedjan av läkemedel från tillverkning


observanda

till användning finns med. Dessutom deltar rättsväsendet. Syftet med föreningen är att genom erfarenhetsutbyte höja medvetandegraden hos alla aktörer i syfte att förhindra an-vändningen av förfalskade läkemedel.

Men eftersom handeln med olagliga läkemedel är ett internationellt problem är samarbete över landgränserna nödvändigt för att nå resultat. På Europanivå har Läkeme-delsverket varit med och tagit fram ett förslag till en EU-konvention, som kan ge ett internationellt juridiskt verktyg för att bekämpa brottslighet kring handel med förfalskade läkemedel. Konventionen omfattar områden såsom till-verkning, tillhandahållande, förvaring av förfalskade läke-medel samt förfalskning av dokument. När straffkonven-tionen har antagits kommer den att implementeras i nationell lagstiftning.

Läkemedelsverket är även representerat i EUs arbete mot olaglig läkemedelshantering. Europeiska kommissionen har

lagt fram förslag till ändringar i humanläkemedelsdirektivet (direktiv 2001/83/EG) och rådets förordning (EG) nr 726/2004, som ingår i det så kallade Läkemedelspaketet. Här deltar vi i arbetet med att genom ändrad lagstiftning försöka motverka att förfalskningar utifrån identitet, spår-barhet och ursprung kommer in i den legala distributions-kedjan för läkemedel.

Inom det europeiska samarbetet anordnas även möten med jämna mellanrum. Förra året, när Sverige var ordföran-deland i EU, anordnade Läkemedelsverket ett möte i Upp-sala där representanter från 19 medlemsländer samt Norge deltog. Det huvudsakliga målet med mötet var att analysera och definiera strategier och åtgärder för att bekämpa pro-blemet med förfalskade läkemedel och olaglig läkemedels-handel, men en viktig del av mötet var förstås även infor-mationsutbyte.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2010 finns på

www.lakemedelsverket.se


observanda

Tillslag mot svenska nätapotek – odeklarerade läkemedelssubstanser hittade vid analysI november 2009 genomförde svensk polis i samarbete med andra länders polismyndigheter en gemensam operation mot vissa nätapotek. Operationen fokuserade på personer som ligger bakom internetsidor vilka ille-galt säljer och levererar läkemedel. Läkemedelsverket har samarbetat med polisen och verket har bland annat analyserat de beslagtagna produkterna. Laboratorie-analyserna visar att produkterna har innehållit odekla-rerade läkemedelssubstanser eller varit kraftfulla läke-medel som inte lämpar sig för egenvård.

De produkter som Läkemedelsverket fått för analys tillhör vitt skilda grupper – alltifrån läkemedel mot håravfall till antibiotika. Motsvarande produkter är på den svenska mark-naden receptbelagda, i den mån de alls är godkända läkeme-del. Många av preparaten är direkt olämpliga för egenvård. Några exempel på de produkter som analyserats:Isotroin innehöll enligt uppgift på förpackningen

isotretinoin. Preparat med sådant innehåll (Roaccutan) får i Sverige endast förskrivas på licens av hudläkare vid svår akne, bland annat på grund av risken för fosterskador.

Bupron innehöll bupropion. Substansen finns bland annat i ett läkemedel godkänt för rökavvänj-ning (Zyban) och i mediciner mot depression. Alltför höga doser kan orsaka krampanfall och substansen kan också interagera med andra läkemedel.

Ginkgo stack innehöll odeklarerat efedrin som kan ge ökad hjärtfrekvens och öka blodtrycket. En person med hjärt-kärlsjukdom kan utsättas för allvar-liga risker vid användning av detta.

Zenigal uppgavs innehålla substansen orlistat som ingår i läkemedel godkända för behandling av övervikt (Xenical och Alli). Produkten inne-höll dock en annan, snarlik substans som fortfarande befinner sig i klinisk prövning och alltså inte är godkänd i något land. Pro-dukten innehöll också stora mängder förore-ningar.

Flera av dessa substanser kan som känt medföra stora ris-ker för patienten om de används på ett felaktigt sätt.

Eftersom dessa produkter inte är godkända läkemedel har de inte granskats eller kontrollerats av Läkemedelsverket. Konsumenter som blir skadade av läkemedel som inte är godkända kan heller inte få någon ersättning från den svenska Läkemedelsförsäkringen.

Läkemedelsverket fortsätter att uppmana personer som köper läkemedel på Internet att vara försiktiga och uppmärk-samma.

Analysrapporten finns i sin helhet på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Isotroin.

Ginkgo Stack.

Olyckor och tillbud som har en koppling till IT-system och dess användning ökar inom vården. Många fristå-ende programvaror används inom såväl sluten som öppen vård för att samla in kliniska data, behandla eller sam-manställa uppgifter. När programvara är avsedd för att presentera underlag för medicinsk diagnostik eller be-handling, till exempel att fastställa läkemedelsdosering, ska den enligt svensk och europeisk lagstiftning klassifi-ceras som medicinteknisk produkt.

Ett dataprogram som är avsett att ge underlag till patienters vård, diagnos och behandling är en medicinteknisk produkt. Exempel på sådana programvaror är elektroniska patient-journaler, bildhanteringssystem, dosplaneringssystem, läke-medelsmoduler, avancerade beslutsstödssystem mm. Medi-cintekniska programvaror kan vara relativt enkla och till exempel hantera och visa information som den har fått från andra system eller som tillförts genom manuell inmatning. Mer komplicerade system utför mätningar, gör beräkningar, utför analyser eller manipulerar data på ett sätt som är dolt eller svårt att för användaren att ha insyn i och styra.

Kraven måste uppfyllasFristående programvaror som är medicintekniska produkter ska vara CE-märkta och tillverkaren ska följa de procedurer som regelverket kräver för en medicinteknisk produkt. Detta innebär att programvaran ska vara konstruerad och framta-gen på ett sådant sätt att tillverkaren kan garantera att den har en acceptabel säkerhet. I tillverkaransvaret ingår att till-verkaren vid produktframtagningen tar hänsyn till att vä-sentliga krav uppfylls och den kliniska utvärderingen är gjord innan den medicintekniska produkten CE-märks och sätts på marknaden.

Ansvarig tillverkare viktig förutsättningFör varje medicinteknisk programvara ska det finnas en tydligt angiven ansvarig tillverkare. Denne tillverkare ska utreda och åtgärda eventuella olyckor och tillbud, samt in-formera Läkemedelsverket om rapporteringspliktiga hän-delser, risker och återkallanden.

Ett viktigt krav som ställs på medicintekniska program-varor är att de ska vara användarvänliga. Systemen måste utformas med hänsyn till användaren, användarens förvän-tade kompetens, förväntad vårdsituation och den installa-tionsmiljö som systemet ska verka i. Den som använder in-formationen som beslutsstöd måste också kunna lita på den presenterade informationen. Tillverkaren ansvarar för veri-fieringen av en mjukvara, det vill säga att den uppfyller uppsatta specifikationer och är så tillförlitlig som man har anledning att förvänta sig.

Förutom detta krävs att tillverkare av produkter av lägsta

riskklassen, klass I, registreras hos Läkemedelsverket. För produkter i högre riskklass, klass IIa/IIb/III, krävs inbland-ning av ett så kallat anmält organ (tredjepartskontrollant) för granskning av processer och kvalitetsledningssystem.

Kräv CE-märkta medicintekniska produkterLäkemedelsverket vill uppmana vårdgivare att följa upp kraven på tillverkarna genom att kräva att nya programvaror som kan anses vara medicintekniska produkter ska vara CE-märkta. Vårdgivare som tar en medicinteknisk programvara i bruk ska även förvissa sig om att denna är kontrollerad och korrekt installerad.

Generellt gäller att IT-systemen måste konstrueras med utgångspunkt från behoven. Med andra ord, vilket problem ska produkten lösa? Det är viktigt att vårdgivaren definierar vad som är verksamhetens behov och vad som är patientens behov. Vårdgivarens definition av begreppet avsedd an-vändning måste överensstämma med tillverkarens. Det engelska uttrycket ”intended purpose” är användbart då det beskriver vilken nytta produkten är avsedd att göra.

Validering kräver insatser av både tillverkare och vårdgivareI en nätverksmiljö ska man kunna förvänta sig att installe-rade system fungerar tillsammans utan att informationen försvinner, förvanskas eller förväxlas. Att detta fungerar är som tidigare sagts tillverkarens ansvar. Men att programva-ran fungerar i vårdgivarens miljö, kräver insatser av både vårdgivare och tillverkare. Tillverkaren ska meddela kvarva-rande risker till vårdgivaren som i sin tur ansvarar för att dessa risker hanteras i vårdgivarens IT-miljö så att säker an-vändning säkerställs. Detta är ett kvalitetsledningsproblem som bör hanteras av vårdgivarens högsta ledning.

Nya standarder värdefulla hjälpmedelEn modell för hur säkerhetsfrågorna bör hanteras mellan tillverkare och vårdgivare beskrivs i det nu pågående stan-dardiseringsprojektet IEC 80001 Application of risk mana-gement for IT-networks incorporating medical devices – Part 1: Roles, responsibilities and activities. Läkemedelsverket deltar aktivt i detta arbete som är angeläget och ligger väl i linje med svensk lagstiftning. Flera vägledningsdokument är planerade som kommer att beröra vårdgivarens organisation. Exempelvis ägnas ett särskilt vägledningsdokument åt tråd-lösa nätverk. Ett annat dokument hanterar hur krav på da-taöverföringen ska säkerställa anslutna medicintekniska produkters behov av skydd, styrning och riskhantering. Vi-dare avses ett dokument beskriva hur en ansvarsöverenskom-melse mellan tillverkare och användare ska utformas. Den nya standarden beräknas vara klar inom tre år.


observanda

Programvara kan vara medicinteknisk produkt

Läkemedelsverket har gjort en avslutande sammanställ-ning av de misstänkta biverkningar som rapporterats in för influensavaccinet Pandemrix. Mot bakgrund av det mycket stora antalet vaccinerade individer i Sverige och det begränsade antalet biverkningsrapporter och deras mönster bedöms säkerheten för vaccinet vara betryg-gande. De vanligaste biverkningarna har varit lokala reaktioner vid injektionsstället samt influensaliknande symtom.

Vaccinationerna med Pandemrix startade i Sverige den 10 oktober 2009. Fram till den 16 april 2010 hade cirka 6,1 miljoner doser använts i Sverige enligt preliminära uppgifter från landstingen till Smittskyddsinstitutet. Under denna period fick Läkemedelsverket in totalt cirka 4 380 biverk-ningsrapporter från hälso- och sjukvården samt från privat-personer. Hälso- och sjukvården skickade in cirka 2 150 bi-verkningsrapporter och från privatpersoner, genom den så kallade konsumentrapporteringen, fick Läkemedelsverket in cirka 2 230 rapporter.

De vanligaste biverkningarna har varit lokala reaktioner vid injektionsstället samt influensaliknande symtom. Totalt har cirka 430 biverkningsrapporter klassificerats som allvar-liga. Vissa områden har kommenterats specifikt i samman-ställningen – det gäller bland annat rapporter om allergiska

och neurologiska reaktioner, reaktioner hos de vaccinerade barngrupperna samt hos gravida kvinnor och organtrans-planterade patienter. Under perioden har 27 dödsfall inrap-porterats från sjukvården och för fyra av dödsfallen kan ett samband med vaccinationen inte uteslutas.

De inrapporterade biverkningarna avviker inte märkbart från vad man har sett i de kliniska prövningar som föregick godkännandet av vaccinet, frånsett allergiska reaktioner och vissa neurologiska biverkningar som varit vanligare än förväntat.

I samband med pandemin uppmanades inte bara sjukvår-den till en förstärkt övervakning av biverkningar av vaccinet utan även konsumenter gavs en möjlighet att rapportera in eventuella reaktioner via en elektronisk blankett som finns tillgänglig på Läkemedelsverkets webbplats. En genomgång av rapporterna från konsumenterna visar att de speglar den kända biverkningsprofilen hos Pandemrix.

Hittills beräknas cirka 30 miljoner människor ha vaccine-rats med Pandemrix i EU, och biverkningsrapporteringen i andra EU-länder uppvisar i princip samma mönster som i Sverige. Såväl i Sverige som inom andra europeiska länder har initiativ tagits för att följa upp erfarenheterna, bland annat med hjälp av forskningsstudier.

Se hela rapporten på www.lakemedelsverket.se.


observanda

Biverkningsrapporter för Pandemrix sammanställda

Läkemedelsverkets tillsyn av produkter i brukFristående programvaror som uppfyller definitionen som medicinteknisk produkt står under Läkemedelsverkets till-syn. För produkter som redan satts på marknaden och tagits

i bruk utan att ha CE-märkts av tillverkaren har Läkeme-delsverket ett förfarande som gäller alla fynd av avvikelser som konstateras i samband med marknadskontroll. Hante-ring och krav kommer då att vara baserade på en riskbe-dömning.


observanda

Läkemedelsverket bildar centrum för bättre läkemedelsanvändningLäkemedelsverket breddar nu sitt samhällsansvar genom att få en ny tung roll för bättre läkemedelsanvändning i Sverige. Läkemedelsverket får det nationella ansvaret för frågor som rör läkemedelsanvändning och ska leda samordning och samarbete mellan alla viktiga aktörer på området.

Den 26 maj beslutade riksdagen att Läkemedelsverket ska bilda ett centrum för bättre läkemedelsanvändning. Ett uppdrag som ligger helt i enlighet med Läkemedelsverkets nationella strategi och i vårt yttersta uppdrag som är att främja folk- och djurhälsan.

En ny enhet ska bildas inom Läkemedelsverket som kom-mer att inkludera den stab för forskning och utredning som idag bedrivs inom Apoteket (Stab FoU).

Från den 1 juli i år kommer denna stab på sex personer att tillhöra Läkemedelsverket, men de kommer att fortsätta bedriva sin forskning där de idag befinner sig, dvs. decentra-liserade med närhet till universitet och sjukhus. Verksamhe-ten kommer att bedrivas i projektform, både inom och utan-för Läkemedelsverket.

En viktig del i detta nya uppdrag blir att samordna natio-nella insatser och forskningsprojekt som rör läkemedelsan-vändning. Som ett stöd i detta arbete ska Läkemedelsverket bilda ett nationellt råd för bättre läkemedelsanvändning, med representanter från olika systermyndigheter och andra intressenter. Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman kommer att vara ordförande och leda arbetet i gruppen. Rådet för bättre läkemedelsanvändning planeras ha sitt första konstituerande möte efter sommaren.

Errata – Behandling med plasmaInformation från Läkemedelsverket 2010:3I bakgrundsdokumentationen, kapitel ”Användning av plasma inom anestesi och intensivvård” har sista meningen under rubriken Hereditärt angioödem ändrats. Nytt: ”På marknaden finns för närvarande två godkända läkemedel, dels plasmaba-serade Berinert, dels Firazyr”.

I Behandlingsrekommendationens ”Faktaruta 2. Kvalitet” angavs fel restcellhalt för leukocyter i kolumnen plasma, leukocytbefriad. Skall vara Leukocyter < 0,1 × 106 per enhet.

Ändringarna är införda i nätupplagan.

Läkemedelsverket och svenska ambassaden i Washington arrangerade den 4 maj ett rundabordssamtal på temat hållbar utveckling för läkemedel. Samtalet var en del av ambassadens aktiviteter under tio temaveckor om hälsa och vård på House of Sweden i Washington. Syftet var att skapa en god plattform för givande möten mellan länderna.

I samtalet deltog ett 20-tal personer från bland annat ameri-kanska läkemedelsverket (FDA), amerikanska naturvårds- verket (EPA) och amerikanska myndigheten för geologiska undersökningar (US GS). Deltog gjorde även läkemedels- företagen Pfizer och Kemwell, liksom frivilligorganisationer som Health Care Without Harm och Resources for the Fu-ture. Från Läkemedelsverket deltog myndighetens general-direktör Christina Åkerman och miljöchef Charlotte Unger.

Förutom att skapa en plattform för dialog ville Läkeme-delsverket öka förståelse för den betydelse en ren miljö har för att uppnå en god folk- och djurhälsa. En framsynt och uthållig hantering av gemensamma resurser som vatten, globala såväl som nationella, diskuterades och hur vi på bästa sätt kan ta hänsyn till sociala, ekonomiska och miljömässiga effekter i utveckling och användning av läkemedel.

Utgångspunkten var bland annat de svenska forsknings-resultat som visat på förorening av vatten vid tillverkning av läkemedel i Indien i en omfattning som allvarligt kan påverka människors och djurs hälsa, samt deras miljö. Med anledning av detta har Läkemedelsverket i sitt regeringsuppdrag före-slagit att miljökraven ska skärpas vid tillverkning av läkeme-del.

Det svenska forskningsläget presenterades i form av stif-telsen MistraPharmas forskningsprogram, världens största samlade grepp inom området miljö och läkemedel, samt Stockholm Vattens stora läkemedelsprojekt.

Två stora viktiga program/projekt där man arbetar med att finna lösningar på problem kopplade till läkemedel och miljö. Därefter följde en lägesbeskrivning av Pfizers arbete för en hållbar utveckling.

Olika hantering av överblivna läkemedelEn fråga som diskuterades var skillnader mellan det svenska och amerikanska systemet för överblivna läkemedel. I Sverige är ju återlämnande av oanvända läkemedel till apoteken en mycket viktig miljöfråga som finns kvar även nu efter omreg-leringen av apoteksmarknaden. I USA finns däremot inget system på plats för att ta hand om oanvända läkemedel utan man slänger rester i soporna eller spolar ner i toaletten. Å andra sidan har apoteken i USA ett system där läkemedel läggs i burkar som ges till respektive patient när de kommer in med receptet vilket innebär att den exakta mängden ges till patienten. Att jämföra olika system är viktigt så att man i slutändan kan dra nytta av olika länders erfarenheter. Även det svenska miljöklassificeringssystemet lyftes fram som ett bra exempel på hur kunskap och information kan spridas till olika intressenter, och hjälpa till att utgöra grund för kloka val.

Andra frågor som diskuterades rörde sig om allt från hur man hanterar tvärsektionella frågor med olika lagstiftningar, frågan om ansvar för miljöpåverkan, behovet av att prissätta gemensamma resurser som vatten, samt att företag som lig-ger i framkanten bör stödjas. Sammanfattningsvis knöts flera värdefulla kontakter som Läkemedelsverket kommer att hålla levande för att uppnå målet om en god folk- och djurhälsa inkluderande en frisk miljö för oss alla.


observanda

Läkemedelsverket bjöd in till möte om hållbar utveckling för läkemedel i Washington

Behandling av huvudlöss – ny rekommendation i augustiTillgången på effektiva läkemedel mot huvudlöss är begränsad och de senaste åren har problem med resistens mot flera av medlen noterats både i och utanför Sverige. Sedan Läkemedelsverkets tidigare rekommendation för behandling publicerades 1999 har det dessutom tillkommit ett antal medicintekniska produkter mot huvudlöss på marknaden.

Mot denna bakgrund arrangerade Läkemedelsverket i maj 2010 ett expertmöte för utarbetande av en uppdaterad rekom-mendation. Den nya rekommendationen kommer att publiceras på Läkemedelsverkets webbplats i augusti, lagom till skol-start då problemen med huvudlöss brukar vara som störst på skolor och förskolor.

SammanfattningDronedaron är ett nytt läkemedel avsett för behandling av patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron uppvisar elektrofysiologiska karakteristika inom alla fyra klasser enligt Vaughan-Williams klassificering av antiarytmika. Verkningsmekanismen liknar därmed den för amiodaron, men halveringstiden är kortare (30 timmar jämfört med cirka 70 dygn för amiodaron).

Den kliniska effekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier varav fem var placebokontrollerade. I den sjätte studien jämfördes dronedaron med amiodaron. Efter tolv månaders behandling med dronedaron hade 64,1 % av patienterna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de placebobehandlade. Dronedaron gav, efter 14 dagars behandling, en sig-nifikant sänkning av kammarfrekvensen (12 slag per minut) jämfört med placebo.

Den studerade populationen är representativ för den förväntade målpopulationen. Patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt ingick dock inte i dessa studier och då en studie som inkluderade denna patientgrupp avbröts i förtid på grund av ökad mortalitet i dronedarongruppen, är behandling av patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt kontraindicerad. Andelen patienter med stabil hjärtsvikt i NYHA klass III eller med LVEF < 35 % som inkluderats var låg varför behandling av dessa patienter ej rekommenderas.

I den studie som jämförde effekten av dronedaron med amiodaron visades att dronedaron verkar vara mindre effektivt än amiodaron beträffande bibehållande av sinusrytm (rytmkontroll). I dronedarongruppen hade 75,1 % återfallit i förmaksflim-mer eller avbrutit på grund av intolerans eller bristande effekt efter tolv månader jämfört med 58,8 % i amiodarongruppen (HR = 1,59, log-rank p-värde < 0,0001). När det gäller säkerheten verkar dock dronedaron ha fördelar jämfört med amio-daron, framför allt vad beträffar de jodrelaterade tyreoideabiverkningarna. Dessa har inte observerats vid dronedaronbe-handling. Fotosensitivitet, som är en vanlig biverkan hos amiodaron, förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehandling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I de kliniska studierna har inte de för amiodaron kända neurologiska biverkningarna eller lungbiverkningar observerats, dock är underlaget ännu för litet och observationstiden för kort för att utesluta att dessa kan uppträda även vid dronedaronbehandling. Vid dronedaronbehandling sågs framför allt gastrointestinala biverkningar.

Beträffande dronedarons proarytmiska potential visar tillgängliga data att incidensen av ventrikulär arytmi och hjärtstil-lestånd var låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron. Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt förlänger PR och QTc korrigerat enligt Bazett (QTcB), är dronedaron kontraindicerat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB ≥ 500 millisekunder.

Ett observandum är att exponeringen är högre för kvinnor, vilket medför en ökad risk för biverkningar i denna grupp eftersom dosen inte kan reduceras då det endast finns en tablettstyrka. Företaget ska därför presentera registrerade biverk-ningar uppdelat på kön i sina återkommande säkerhetsrapporter i syfte att klargöra om detta innebär några risker i klinisk användning.

Med tanke på den begränsade långtidserfarenheten av dronedaron har företaget ålagts att noggrant följa dronedarons biverkningsprofil med speciell inriktning på de biverkningar som beskrivits för amiodaron. Läkemedelsverket rekommende-rar att användningen av dronedaron registreras i befintliga nationella kvalitetsregister för patienter med förmaksflimmer för att få en samlad bild av dronedarons effekt/säkerhet i klinisk praxis.

Godkännandedatum: 2009-11-26 (central procedur).

Läkemedelsverkets värderingDronedaron är ett nytt läkemedel i samma läkemedelsklass som amiodaron, avsett för behandling av kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron kan ha ett användningsområde inom den patientgrupp som är aktuell för amiodaronbehandling då halveringstiden är kortare och säkerhetsprofilen sannolikt mer gynnsam, framför allt med avseende på tyreoideapåverkan och neurologiska biverkningar. Detta måste dock i det enskilda fallet vägas mot en sämre effekt jämfört med amiodaron med avseende på återfallsfrekvens.


monogr afIer

Läkemedelsmonografier

Multaq (dronedaron)ATC-kod: C01BD07Filmdragerad tablett, 400 mgSanofi-Aventis


monogr afIer

Verksam beståndsdelDronedaron.

IndikationerMultaq är indicerat för behandling av vuxna, kliniskt sta-bila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer för att förhindra återfall av förmaksflimmer eller för att sänka kammarfrekvensen.

DoseringBehandling med Multaq kan påbörjas polikliniskt.

Rekommenderad dosering är 400 mg två gånger dagligen hos vuxna. Dosen ska tas som

en tablett i anlutning till frukostmålet och•en tablett i anslutning till middagsmålet.•

Grapefruktjuice bör inte kombineras med Multaq.Om en dos glöms bort ska patienten ta nästa dos vid nästa

ordinarie doseringstillfälle. Dosen ska inte dubbleras.Behandling med klass I- eller III-antiarytmika (såsom

flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, so-talol, amiodaron) måste avslutas innan behandling med Multaq påbörjas.

KlinikKlinisk effektEffekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier (DAFNE, EURIDIS/ADONIS, ERATO, ATHENA och DIONYSOS). Alla studier var multinationella, multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med parallellde-sign, utom DIONYSOS som hade en aktiv kontroll (amio-daron) istället för placebo. Demografiska karakteristika för de inkluderade patienterna var jämförbara mellan studierna. Äldre (> 30 %) och kvinnor (43,6 %) var väl representerade vilket återspeglar målpopulationen. Huvuddelen av patien-terna var kaukasier, övriga etniska grupper utgjorde 10 %. De inkluderade patienterna uppvisade bakomliggande sjuk-domar representativa för målpopulationen såsom strukturell hjärtsjukdom, ischemisk kärlsjukdom och hypertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %), och patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) var exkluderade från studierna. Läkemedel som ofta ges till patienter med för-maksflimmer (betablockerare, digoxin och kalciumkanal-blockerare) tilläts under dessa studier vilket gav möjlighet att utvärdera effekten av samtidig behandling. Klass I- och III-antiarytmika var kontraindicerade i studierna.

DAFNEI denna studie, som inkluderade totalt 199 patienter, utvär-derades EKG-effekten av tre doser (400 mg, 600 mg och 800 mg; alla givna två gånger dagligen) i jämförelse med placebo. Syftet med studien var att fastställa effektivaste dos för att bibehålla sinusrytm hos patienter som elkonverterats på grund av förmaksflimmer. Primärt utfallsmått var tid till första återfall i förmaksflimmer och en signifikant effekt sågs

vid behandling med dronedaron 400 mg två gånger dagli-gen jämfört med placebo (59,92 dagar vs 5,32 dagar). Efter sex månaders behandling var återfallsfrekvensen 65 % för patienter behandlade med dronedaron 400 mg × 2, jämfört med 90 % för placebobehandlade patienter. Högre doser gav inte bättre effekter avseende det primära utfallsmåttet. Där-emot var utfallet för sekundära utfallsmått såsom spontan-konvertering och kammarfrekvens vid återfall något bättre för de högre doserna. Lägre doser än 400 mg × 2 har ej ut-värderats och 400 mg är den enda tillgängliga styrkan vilket är en brist, särskilt med tanke på att vissa patientgrupper kan utsättas för ökad exponering, till exempel på grund av inter-aktioner med andra läkemedel.

Resultaten från DAFNE låg till grund för dosvalet i alla övriga studier.

EURIDIS/ADONISStudiedesignen för dessa båda studier var densamma och studierna presenteras därför tillsammans. EURIDIS ge-nomfördes i Europa medan ADONIS genomfördes i Ame-rika/Australien/Afrika.

Totalt 1 237 patienter randomiserades polikliniskt och behandlades med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen (n = 828) eller placebo (n = 409) utöver konventio-nell behandling. Patienterna hade minst en EKG-dokumen-terad episod av förmaksflimmer/förmaksfladder under de senaste tre månaderna före randomisering. De skulle också ha sinusrytm under minst en timme före randomisering. Uppföljningstiden var tolv månader.

Primärt effektmått var tid från randomisering till första dokumenterade återfall i förmaksflimmer/fladder (se Figur 1). Mediantiden till återfall skiljde sig signifikant mellan dronedaron (116 dygn) och placebo (53 dygn) i båda studi-erna (Log-rank test, p = 0,00007, poolade data). Efter tolv månader hade 64,1 % av de dronedaronbehandlade patien-terna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de pla-cebobehandlade.

Dronedaronbehandlade patienter hade signifikant lägre kammarfrekvens i samband med återfall i förmaksflimmer/fladder (medelvärde) än placebobehandlade i båda studierna (p < 0,0001, poolade data).

I studierna utvärderas också tid från randomisering till första sjukhusinläggning eller död. Efter tolv månader hade 22,8 % av de dronedaronbehandlade patienterna och 30,9 % av de placebobehandlade patienterna antingen lagts in på sjukhus eller avlidit (relativ riskreduktion 27 %).

ERATODenna studie inkluderade 174 patienter (dronedaron 85 patienter, placebo 89 patienter) med förmaksflimmer. Syftet med studien var att utvärdera effekten av dronedaron, 400 mg x 2, på kammarfrekvensen i vila hos patienter med för-maksflimmer. Studien pågick under sex månader och det primära effektmåttet var hjärtfrekvens mätt i vila med Holter-EKG dag 14 (vid steady state). Som sekundärt effektmått ut-värderades arbetskapaciteten under arbetsprov. Arbetskapaci-teten mättes som tid från start till avbrott av arbetsprovet.

ERATO, forts.Hjärtfrekvensen var signifikant lägre dag 14 jämfört med baslinjevärdet hos patienterna som behandlades med dro-nedaron (Tabell I). Effekten kvarstod vid förnyad mätning efter fyra månaders behandling.

Motsvarande sänkning av hjärtfrekvensen sågs vid maximal ansträngning under arbetsprov. Effekten på hjärtfrekvensen var dock inte associerad med någon för-ändring i arbetskapaciteten under arbetsprov.

ATHENADenna studie som inkluderade 4 628 patienter (dro-nedaron 2 301 patienter, placebo 2 327 patienter) syftade till att utvärdera om behandling med dronedaron kan fö-rebygga risken för akut sjukhusinläggning på grund av kardiovaskulär sjukdom eller död hos patienter med per-sisterande förmaksflimmer/fladder eller förmaksflimmer/fladder i sjukhistorien kombinerat med ytterligare riskfak-torer. Studien pågick i minst tolv månader.

Patienterna som inkluderades var minst 75 år gamla. Patienter som var minst 70 år gamla inkluderades om de hade en eller fler av följande riskfaktorer: hypertension, diabetes, tidigare cerebrovaskulär incident, vänster för-maksdiameter ≥ 50 mm eller LVEF < 0,40.


monogr afIer

Figur 1. Tid till första förmaksflimmer/fladder recidiv.

Placebo

400 mg BID

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 60 120 180 270 360 Days

Number at risk:

Placebo 409 192 156 133 112 90

400 mg BID 828 450 389 347 307 262

Tabell I. Hjärtfrekvens (slag/min) mätt med 24-timmars Holter-EKG efter 14 dagars behandling.

Placebo(N = 89)

Dronedarone 400 mg BID(N = 85)

baseline

d14

meansemmeansem

90,61,5

90,21,5

86,51,4

76,21,4

Change from baseline(a) mean95 % CI(b)

0,7[–1,9; 3,3]

–11,0[–13,5; –8,5]

treatment effect(a) mean95 % CI(b)p-value(b)

–11,7[–14,8; –8,5]

22 × 10–14


monogr afIer

Drygt 30 % av patienterna avbröt behandlingen under stu-dietiden, avbrotten var dock jämnt fördelade mellan studie-grupperna.

Det primära effektmåttet var tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggningen på grund av kardiovaskulär

sjukdom eller död. Studien visade att incidensen av sjukhus-inläggningar eller död var signifikant minskad i gruppen som behandlats med dronedaron 400 mg × 2 jämfört med placebo. Efter ett år var den absoluta riskreduktionen 7,4 % (Tabell II, Figur 2). NNT för att förhindra en händelse är 16 per år.

Tabell II. Patientkarakteristika vid studiestart, ATHENA.

Karakteristika Placebo(N = 2 327)

Dronedaron(N = 2 301)

Alla(N=4 628)

ålder – medel ± sd (år) 71,7 ± 9,0 71,6 ± 8,9 71,6 ± 9,0

kvinnor – n (%) 1 038 (44,6) 1 131 (49,2) 2 169 (46,9)

förmaksflimmer/fladder – n (%) 586 (25,2) 569 (24,7) 1 155 (25,0)

Ischemisk hjärtsjukdom – n (%) 1 402 (60,9) 1 330 (58,3) 2 732 (59,6)

Hypertension – n (%) 1 996 (85,8) 1 999 (86,9) 3 995 (86,3)

kranskärlssjukdom – n (%) 737 (31,7) 668 (29,0) 1 405 (30,4)

klaffsjukdom – n (%) 380 (16,3) 379 (16,5) 759 (16,4)

Icke-ischemisk kardiomyopati – n (%) 131 (5,6) 123 (5,3) 254 (5,5)

anamnes på hjärtsvikt, nYHa klass II eller III – n (%) 515 (22,1) 464 (20,2) 979 (21,2)

Lvef < 45 % – n (%) 285 (12,5) 255 (11,3) 540 (11,9)

Lvef < 35 % – n (%) 87 (3,8) 92 (4,1) 179 (3,9)

enbart förmaksflimmer – n (%) 139 (6,0) 140 (6,1) 279 (6,0)

Pacemaker – n (%) 243 (10,4) 214 (9,3) 457 (9,9)

Tabell III. Ojusterad analys av tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död – alla randomiserade patienter.

Placebo*(N = 2 327)

DRO 400 mg BID*(N = 2 301)

numbers of events, n 917 (39,4 %) 734 (31,89 %)

median survival [95 % CI](day) na na

Cumulative incidence of events at 6 months [95 % CI]Cumulative incidence of events at 1 year [95 % CI]Cumulative incidence of events at 2 years [95 % CI]

0,202 [0,185; 0,218]0,302 [0,283; 0,320]0,422 [0,400; 0,444]

0,147 [0,132; 0,161]0,228 [0,211; 0,245]0,354 [0,332; 0,377]

endpoint composition:Cardiovascular hospitalizationdeath from any cause– Cardiovascular death– non cardiovascular death

859 (36,9 %)58 (2,49 %)33 (1,41 %)25 (1,07 %)

675 (29,3 %)59 (2,56 %)26 (1,12 %)33 (1,43 %)

Log-rank test p-valuerelative risk [95 % CI]a

2e-80,758 [0,688; 0,835]

a Determined from cause-specific Cox regression mode.* – percentage calculated by the assessor using a binomial approach.

Resultatet drevs huvudsakligen av antalet sjukhusinlägg-ningar. Incidensen för död skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Detta fynd är av betydelse eftersom en annan studie (ANDROMEDA – se Säkerhetsvärdering) som inklu-derade patienter med instabil/svår hjärtsvikt hade avbrutits i förtid på grund av en högre mortalitet i den grupp som be-handlades med dronedaron.

Minskningen av antalet sjukhusinläggningar berodde till största delen på en minskning av andelen sjukhusinläggningar relaterade till förmaksflimmer (12,9 % [296/2 301] vs 19,6 % [457/2 327]) i den dronedaronbehandlade gruppen (2).

Subgruppsanalyser kunde ej påvisa några interaktioner med andra läkemedel.

Gruppen av patienter med förmaksfladder var så liten att någon konklusion angående behandlingseffekt ej kunde dras; denna grupp är därför inte inkluderad i indikationen.

Sammanfattningsvis var majoriteten av de akuta sjukhus-inläggningarna relaterad till förmaksflimmer.

DIONYSOSI denna studie jämfördes dronedaron (400 mg × 2) med en aktiv kontroll, amiodaron (600 mg dagligen i 28 dagar, där-efter 200 mg dagligen). Patienter med förmaksflimmer sedan minst 72 timmar som var aktuella för konvertering och fort-satt antiarytmisk behandling inkluderades. Patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III och IV) exkluderades.

Av 618 patienter som screenades randomiserades 504 pa-tienter till antingen dronedaron (249 patienter) eller amio-daron (255 patienter). Studien pågick i tolv månader. Det primära utfallsmåttet var en kombination av återfall i för-

maksflimmer och avbrott på grund av intolerans eller bris-tande effekt.

Fler patienter i dronedarongruppen (38,6 %) än i amio-darongruppen (27,1 %) avbröt behandlingen i förtid, huvud-sakligen på grund av bristande effekt. Å andra sidan var det färre i dronedarongruppen som avbröt behandlingen på grund av biverkningar (12,9 %) jämfört med amiodaron (17,6 %). Fler patienter i dronedarongruppen genomgick el-konvertering inom nio dagar efter första läkemedelsintaget än i amiodarongruppen. Incidensen för det primära utfallsmåttet (återfall i förmaksflimmer eller avbrott på grund av intolerans eller bristande effekt) var 75,1 % för dronedaron och 58,8 % för amiodaron efter tolv månader (HR = 1,59, log-rank p-värde < 0,0001).

Beträffande återfall i förmaksflimmer hade 63,5 % återfal-lit i dronedarongruppen jämfört med 42 % i amiodarongrup-pen efter tolv månader.

Säkerhetsprofilen för dronedaron i direkt jämförelse med amiodaron var dock gynnsam. En icke signifikant riskreduk-tion på 19,8 % (p = 0,129) sågs för selekterade biverkningar (tyreoidea-, lever-, lung-, neurologiska, hud- och ögonbiverk-ningar). Fler gastrointestinala biverkningar (framför allt di-arré) sågs i dronedarongruppen.

Farmakodynamik och farmakokinetikFarmakodynamiska egenskaperDronedaron uppvisar elektrofysiologiska egenskaper inom alla fyra Vaughan-Williamsklasserna. Dronedaron är en mul-tijonkanalblockerare som hämmar kaliumkanaler (inklusive


monogr afIer

Figur 2. Kaplan-Meierkurva över kumulativ incidens från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död – alla randomiserade patienter.

Placebo

400 mg BID

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 6 12 18 24 30 Months

Number at risk:

Placebo 2 327 1 858 1 625 1 072 385 3

400 mg BID 2 301 1 963 1 776 1 177 403 2


monogr afIer

IK (Ach), IKur, IKr, IKs) och som därmed förlänger hjärtats aktionspotentialer och refraktärperioder (klass III). Den hämmar också natriumkanaler (klass Ib) och kalcium-kanaler (klass IV). Adrenerg aktivitet motverkas på ett icke-kompetitivt sätt (klass II). Dronedaron minskar hjärt-frekvensen i djurmodeller. Den förlänger Wenckebachs cy-kellängd och AH-, PQ- och QT-tider, utan markant eller med endast svag inverkan på QTc-tiden och utan påverkan på HV- och QRS-tider. Den förlänger effektiva refraktärpe-rioder (ERP) i förmaken, atrioventrikulärnoden. Ventrikelns refraktärperiod förlängs något. Effekterna uppvisar en mini-mal grad av omvänt frekvensberoende. Dronedaron minskar arteriellt blodtryck och myokardkontraktilitet (dP/dt max) utan påverkan på vänsterkammarens ejektionsfraktion och minskar myokardiets syreförbrukning. Dronedaron har kärlvidgande egenskaper i koronarartärer (relaterat till ökad NO-frisättning) och i perifera artärer. Dronedaron har indi-rekta antiadrenerga effekter och är partiell antagonist till adrenerg stimulering. Den reducerar alfa-adrenergt blod-tryckssvar på adrenalintillförsel och beta-1- och beta-2-svar på isoprenalintillförsel.

FarmakokinetikDronedaron absorberas väl efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande. Efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande uppnås de högsta plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess aktiva cirkulerande huvudmetabolit inom tre till sex timmar.

Efter upprepad tillförsel av 400 mg två gånger dagligen nås jämviktskoncentration inom fyra till åtta dagar. Ett lik-nande koncentrationsområde ses för den viktigaste metabo-liten. En tvåfaldig dosökning leder till en ungefär 2,5–3-faldig ökning av Cmax och ytan under koncentrationskurvan (AUC).

Plasmaproteinbindningen in vitro av dronedaron och dess huvudmetabolit är 99,7 % respektive 98,5 % och är inte mättnadsbar. Båda föreningarna binds huvudsakligen till albumin.

Dronedaron metaboliseras i stor utsträckning. Detta sker huvudsakligen via CYP3A4.

Efter oral tillförsel utsöndras 6 % av den radioaktivt märkta dosen i urinen och 84 % utsöndras i faeces, huvud-sakligen som metaboliter. Den terminala halveringstiden för dronedaron och dess metabolit är omkring 25–30 timmar. Dronedaron och dess metabolit elimineras fullständigt från plasma hos patienter inom två veckor efter avslutad behand-ling med 400 mg två gånger dagligen.

Särskilda populationerDronedarons farmakokinetiska egenskaper är desamma hos patienter med förmaksflimmer som hos friska försöks-personer.

KönHos kvinnliga patienter är plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess metabolit i medeltal 1,3 till 1,9 gånger högre jämfört med hos manliga patienter. Dosjustering anses dock inte nödvändig.

ÄldreAv det totala antalet patienter i kliniska prövningar med dro-nedaron var 73 % 65 år eller äldre och 34 % var 75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre var plasmakoncentratio-nerna av dronedaron 23 % högre jämfört med hos patienter under 65 år. Dosjustering anses dock inte nödvändig.

Nedsatt leverfunktionHos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökar plasmakoncentrationerna av obundet dronedaron tvåfal-digt. För den aktiva metaboliten sker en minskning om 47 %.

Effekten av svårt nedsatt leverfunktion på dronedarons farmakokinetik är inte studerad, dronedaron är därför kon-traindicerat i denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktionEffekten på dronedarons farmakokinetik vid nedsatt njur-funktion har inte studerats. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka dronedarons farmakokinetik. På grund av bristen på data är dronedaron kontraindicerat vid gravt nedsatt njurfunktion.

SäkerhetsvärderingSäkerhetsvärderingen av dronedaron i en population av pa-tienter med förmaksflimmer/fladder baseras på totalt 6 285 patienter av vilka 3 410 behandlats med dronedaron och 2 875 behandlats med placebo. Av de patienter som fått dronedaron har 96,2 % fått den föreslagna dosen på 400 mg × 2 och 60,8 %, 34,9 % och 12,9 % har exponerats i ett år, ett och ett halvt år och upp till två år. De inkluderade patien-terna uppvisade bakomliggande sjukdomar representativa för målpopulationen såsom ischemisk kärlsjukdom och hy-pertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %). Patien-ter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) exkluderades i studierna. Dessa patienter studerades dock i ANDROMEDA som inkluderade 627 patienter med hjärtsvikt NYHA klass III–IV och i studie DR13151/LTS3841 som inkluderade 116 patienter med implanterad ICD.

Mer än 60 % av alla patienter i förmaksflimmer/fladder-gruppen rapporterade någon biverkan. De vanligaste bi-verkningarna vid behandling med dronedaron 400 mg × 2 var diarré, illamående och kräkningar, trötthet och asteni. Inget dos-responsförhållande noterades. Det var dock vanli-gare med avbrott på grund av oväntade händelser i grup-perna som behandlades med dronedaron 400 mg eller 800 mg × 2 än i placebogruppen.

Allvarliga biverkningar var ungefär lika vanliga i dro-nedarongruppen (18,0 %) som i placebogruppen (19,7 %). En tendens till högre incidens av hjärtsvikt sågs i den dro-nedaronbehandlade gruppen (0,5 % vs 0,2 % i placebogrup-pen). Dock var incidensen av död respektive kardiovaskulär död numeriskt lägre i dronedarongruppen än i placebo-gruppen.

För dosen 400 mg × 2 så var den vanligaste rapporterade biverkningen stegrat plasmakreatinin. En ökning av plasma-

kreatininvärdet har observerats vid behandling med dro-nedaron 400 mg två gånger dagligen både hos friska försöks-personer och hos patienter. Denna ökning inträffar tidigt efter behandlingsstart och når ett platåvärde efter sju dagar. Om en ökning av kreatinin observeras bör detta platåvärde användas som nytt utgångsvärde eftersom detta kan förvän-tas av dronedaron.

En ökning av kreatinin bör inte nödvändigtvis föranleda avbrott i behandling med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB).

De extrakardiella säkerhetsproblem som tidigare rappor-terats för amiodaron (lungbiverkningar, neurologiska bi-verkningar endokrina biverkningar och ögonbiverkningar), rapporterades i jämförbara frekvenser för dronedaron och placebo. Fotosensitivitet som är en vanlig biverkan hos amio-daron förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehand-ling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I den studie där dronedaron jämfördes med amiodaron studerades särskilt de vanligaste biverkningarna för amiodaron. Rapporteringen av tyreoideapåverkan (0,8 % vs 5,9 %) och neurologiska bi-verkningar (1,2 % vs 6,7 %) var påtagligt lägre i dronedaron-gruppen. Jämförbar förekomst sågs beträffande lever-, hud- och ögonbiverkningar. Antalet rapporterade gastrointestinala biverkningar, framför allt diarré (8,0 % vs 2,0 %), var högre i dronedarongruppen. Sammantaget ger dock data stöd för att dronedaron har en bättre extrakardiell säkerhetsprofil än amiodaron.

Beträffande dronedarons proarytmiska potential, visar tillgängliga data att den relativa risken för ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd är 1,61 (CI: 0,78–3,3) jämfört med pla-cebo. Incidensen av dessa allvarliga händelser var dock låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron 400 mg × 2, hos en kvinna med förlängd QTcB (522 ms vid baslinje). Dronedarons farmakologiska effekt kan medföra en måttlig QTc (Bazett) förlängning (i storleks-ordningen 10 ms) på grund av förlängd repolarisering. Dessa förändringar är kopplade till dronedarons terapeutiska effekt och är inte ett uttryck för toxicitet. Klinisk uppföljning, in-klusive EKG, rekommenderas under behandlingen. Vid QTc (Bazett) ≥ 500 ms skall dronedaronbehandlingen avslutas.

Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt för-länger PR och QTcB, vilket kan förväntas med tanke på dess farmakodynamiska egenskaper, är dronedaron kontraindice-rat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB ≥ 500 millisekunder.

Särskilda populationerPatienter med hjärtsviktANDROMEDA-studien syftade till att undersöka om dro-nedaron påverkar risken för död eller sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt hos patienter med symtoma-tisk hjärtsvikt (NYHA II–IV) i jämförelse med placebo. Dronedaron gavs som tillägg till övrig hjärtsviktsbehandling. Studien avbröts efter sju månader på grund av en högre dödlighet i dronedarongruppen (n = 25) jämfört med pla-cebo (n = 12). Skälet till att antalet dödsfall var fler i dro-nedarongruppen är inte klarlagt. Proarytmi uteslöts som dödsorsak då inga fall av torsade de pointes observerades.

I ATHENA-studien sågs ingen skillnad i mortalitet mellan dronedaron och placebo och det var ingen skillnad mellan grupperna vad beträffar ACEI/ARB-behandling. ANDRO-MEDA-studien inkluderade patienter med instabil, svår hjärtsvikt. Även om ett mindre antal patienter med hjärtsvikt NYHA klass III alternativt LVEF < 35 % inkluderades i ATHENA-studien så bedömdes detta ej som tillräckligt för att anse att dronedaron är säkert vid samtidig instabil, svår hjärtsvikt. Dronedaron är därför kontraindicerat till dessa patienter.

KvinnorKvinnor verkade ha en högre risk att utveckla behandlingsre-laterade biverkningar än män. Detta överensstämmer med observationen att kvinnor hade en högre exponering för plasmadronedaron i de farmakokinetiska studierna. Då en-dast en dosering föreslagits kan behandling av kvinnor komma att bli problematisk i klinisk praxis, dock föreslås ingen dosreduktion. Företaget ska dock i sina återkommande säkerhetsrapporter presentera registrerade biverkningar uppdelat på kön.

BarnDet finns ingen erfarenhet av behandling av barn och ung-domar under 18 år. Dronedaron rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.

ÄldreBehandlingseffekt och säkerhet var jämförbara hos både äldre och yngre patienter. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga sågs att plasmaexponeringen ökade hos äldre kvinnor men trots detta anses inte dosjustering nödvändig för denna grupp.

Nedsatt leverfunktionDronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt ned-satt leverfunktion på grund av avsaknad av data. Dosjustering är inte nödvändig till patienter med mild eller måttligt ned-satt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktionDronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt ned-satt njurfunktion (kreatininclearance < 30 mL/min). Dos-justering är inte nödvändig hos andra patienter med nedsatt njurfunktion.

Säkerhet relaterad till läkemedelsinteraktionerDronedaron metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och har en måttlig potential att hämma CYP3A4 och CYP2D6 vilket gör dronedaron till en potentiell kandidat för viktiga interaktioner med andra läkemedel. Samtidig användning med potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol, itra-konazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritro-mycin, nefazodon och ritonavir, är därför kontraindicerad.


monogr afIer

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se


monogr afIer

Den relativa risken för digitalisintoxikation är fyra gånger högre vid samtidig medicinering med dronedaron bland patienter med förmaksflimmer/fladder.

Inga kliniskt betydelsefulla interaktioner med warfarin observerades i de kliniska studierna.

De observerade biverkningar som sågs vid samtidig medicinering med betablockerare och kalciumantagonister var som förväntat utifrån de farmakodynamiska profilerna och hade ingen stor inverkan på antalet biverkningar.

Generellt var läkemedelsinteraktionerna i studierna han-terbara och påverkade inte påtagligt vare sig effekt eller sä-kerhet. Betablockerare, kalciumantagonister och digoxin ska dock ges i låga doser och upptitrering endast ske efter EKG-kontroll.

RiskhanteringsplanI sin riskhanteringsplan har företaget åtagit sig att vidare följa handläggningen av förhöjt serumkreatinin vid klinisk användning. Vidare skall interaktioner med andra läkemedel följas. Företaget skall också noggrant följa biverkningsprofi-len med speciell inriktning på de biverkningar som beskrivits för amiodaron.

LitteraturEPAR (http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/1. multaq/multaq.htm).Av företaget insända data.2.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Verksam beståndsdel Denosumab är en human monoklonal IgG2-antikropp pro-ducerad i en cellinje från däggdjur med rekombinant DNA-teknik.

IndikationerBehandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer. Prolia minskar signifikant risken för vertebrala och icke-vertebrala frakturer samt höft-frakturer.

Behandling av benförlust på grund av antihormonell be-handling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Hos män med antihormonell behandling mot prostatacancer minskar Prolia signifikant risken för verte-brala frakturer.

DoseringDen rekommenderade dosen av Prolia är 60 mg givet som en enkel subkutan injektion en gång var sjätte månad, i låret eller i buken eller på baksidan av armen.

Patienterna måste ges adekvat tillskott av kalcium och vitamin D.

KlinikBakgrundOsteoporos är en systemisk skelettsjukdom som karakterise-ras av låg benmassa och försämrad benvävnad, med åtföl-jande ökad benskörhet och frakturbenägenhet. Åldrande och menopaus är två huvudorsaker till osteoporos. Det finns också andra riskfaktorer såsom hereditet, undervikt, anti-hormonell behandling, lågt kalkinnehåll i kosten, stillasit-tande och rökning.


monogr afIer

Prolia (denosumab)ATC-kod: M05BX0460 mg injektionsvätska, 1 mL lösning i förfylld spruta; 60 mg injektionsvätska i 1 mL lösningAmgen

SammanfattningDenosumab är en monoklonal antikropp som förhindrar differentiering av prekursorceller till bennedbrytande celler – en ny behandlingsprincip för behandling av osteoporos.

I den viktigaste placebokontrollerade studien för indikationen postmenopausal osteoporos ingick närmare 8 000 patienter som behandlades under tre års tid. Hos dessa sågs en relativ minskning av risken för ny kotfraktur om 68 % och en 40-procen-tig relativ riskminskning för höftfraktur. Bentätheten ökade signifikant mer under ett år i jämförande studier med denosu-mab- än med alendronatbehandling. I indikationen postmenopausal osteoporos inbegrips också kvinnor med ickemetastas-erande bröstcancer som behandlas med aromatashämmare.

I den studie som ligger till grund för godkännande av indikationen behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer ingick nära 1 500 män som behandlades under tre år. Relativ riskminskning för nya kotfrakturer under tre års behandling var i denna studie 62 %.

I studien av män med prostatacancer förekom katarakt i något ökad omfattning, likaså sågs en ökad förekomst av godar-tade tumörer, framförallt basaliom. I två andra studier sågs en måttligt ökad förekomst av sjukhusvårdskrävande infektioner. I övrigt skilde sig inte säkerhetsprofilen mellan denosumab och placebo i de kliniska studierna.

Erfarenheten av långtidsbehandling är alltjämt begränsad och risken för käkosteonekros i de aktuella patientkategorierna kan ännu inte fullt bedömas.

D-vitamin och kalk bör ges under behandling med denosumab. Patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning bör övervakas med avseende på serumkalknivåer när de behandlas med

denosumab.Läkemedlet ges som en subkutan injektion, 60 mg var sjätte månad.


Läkemedelsverkets värderingDenosumab innebär en ny behandlingsprincip för behandling av benskörhet. Medlet är ett värdefullt behandlingsalternativ, med god frakturpreventiv effekt. I en population patienter med postmenopausal osteoporos sågs behandlingsresultat jämför-bara med de bästa som hittills visats för bisfosfonater. Denosumab är det första läkemedel som godkänts för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer.

Med tanke på att den behandlingsprincip som denosumab representerar kan tänkas interferera med immunsystemet och att erfarenheterna av långtidsbehandling hos människa alltjämt är begränsade torde medlet initialt vara mest aktuellt för patienter som ej tål eller har svårt att praktiskt klara behandling med tidigare tillgängliga terapier.


monogr afIer

Trots att osteoporos drabbar hela skelettet så är kotkompres-sionsfrakturer och traumatiska frakturer i handled och lår-benshals de vanligaste osteoporotiska frakturerna. Frakturer hos äldre leder ofta till förlust av rörlighet och oberoende och till social isolering och depression samt är associerat med ökad risk för senare frakturer. Dessutom utgör osteo-porotiska frakturer en betydande belastning på sjukvården och en ekonomisk påfrestning för samhället.

Tidigare godkända läkemedel mot osteoporos är a) Anti-resorptiva läkemedel såsom bisfosfonater, hormonella medel såsom selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERMs) och östrogensubstitution (HRT); b) Paratyreoideaanaloghor-monet teriparatid vilket har en anabol effekt på benväv- naden genom att minska ostoblastaktiviteten mindre än os-teoklastaktiviteten; c) Strontiumranelat vilket ökar ben- nybildning och minskar benresoption.

VerkningsmekanismDenosumab har en annan och ny verkningsmekanism, jämfört med tidigare godkända läkemedel för behandling av osteoporos. Det är en fullt human IgG2-antikropp vilken med hög affinitet binds till och inhiberar aktivering av re-ceptorn RANK ligand (RANKL) på vissa omogna pre-kursorceller och därigenom inhiberar differentiering av dessa celler till bennedbrytande celler, osteoklaster, och även hämmar aktivering och överlevnad av osteoklaster. Produktionen av RANKL är ökad när östrogenhalten är låg, såsom efter menopaus och vid antihormonell behand-ling, vilket obehandlat leder till ökad bennedbrytning.

Farmakokinetik och farmakodynamikLiksom andra antikroppar nedbryts denosumab genom in-ternalisering åtföljt av intracellulär nedbrytning till små

peptider och aminosyror. I djurförsök utsöndrades huvud-delen av aktiviteten i urinen och endast 1–3 % av aktiviteten återfanns i faeces.

Den godkända doseringen 60 mg var sjätte månad stöds av resultat från kliniska studier. I studie 20010223 gavs två doser om 60 mg var sjätte månad, se Figur 1.

Någon tendens till bildning av neutraliserande antikrop-par mot denosumab kunde ej påvisas i kliniska prövningar med denosumab.

Klinisk effektPostmenopausal osteoporos Studie 20030216 var huvudstudien för denna indikation. Det primära effektmåttet var incidensen nya kotfrakturer efter tre års behandling, sekundära effektmått var tid till första ickevertebrala fraktur och tid till första höftfraktur. I studien inkluderades 7 868 postmenopausala kvinnor med en bentäthet mellan T-score –2,5 och –4 i höft eller länd-rygg. Studiepatienterna randomiserades 1:1 till att få be-handling med placebo eller denosumab, 60 mg var sjätte månad givet som subkutan injektion. Vid studiestart var medelåldern hos patienterna 72,3 år, bentätheten i ländrygg var –2,8 och tid efter menopaus var i medeltal 24,2 år. San-nolikheten för att få större osteoporotiska frakturer och höftfrakturer inom tio år, beräknat med FRAX-metoden, var vid studiestart lika i placebogruppen och i denosumab-gruppen. För resultat av primära och sekundära effektmått, se Figur 2 och Tabell I.

I subgruppsanalyser befanns behandlingseffekten vara oberoende av vikt och body mass index (BMI).

Behandlingseffekten av denosumab hos kvinnor med postmenopausal osteoporos kunde bekräftas i sju stödjande studier, varav tre var alendronatkontrollerade. Bentäthet

Figur 1. Medelvärden för serumkoncentration av denosumab samt procentuell ändring från baslinjen av benre-sorptionsmarkören serum-CTX1 och bentäthet i ländryggen på Y-axeln.

efter tolv månaders behandling med denosumab ökade mera än hos de hos patienter som behandlades med alendronat. Se Figur 3.

I några av de kliniska studierna studerades även utsättande av denosumab. Till skillnad mot bisfosfonater, vilkas behand-lingseffekt kvarstår under flera års tid efter avslutad behand-ling, har denosumab en snabbare avklingande effekt. I studie 20010223 återgick bentätheten till ungefär status vid studie-start cirka tolv månader efter avslutande av denosumabbe-handling och låg kvar på denna nivå utan behandling under det följande året. Benmassan var två år efter utsättande av denosumab högre än i placebogruppen men lägre än i alen-dronatgruppen. Se Figur 4.

Kvinnor med ickemetastaserande bröstcancer som behandlades med aromatashämmare inkluderades i studie 2004135. Pa-tienter i denna grupp är definitionsmässigt postmenopausala och aromatashämmarbehandlingen medför en ökad risk för frakturer. I studien randomiserades 252 kvinnor med avse-ende på duration av aromatashämmarbehandling före studie-start (≤ 6 månader eller > 6 månader) 1:1 till att få 60 mg denosumab eller placebo subkutant var sjätte månad under 24 månader. Medelåldern vid studiestart var 59,5 år, tid efter menopaus var 12,9 år och ländryggsbentäthet vid studiestart var –1,06. Procentuell skillnad i ländryggsbentäthet från studiestart till månad 12 (primär effektparameter) var 4,8 % i denosumabgruppen och –0,7 % i placebogruppen.

Forts. sid 26.


monogr afIer

Figur 2. Resultat av primära och sekundära effektmått i studie 20030216.

Tabell I. Frakturdata från studie 20030216.

Fracture Category Ratio Point Estimate

95 % CI p-value

new and worsening vertebral 0,33 (0,26; 0,42) < 0,0001

multiple new vertebral 0,39 (0,24; 0,63) < 0,0001

major osteoporotic 0,65 (0,55; 0,78) < 0,0001

major nonvertebral 0,80 (0,66; 0,97) 0,0224

Clinical 0,70 (0,59; 0,81) < 0,0001

Clinical vertebral 0,31 (0,20; 0,47) < 0,0001

any osteoporotic 0,60 (0,53; 0,69) < 0,0001


monogr afIer

Figur 3. Procentuell ökning av bentäthet från studiestart efter ett år i samtliga lokalisationer, data från studierna 20050141 och 20050234.

Figur 4. Procentuell förändring i ländryggsbentäthet från studiestart, efter avslutad behandling och i de kohorter i studie 20010223 som efter ett års behandlingsuppehåll åter behandlades med denosumab.

number of subjects with values at baseline and at ≥ 1 postbaseline visit: study 20050141 (bisphosphonate-naive subjects) – alendronate 572 and denosu-mab 579: study 20050234 (subjects transitioning from alendronate therapy) - alendronate 241 and denosumab 246. Least squares means with 95 % CIs based on an anCova model (for study 20050141) adjusting for treatment, machine type, baseline value, and baseline value-by machine type interaction: a repeated measures model (for study 20050234) adjusting for treatment, length of prior alendronate stratification variable, visit, baseline value, machine type, treatment by visit interaction, and baseline value by machine type interaction.* Indicates significance at 5 % nominal level.

Study 20050141

total Hip Lumbar spine trochanter femoral neck distal 1/3 radius

Study 20050234

total Hip Lumbar spine trochanter femoral neck distal 1/3 radius

alendronate 70 mg QW

denosumab 60 mg Q6m

alendronate 70 mg QW

denosumab 60 mg Q6m

Postmenopausal osteoporos , forts.Benresorptionsmarkören CTX1 i serum (explorativt effekt-mått) minskade från och med månad 1 i denosumabgruppen. Behandling med denosumab minskade serumkoncentratio-nerna av bennybildningsmarkören P1NP, jämfört med placebo, vid samtliga mätpunkter efter studiestart.

Benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer Studie 20040138 var huvudstudien för denna indikation. I denna studie ingick 1 468 patienter med ickemetastaserande prostatacancer som randomiserades 1:1 till att få antingen 60 mg denosumab som subkutan injektion var sjätte månad i 36 månader eller motsvande placeboinjektioner.

Studiepatienterna stratifierades med avseende på ålder (< 70 år vs ≥ 70 år) och duration av antihormonell terapi vid studie-start (≤ 6 mån vs > 6 mån). Det primära effektmåttet var pro-centuell förändring i ländryggsbentäthet under de första 24 månaderna. Sekundära effektmått var bland annat procentuell förändring av bentäthet i lårbenshals och höft från studiestart till 24 månader samt från studiestart till 36 månader samt in-cidensen av frakturer i någon lokalisation respektive av ny kotfraktur under 36 månader. Se Figur 5.

Bortfallet av patienter i studien var 36 % bland denosumab-behandlade patienter, 39 % bland placebobehandlade (jämfört med 17 % totalt patientbortfall i studie 20030216).

Denosumab ökade signifikant den procentuella föränd-

ringen i ländryggsbentäthet från studiestart till månad 24 (primärt effektmått) i alla subgrupper avseende BMI, ålder och duration av antihormonell behandling. Incidensen nya kotfrakturer (sekundärt effektmått) minskade med 62 % i den denosumabbehandlade gruppen efter 36 månader, jämfört med placebo. Även incidensen höftfrakturer och lårbenshals-frakturer efter 24 och 36 månaders behandling var signifikant lägre i den denosumabbehandlade gruppen.

BentäthetSe Tabell II, sid 27.

Nedsatt njurfunktionStudie 20040245 var en studie för att värdera effekten av deno-sumab hos personer med nedsatt njurfunktion i frivilliga patienter. Den farmakokinetiska profilen hos denosumab på-verkades inte märkbart av varierande grader av njurfunktions-nedsättning, från lätt nedsatt njurfunktion till hemodialys.

ÄldreI studie 20030216 behandlades cirka 4 000 postmenopausala osteoporotiska kvinnor som var 65 år eller äldre med 60 mg denosumab var sjätte månad, subkutant administrerat. Sub-gruppsanalys för patienter i denna ålderskategori i PMO-stu-dierna visade inga skillnader ifråga om säkerhetsparametrar. Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år).


monogr afIer

Figur 5. Förändringar i ländryggsbentäthet från studiestart mätt per studiekontroll i studie 20040138, Least Square Mean och konfidensintervall (last observation carried forward).

n = number of subjects randomized.Point estimates and 95 % confidence intervals from anCova model adjusting for age group, adt duration, baseline value, machine type and baseline value by machine type interaction.* statistically significant (p-value < = 0,05), ** statistically significant (p-value < = 0,025),*** statistacally significant (p-value < = 0,01)

Study Month

Per

cen

t Ch

ang

e Fr

om

Bas

elin

e


monogr afIer

SäkerhetTotalt har mer än 13 000 patienter exponerats för denosu-mab i 31 kliniska studier. Av dessa var cirka 11 000 postme-nopausala kvinnor med osteoporos eller låg bentäthet, 1 468 var män med ickemetastaserande prostatacancer som fick hormonhämmande behandling. Den absoluta majoriteten av patienterna fick dosen 60 mg subkutant var sjätte månad. Data för minst fem års behandlingstid finns för 113 patien-ter, för fyra år eller mer för 168 patienter, för två år eller mer för 4 625 patienter.

Ingen skillnad sågs mellan studiegrupperna med avseende på kardiovaskulära komplikationer eller EKG-förändringar. Immunglobulinnivåer var lika mellan behandlingsgrupper-na. Inga fall av neutraliserande antikroppar mot denosumab sågs i de kliniska studierna. Effekterna beträffande tyreoidea-, vitamin D- och paratyreoideavärden värderades ej prospektivt i de kliniska studierna.

Ett fall av osteonekros i käken sågs i de studier som ligger till grund för godkännandet. Den ökade förekomst av käk-osteonekros som iakttagits vid behandling med avsevärt högre doser denosumab vid avancerad skelettmetastasering har ej setts vid behandling på nu godkänd indikation men föranleder skärpt observation med avseende på denna kom-plikation.

Inga interaktionsstudier har gjorts, och har inte heller ansetts vara nödvändiga för produkten.

FrakturläkningDenosumab tycktes inte påverka läkningen av distala radius-frakturer i en substudie till studie 20030216. I studie 20030216 drabbades 386 patienter i denosumabgruppen och 465 patienter i placebogruppen av ickevertebrala fraktu-rer under studiens gång. Frakturläkningsproblem uppträdde hos 0,1 % av patienterna i vardera behandlingsgruppen.

InfektionerVid analys av den kombinerade säkerhetspopulationen från samtliga kliniska studier sågs ingen skillnad i förekomst av

infektioner mellan patienter som behandlades med denosu-mab och patienter som behandlades med placebo.

I studie 20040132, i vilken 332 patienter med postme-nopausal osteoporos inkluderades, sågs fler sjukhusvårds-krävande infektioner i denosumabbehandlingsgruppen än i placebogruppen (4,9 % jämfört med 0,6 %). I dostitrerings-studien 20010223, vilken inkluderade 406 patienter, sågs sjukhusvårdskrävande infektioner hos 3,2 % av patienterna i gruppen som denosumabbehandlades medan inga sådana infektioner sågs i den placebobehandlade gruppen. Dessa infektioner bestod av alla slags vanliga infektioner; ingen skillnad sågs mellan behandlingsgrupperna vad gäller op-portunistiska infektioner. De allvarliga infektionerna tende-rade att uppträda 6–12 månader efter behandlingsstart. I studie 20030216 sågs något fler fall av cellulit och erysipelas i denosumabbehandlingsgruppen än i placebogruppen och i studie 20040138 sågs något fler fall av divertikulit i denosu-mabbehandlingsgruppen än i placebogruppen. Övriga stu-dier uppvisade ingen skillnad mellan grupperna vad gäller allvarliga infektioner. Incidensen akuta njurkomplikationer var 1,3 % i båda behandlingsgrupperna i den kombinerade säkerhetspopulationen från samtliga kliniska studier.

Hypokalcemi var mild och övergående i de kliniska deno-sumabstudierna när denosumab gavs tillsammans med D-vitamin och kalk. I en fas I-studie på friska frivilliga som inte fick sådan substitutionsbehandling sågs övergående nedgång av kalkvärdena inom två veckor efter denosumab-injektionen hos 3–8 % av försökspersonerna. I studierna för indikationen postmenospausal osteoporos behövde tre patienter som fick denosumab och två som fick placebo tillförsel av intravenöst kalcium. Patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning bör vara adekvat supplementerade med kalk och vitamin D och bör övervakas med avseende på serumkalknivåer när de behandlas med denosumab.

KataraktTill skillnad mot i övriga studier sågs i studie 20040138 (män med prostatacancer och ökad frakturrisk) en ökad in-cidens av katarakt hos de patienter som fick denosumab,

Tabell II. Jämförelse av förändringar i bentäthet i olika lokalisationer från studiestart till månad 24, jämfört med placebo, i studierna 20030216, 20040135 och 20040138.

Study 20030216 Study 20040135 Study 20040138

Percent Change (least squares mean [95 % CI])

Lumbar spine 7,5 (6,6; 8,3) 7,6 (6,6; 8,6) 6,7 (6,2; 7,1)

total Hip 4,8 (4,2; 5,4) 4,7 (4,0; 5,5) 4,8 (4,4; 5,1)

femoral neck 4,5 (3,7; 5,2) 3,6 (2,7; 4,6) 3,9 (3,5; 4,4)

actual Change (g/cm2) (least squares mean [95 % CI])

Lumbar spine 0,057 (0,050; 0,063) 0,076 (0,066; 0,087) 0,073 (0,068; 0,078)

total Hip 0,034 (0,030; 0,039) 0,041 (0,035; 0,048) 0,044 (0,041; 0,047)

femoral neck 0,027 (0,022; 0,031) 0,030 (0,022; 0,037) 0,032 (0,028; 0,036)

jämfört med placebogruppen (4,7 % respektive 1,2 %). Orsa-ken till denna skillnad är oklar och en prospektiv studie avse-ende katarakt i motsvarande population har påbörjats.

MalignitetIngen enskild typ av malignitet rapporterades i ökad frek-vens i kliniska studier med denosumab. I studie 20040138 rapporterades däremot en högre total förekomst av neoplas-mer bland denosumabbehandlade patienter än bland place-bobehandlade (16,3 % jämfört med 11,9 %). Denna skillnad kan huvudsakligen förklaras av en högre incidens av ickespe-cifika benigna tillstånd, i synnerhet basalcellscancrar, i de-nosumabgruppen. I denna studie mätte man PSA var sjätte månad och där var det ingen skillnad någon gång mellan grupperna. Vidare ingick ett skelettscint vid studiens slut och där var det ingen skillnad mellan grupperna beträffande patologiska fynd.

Pediatrisk populationProlia rekommenderas inte till barn (< 18 år) eftersom säker-het och effekt för Prolia i denna patientgrupp inte har fast-ställts. I djurstudier har hämning av RANK/RANK-ligand (RANKL) kopplats till hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption.

Risk/nyttavärderingDenosumab representerar en ny farmakologisk princip för behandling av osteoporos. Administrationen är enkel, en subkutan injektion var sjätte månad. Behandlingseffekten är reversibel och tycks sakna reboundeffekt; benbildningen fö-refaller återvända till ursprungsnivåerna inom ett år efter avslutad behandling. En höggradigt signifikant riskreduk-tion vad gäller incidens av nya kotfrakturer och signifikant reduktion av incidensen av andra frakturer än kotfrakturer samt av höftfrakturer har visats hos kvinnor med postmeno-pausal osteoporos efter 36 månaders behandling. Denna riskreduktion var jämförbar med den som tidigare visats för zoledronsyra i en motsvarande population. Bentätheten ökade under ett år i jämförande studier mer med denosu-mab- än med alendronatbehandling (se Figur 3). I en studie av män med ickemetastaserande prostatacancer som be-handlades med hormonablation visades denosumab signifi-kant kunna öka den procentuella förändringen av bentäthet i ländryggen från studiestart till månad 24 samt kunde minska incidensen av nya kotfrakturer med 62 % till och med månad 36.

Den behandlingsprincip som denosumab representerar kan teoretiskt tänkas interferera med immunsystemet, vilket skulle kunna vara av betydelse framförallt hos cancerpatien-ter och på lång sikt, och erfarenheterna av långtidsbehand-ling hos människa med medlet är alltjämt begränsade. I de kliniska studier som ligger till grund för godkännandet sågs dock ingen överrepresentation av nya eller accelererande

maligniteter och ej heller någon överrepresentation av op-portunistiska infektioner hos denosumabbehandlade patien-ter. Den ökade förekomst av käkosteonekros som iakttagits vid behandling med avsevärt högre doser denosumab vid avancerad skelettmetastasering har ej setts vid behandling på nu godkänd indikation men föranleder skärpt observation med avseende på denna komplikation.

Sammanfattningsvis anses nyttan av behandlingen över-väga risken för indikationerna behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer (inklusive kvinnor med ickemetastaserande bröstcancer som behandlas med aromatashämmare) samt behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer.

UppföljningsstudierEtt omfattande program av uppföljningsstudier och uppfölj-ningsåtgärder kommer att företas efter godkännandet. Bland dessa märks uppföljning av säkerhetsdata från ett stort antal pågående studier, fortsatta benbiopsistudier, en studie som rör eventuell förekomst av antikroppar mot denosumab samt en prospektiv studie rörande kataraktutveckling hos män med prostatacancer som behandlas med denosumab på grund av benförlust med ökad frakturrisk till följd av anti-hormonell behandling.

En stor uppföljningsstudie av kvinnor som behandlas för postmenopausal ostoporos planeras också.

LitteraturEPAR (http://www.emea.europa.eu) 1.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studie-rapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Studie 20030216: Denosumab for Prevention of Fracures in Postme-2. nopausal Women with Osteoporosis; Cummings, N Engl J Med 2009;361:756–65.Studie 20040135: Randomized Trial of Denosumab in Patients Recei-3. ving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatid Breast Cancer; Ellis G et al, J Clin Onc 2008;264:875–82.Studie 20040138: Denosumab in Men Receiving Androgen-Depriva-4. tion Therapy for Prostate Cancer; Smith MR et al; N Engl J Med 2009;361:745–55.Studie 20010223 (ettårsdata): Denosumab in Postmenopausal Women 5. with Low Bone Mineral Density; McClung NEJM 200654:821–31.Studie 20010223 (fyraårsdata): Effect of denosumab on bone density 6. and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A ran-domized blinded phase 2 clinical trial. Milller PD; Bone 2008;43(2)222–9.Studie 20050141: Comparison of the Effect of Denosumab and Alen-7. dronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Post-menopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial: Brown; JBMR 2009;24:153–61.Studie 20050234: Effects of Denosumab on Bone Mineral Density 8. and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy; Kendler; JBMR 2010;25:72–81.Studie 2004132: Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and 9. Bone Turnover in Postmenopausal Women; H J Clin Enocrinol Metab 2008;93:2149–57.


monogr afIer


monogr afIer

EffektFem dubbelblinda, randomiserade, placebo- och/eller aktivt kontrollerade kliniska studier utfördes för att utvärdera ef-fekterna av liraglutid på den glykemiska kontrollen (2–6). I studierna ingick 3 978 patienter med typ 2-diabetes (lira-glutid; n = 2 501) varav 53,7 % var män och 46,3 % kvinnor. Sjuhundranittiosju patienter (liraglutid; n = 508) var ≥ 65 år och 113 patienter (liraglutid; n = 66) var ≥ 75 år.

Behandling med liraglutid under 26 veckor i kombina-tion med antingen metformin eller glimepirid, alternativt i kombination med metformin och rosiglitazon resulterade i statistiskt signifikanta (p < 0,0001) reduktioner av HbA1c i jämförelse med patienter som fick placebo (2,3,5).

Liraglutid i kombination med metformin var lika ef-fektivt som metformin i kombination med glimepirid (3). Liraglutid + glimepirid var mer effektivt än glimepirid + ro-siglitazon, men rosiglitazondosen i den aktuella studien var lägre än rekommenderat (4 mg) (2). Trippelkombinationen liraglutid + metformin + glimepirid resulterade i något lägre HbA1c-värden jämfört med insulin glargin + metfor-min + glimepirid (6).

En studie jämförde monoterapi med liraglutid (ej

godkänd indikation) med glimepirid (4). Se Figur 1 för studieresultat.

I samtliga studier resulterade behandling med liraglutid i en sänkning av fasteblodglukos med 0,72–2,42 mmol/L. Liraglutid i kombination med metformin eller metformin och glimepirid eller metformin och rosiglitazon resulterade i viktminskning med mellan 1,0 kg och 2,8 kg (3,5,6).

Långtidsdata (2 år) för kombinationen liraglutid och metformin har visat att HbA1c tenderar att öka något efter 20 veckors behandling. Dock bibehölls skillnaden jämfört med kontrollarmen (enbart metformin).

SäkerhetI de kliniska studierna var gastrointestinala biverkningar som illamående, diarré, kräkningar, förstoppning, mag-smärta och dyspepsi vanliga eller mycket vanliga. Dessa bi-verkningar minskade vanligtvis efter några dagar eller veckor vid fortsatt behandling.

Hypoglykemi förekom framför allt när liraglutid använ-des i kombination med en sulfonureid.

Victoza (liraglutid)ATC-kod: A10BX07Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, 6 mg/mLNovo Nordisk

SammanfattningVictozas aktiva beståndsdel är liraglutid, en GLP-1-analog (glucagon-like peptide) som binder till och aktiverar GLP-1-re-ceptorn, vilket resulterar i glukosberoende, ökad insöndring av insulin samtidigt som glukagonproduktionen minskar. Detta leder till en blodsockersänkande effekt. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av mag-säckens tömning. Liraglutid ger minskad kroppsvikt och kroppsfettmassa genom mekanismer som ger minskad hunger och sänkt energiintag.Victoza är godkänd för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus i kombination med

metformin och/eller en sulfonureid•metformin och en tiazolidindion•

till patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara doser av dessa läkemedel. Preparatet ges som en subkutan injektion en gång per dag oberoende av måltid. För att förbättra den gastrointestinala tole-ransen är startdosen 0,6 mg liraglutid dagligen. Efter minst en vecka ska dosen ökas till 1,2 mg. Vissa patienter kan behöva en ökning av dosen till 1,8 mg.


Läkemedelsverkets värderingVictoza tillhör gruppen GLP-1-analoger och är godkänd för behandling av patienter med typ 2-diabetes mellitus med kvarvarande betacellsfunktion och där adekvat blodsockerkontroll ej uppnåtts med maximalt tolererad dos av metformin och/eller sulfonylurea eller metformin och en tiazolidindion. En fördel med Victoza jämfört med insulin är att Victoza ofta leder till viktnedgång. Dock måste även Victoza ges subkutant. Victoza bedöms i princip vara jämförbar med den på mark-naden sedan tidigare tillgängliga GLP-1-analogen. Potentiella fördelar kan vara dosering endast en gång dagligen samt mindre problem med immunogenicitet. Dock är långtidssäkerheten för denna grupp av läkemedel ännu ej karakteriserad och kommer att bli föremål för fortsatt uppföljning.


monogr afIer

Figur 1. Medelskillnad i HbA1c ± 95 % CI, fas III-studier (LOCF, ITT dataset), liraglutid jämfört med placebo och aktiv kontroll.

1573: Liraglutid vs. glimepirid (4).1572: Liraglutid + metformin vs. placebo + metformin vs. glimepirid + metformin (3).1436: Liraglutid + glimepirid vs. placebo + glimepirid vs. glimepirid + rosiglitazon (2).1574: Liraglutid + metformin + rosiglitazon vs. placebo + metformin + rosiglitazon (5).1697: Liraglutid + metformin + glimepirid vs. placebo + metformin + glimepirid vs. glargin + metformin + glimepirid (6).

Liraglutide vs. Active Comparator Treatment Liraglutide vs. Placebo Treatment

n/a

n/a

n/a

n/a

1573 (1,2 mg)

1573 (1,8 mg)

1572 (0,6 mg)

1572 (1,2 mg)

1572 (1,8 mg)

1436 (0,6 mg)1436 (1,2 mg)

1436 (1,8 mg)

1574 (1,2 mg)1574 (1,8 mg)

1697 (1,8 mg)

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5

(% points) (% points)

Säkerhet, forts.Om liraglutid används som tillägg till sulfonureidbehand-ling bör man överväga att minska dosen av sulfonureiden för att reducera risken för hypoglykemi.

Liraglutid ska inte ges till patienter med typ 1-diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos. På grund av begränsad erfarenhet rekommenderas liraglutid inte till patienter med nedsatt leverfunktion eller måttlig eller svår nedsättning av njurfunktionen, inklusive patienter med ter-minal njursvikt. Liraglutid rekommenderas inte heller till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom eller diabetesre-laterad gastropares.

Användning av andra GLP-1-analoger har associerats med risk för pankreatit. Patienter bör informeras om de ka-rakteristiska symtomen på akut pankreatit och vid misstanke ska behandlingen med liraglutid avslutas.

Sköldkörtelbiverkningar, såsom förhöjd kalcitoninnivå i blodet, struma och sköldkörteltumörer har rapporterats i kliniska prövningar, speciellt hos patienter med befintlig sköldkörtelsjukdom.

Läkemedel som innehåller proteiner eller peptider har potentiellt immunogena egenskaper och därmed kan patien-

ter utveckla antikroppar mot liraglutid efter behandling med Victoza. I genomsnitt utvecklade 8,6 % av patienterna antikroppar, vilket kan jämföras med 44 % för den på mark-naden sedan tidigare tillgängliga GLP-1-analogen. Den kliniska betydelsen av denna immunogenicitet förefaller vara begränsad. Bildandet av antikroppar har inte förknip-pats med försämrad effekt av Victoza.

Även om tillgängliga studieresultat inte talar för allvarliga biverkningar är långtidssäkerheten ännu ej karakteriserad. Uppföljningsstudier som bland annat undersöker liraglutids effekt på kardiovaskulära utfallsmått är planerade.

LitteraturEPAR (http://www.ema.europa.eu).1.

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studie-rapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Marre, et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–78 (studie 1436).3. Nauck, et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (studie 1572).4. Garber, et al. Lancet 2009;373:473–81 (studie 1573).5. Zinman, et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (studie 1574).6. Russell-Jones, et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (studie 1697).


tLv

Cymbalta får begränsad subventionTLV har granskat subventionen för det antidepressiva läke-medlet Cymbalta (duloxetin) som avseende verkningsmeka-nism mest liknar det antidepressiva läkemedlet venlafaxin. Venlafaxin var tidigare patentskyddat under namnet Efexor. När patentet för Efexor löpte ut 2009 sjönk priset avsevärt.

Mot denna bakgrund har TLV omprövat läkemedlets subvention och beslutat att Cymbalta endast ska subventio-neras för patienter med depression eller generaliserat ångest-syndrom som inte nått behandlingsmålet med minst två andra antidepressiva läkemedel. Ett av dessa bör vara venla-faxin om inte särskilda skäl talar emot det.

För patienter med diabetesneuropati finns substansen duloxetin i läkemedlet Ariclaim som ingår i högkostnads-skyddet (se nedan).

Mer information på www.tlv.se/cymbalta. Beslutet träder i kraft den 1 juli 2010.

Ariclaim ingår i högkostnadsskyddetAriclaim (duloxetin) är godkänt för behandling av smärt-sam diabetesneuropati hos vuxna. TLV gör bedömningen att Ariclaim är ett kostnadseffektivt alternativ till övriga godkända behandlingsalternativ för denna patientgrupp. Ariclaim ska därför subventioneras och ingå i högkost-nadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 27 mars 2010.

Triobe utesluts ur högkostnadsskyddetB-vitaminpreparatet Triobe används för att förebygga sym-tomgivande brist på vitamin B6, vitamin B12 och folsyra vid otillräckligt kostintag, framför allt hos äldre. TLV anser att det inte är rimligt att subventionera ett läkemedel som uteslutande ska användas för att förebygga B-vitaminbrist. För många patienter räcker det med ett näringsrikt kostin-tag för att förebygga brist på vitamin B. Dessutom finns andra B-vitaminpreparat som är bättre lämpade och som kostar mindre.

Mot denna bakgrund har TLV omprövat läkemedlets subvention och beslutat att utesluta Triobe ur högkostnads-skyddet.

Mer information på www.tlv.se/triobeBeslutet träder i kraft den 1 augusti 2010.

Ny form av Taxotere ingår i högkostnadsskyddetTaxotere (docetaxel) används vid olika typer av cancer. Läke-medlet ges som infusion och dosen, behandlingstiden och de läkemedel det används tillsammans med beror på vilken typ av cancer som behandlas. Taxotere ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet i form av koncentrat och vätska till infu-sionsvätska, lösning i styrkorna 20 mg/0,5 mL och 80 mg/2 mL. Den nya beredningsformen är koncentrat till infusions-vätska i styrkorna 20 mg/1 mL och 80 mg/4 mL. De olika formerna av Taxotere har samma medicinska effekt och kostnad. Den nya formen förenklar hantering av läkemedlet och ger en ökad säkerhet. Mot denna bakgrund beslutar TLV att den nya beredningsformen beviljas subvention och ska ingå i högkostnadsskyddet.


Simponi ingår i högkostnadsskyddetSimponi är en ny TNF-hämmare godkänd för behandling av reumatoid artrit (RA), psoriasisartrit (PsA) och ankylose-rande spondylit (AS). TLV bedömer att Simponi har en lik-artad effekt med andra jämförbara läkemedel och mot denna bakgrund har TLV beslutat att Simponi ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller sedan den 6 maj 2010.

Sorbisterit ingår i högkostnadsskyddetSorbisterit är en resin (kalciumpolystyrensulfat) som används för att behandla njursjuka som har för höga mängder av ka-lium i blodet. I jämförelse med likvärdigt läkemedel som redan ingår i högkostnadsskyddet är kostnaden för Sorbiste-rit lägre eller densamma. TLV beslutar därför att Sorbisterit ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.


Renvela ingår i högkostnadsskyddetRenvela innehåller sevelamerkarbonat och är ett kalciumfritt fosfatbindande läkemedel. Läkemedlet används för behand-ling av hyperfosfatemi, som är en vanlig komplikation vid hemo- eller peritonealdialysbehandling samt för patienter

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket.Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 SolnaTelefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: [email protected], www.tlv.se


tLv

med svår kronisk njursjukdom som inte får dialys. Behand-ling med fosfatbindare sänker serumfosfat.

Renvela ska ersätta Renagel från samma företag som för närvarande ingår i högkostnadsskyddet. Dessa båda inne-håller samma verksamma ämne, sevelamer, men i Renvela i form av ett annat salt. TLV bedömer att effekt och biverk-ningsprofil är likvärdiga för Renvela och Renagel och beslu-tar därför att Renvela ska subventioneras och ingå i högkost-nadsskyddet.


Firazyr ingår i högkostnadsskyddet med begränsningFirazyr (ikatibant) är ett särläkemedel som behandlar den sällsynta sjukdomen hereditärt angioödem (HAE). Läke-medlet ingår i högkostnadsskyddet endast för akut behand-ling av svåra fall av HAE. Firazyr är ett nyintroducerat läke-medel där ingen tidigare behandlingspraxis finns etablerad, därför anser TLV att det är angeläget att följa upp hur läke-medlet används inom högkostnadsskyddet. Senast den 31 augusti 2011 ska företaget bland annat redovisa vid vilka typer av anfall Firazyr använts.


Onglyza ingår i högkostnadsskyddet med begränsningOnglyza (saxagliptin) behandlar typ 2-diabetes men är inte kostnadseffektivt som förstahandsval vid behandling av denna sjukdom. Det finns andra produkter som ger bättre effekt och har ett lägre pris. Det är dock viktigt att det finns flera alternativ för patienter som lider av typ 2-diabetes.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Onglyza ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först provat metformin, sulfonureider (SU) eller insulin. Samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel.


Multaq ingår i högkostnadsskyddet med begränsningMultaq (dronedaron) är ett antiarytmiskt och i viss utsträck-ning frekvensreglerande läkemedel. Multaq är godkänt för att förhindra återfall i förmaksflimmer (icke-permanent) eller för att sänka kammarfrekvensen hos kliniskt stabila patienter. Multaq är kontraindicerat hos patienter med hjärtsvikt vid vila eller lindrig ansträngning (NYHA klass IV) på grund av ökad risk för död.

TLV bedömer att kostnaden för att behandla med Multaq är rimlig endast när läkemedlet används som tillägg till standardbehandling för att förebygga återfall av förmaks-flimmer hos patienter med minst en riskfaktor för stroke. Multaq ska inte användas för att behandla patienter som

enbart har förmaksflimmer. Kostnaden i förhållande till den nytta läkemedlet tillför hos dessa patienter är för hög.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Multaq ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast som tillägg till standardbehandling vid icke permanent förmaks-flimmer om minst en av följande riskfaktorer föreligger: Tidigare stroke eller TIAHypertoniDiabetesHjärtsvikt (ej instabil klass III eller klass IV)Hög ålder, över 75 år


Efient ingår i högkostnadsskyddet med ny begränsningEfient (prasugrel) är en trombocythämmare, substansen till-hör gruppen ADP (adenosindifosfat)-antagonister. Efient ges tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA) för att förhindra problem som orsakas av blodproppar och åderförkalkning (aterotrombotiska händelser) hos patienter med akut krans-kärlssjukdom som genomgår ballongvidgning i hjärtats kranskärl (PCI).

Företaget som står bakom produkten har ansökt om att Efient ska ingå i högkostnadsskyddet för alla med akut kranskärlssjukdom som genomgår ballongvidgning i hjär-tats kranskärl.

TLV bedömer att Efient inte är ett kostnadseffektivt be-handlingsalternativ för hela denna patientgrupp. Efient kan däremot ha ett värde för fler patientgrupper än endast för dem som trots behandling med klopidogrel fått stenttrombos.

TLV beslutar därför att Efient ingår i läkemedelsförmå-nerna för patienter med STEMI som fått Efient i det akuta skedet på sjukhuset och som efter medicinsk bedömning behöver kvarstå på Efient, patienter med diabetes samt pa-tienter som får komplikation i form av stenttrombos trots behandling med klopidogrel.

Beslutet gäller sedan den 1 april 2010.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionAriclaim för behandling av smärtsam diabetesneuropati hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 mars 2010.

Sorbisterit för behandling av njursjuka ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 6 maj 2010.

Renvela som används vid behandling av hyperfosfatemi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 7 maj 2010. Renvela ersätter Renagel.

Simponi mot reumatism ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 maj 2010.

Taxotere i en ny beredningsform som används vid olika typer av cancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 mars 2010.



tLv

Beslut om begränsad subvention Cymbalta blir kvar inom högkostnadsskyddet med begräns-ning till patienter med depression eller generaliserat ångest-syndrom som inte nått behandlingsmålet med minst två andra antidepressiva läkemedel, varav det ena bör vara gene-riskt venlafaxin om inte särskilda skäl talar mot det. Beslutet gäller från och med den 1 juli 2010.

Efient ingår i läkemedelsförmånerna för patienter med STEMI som efter akutbehandling på sjukhus och medicinsk bedömning kvarstår på Efient, patienter med diabetes samt patienter som får komplikation i form av stenttrombos trots behandling med klopidogrel. Beslutet gäller sedan den 1 april 2010.

Firazyr ingår i högkostnadsskyddet endast för akut be-handling av svåra fall av HAE. Beslutet gäller sedan den 26 mars 2010.

Multaq som förebygger förmaksflimmer ingår i högkost-nadsskyddet med begränsning endast om vissa riskfaktorer föreligger. Beslutet gäller sedan den 18 maj.

Onglyza subventioneras för behandling av typ 2-diabetes där patienten först har provat metformin, SU eller insulin samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel. Beslu-tet gäller sedan den 27 mars 2010.

Beslut om uteslutning ur högkostnadsskyddet Triobe utesluts ur högkostnadsskyddet från och med den 1 augusti 2010.

Utträde ur förmånerna den 1 juni 2010Calciumfolinate Teva, injektionsvätska, lösning, 10 mg/mL, injektionsflaska, 20 mL.

Fluscand, tablett, 0,5 mg, burk, 100 tabletter.Fluscand, tablett, 0,5 mg, blister, 28 × 1 tablett.Fluscand, tablett, 1 mg, blister, 28 × 1 tablett.Fluscand, tablett, 1 mg, burk, 50 tabletter.Fluscand, tablett, 1 mg, blister, 49 × 1 tablett.Oxascand, tablett, 10 mg, burk, 100 tabletter.Oxascand, tablett, 10 mg, burk, 25 tabletter.Oxascand, tablett, 10 mg, burk, 250 tabletter.Oxascand, tablett, 15 mg, burk, 100 tabletter.Oxascand, tablett, 15 mg, burk, 25 tabletter.Oxascand, tablett, 15 mg, burk, 250 tabletter.Oxascand, tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter.Oxascand, tablett, 25 mg, burk, 25 tabletter.Oxascand, tablett, 5 mg, burk, 250 tabletter.Oxascand, tablett, 5 mg, burk, 25 tabletter.Oxascand, tablett, 5 mg, burk, 100 tabletter.Risperidon TEVA, filmdragerad tablett, 1 mg, blister,

20 tabletter.AeroBec, inhalationsspray, lösning, 50 mikrog/dos,

spraybehållare, 200 doser.Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,

98 tabletter.

Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 98 tabletter.

Lisinopril Arrow, tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter.Lisinopril Arrow, tablett, 20 mg, blister, 28 tabletter.Lisinopril Arrow, tablett, 2,5 mg, blister, 14 tabletter.Lisinopril Arrow, tablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.Lisinopril Arrow, tablett, 10 mg, blister, 1 × 28 tabletter.Lisinopril Arrow, tablett, 10 mg, blister, 1 × 98 tabletter.Alenat, tablett, 10 mg, blister, 28 stycken.Fosamax, tablett, 10 mg, blister, 98 tabletter.Fosamax Veckotablett, tablett, 70 mg, blister,

12 tabletter.Alendronat Arrow Veckotablett, tablett, 70 mg, blister

1 × 12 stycken.Alenat Veckotablettt, tablett, 70 mg, plastburk,

50 tabletter.Fosamax Veckotablett, tablett, 70 mg, blister, 4 tabletter.Alendronat Arrow Veckotablett, tablett, 70 mg, blister

1 × 4 stycken.Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

28 tabletter.Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,

50 × 1 tabletter.Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

98 tabletter.Simvastatin Arrow, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,

28 tabletter.

De nya läkemedelsförmånerna– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst använd-ningsområde.


Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.


Veterinärens namnteckning

Veterinärens adress och telefonnummer

UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR

Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)

Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde

Förlopp (eller kopia av journalanteckning)

Tillfrisknat utan men

Livshotande reaktion

FÖLJDER AV REAKTIONEN:Ännu ej tillfrisknat

Djuret avled Datum: Dödsorsak:Återställd med funktionsnedsättning

Blanketten insändes till:BIVERKNINGSFUNKTIONENLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00

Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel

Datum

Misstänkt läkemedel LäkemedelsformForm Styrka

Dosering Behandlingens varaktighetFr o m T o m

Indikation för behandlingen

Djurägarens namn, adress och telefonnummer

BIV 2003-10

Datum Uppgift om biverkningLäkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter

Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer)

Titel

Adress

TelefonMan Kvinna

Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde

Grundsjukdom

Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)

Följder av biverkan: Biverkan har medfört:

Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse

Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning

Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående

Upphörde reaktionen vidutsättning?

Återkom reaktionenvid återinsättning? Tidigare läkemedelsreaktioner:

Ja Okänt Ja Okänt

Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt

Läkemedelsform/likn BehandlingensvaraktighetMisstänkt läkemedel/preparat

(för vacciner även batchnr.) Form StyrkaDosering

Fr.o.m. T.o.m.

Indikation(om annan än grundsjukdom)

Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat

Bilagor: Journalanteckning Epikris

Lablista Läkemedelslista

Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, seLäkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.

Vad skall rapporteras?* Nya läkemedel

(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels verket)Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten

* För samtliga läkemedel skall rappor teras misstänkta biverkningar som leder till:. Dödsfall. Livshotande tillstånd. Perma nent ska da eller lån g v arig f unkt ion sne dsä ttn ing. Sjukhusvård eller förlängning därav. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad

Däremot behöver banala biverknin gar av äldre läke medel inte rappor teras.- Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt

att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.Rapportera redan vid misstanke om biverkning.

Vem rapporterar?Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor.Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.

Hur rapporterar man?enklast genom att:- blanketthuvudet på blanketten ifylles- biverkningens art (diagnos) ifylles- kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele vanta daganteckningar

+ annan relevant infor mation, ex labora torielistor- alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon

Vart skickas blanketten?Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionenLän: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och XBiverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiNorrlands Universitetssjukhus Karolinska Univeristetssjukhuset Karolinska Univeristetssjukhuset Akademiska sjukhuset901 85 UMEÅ /Huddinge /Solna 751 85 UPPSALATel 090-785 39 08 141 86 STOCKHOLM 171 76 STOCKHOLM Tel 018-611 29 29Fax 090-12 04 30 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Fax 018-611 42 01 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Västra regionen Östra regionen Södra regionenLän N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra)Biverkningsenheten Biverkningsenheten BiverkningsenhetenAvd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologiSahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Skånes universitetssjukhus, Lund413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 205 02 MALMÖTel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 [email protected] [email protected] [email protected]

Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukterAnsiktsmake-up NagelprodukterBad- och duschprodukter ParfymprodukterBrun-utan-sol-produkter PuderHanddesinfektionsmedel RakprodukterHårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer)Hudkrämer och hudrengöringsmedel SolskyddsprodukterMassagekrämer TranspirationsmedelMunvårdsprodukter

Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket

Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)


Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse

Datum Vårdenhetens dnr0. Denna rapport har sänts till

□ Tillverkaren/leverantören Datum:

□ Läkemedelsverket Datum:

□ Socialstyrelsen Datum:

1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård) eller motsvarande:

Enhetens namn: Telefon:

Adress och postadress: Telefax:

Kontaktperson: Telefon:

E-postadress:

2. Medicinteknisk produkt

Tillverkare/fabrikat:

Produktnamn/ benämning:

Artikelnr/ typbeteck-ning/ programversion:

Inköpsår:

Lot nr/ batch nr/Serienummer:

CE-märkning: □ Ja □ Nej, □ Upphandlad innan 1998-06-14□ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)□ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)□ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)□ Annan →

3. Leverantör

Företag: Telefon:

Adress och postadress: Telefax:

Kontaktperson: Datum för kontakt:

E-postadress:

4. Datum och plats för avvikelsenDatum:

Plats:


5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)

6. Aktuell följd av avvikelsen

□ Dödsfall

□ Allvarligt försämrad hälsa

□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa

□ Ingen känd skada

□ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)

□ Produktfel □ Bristande information □ Handhavandefel

□ Använd för fel ändamål □ Bristande underhåll □ AnnanKommentarer till ovanstående bedömning:

8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer

9. Rapportör Namnteckning: Adress:

Namnförtydligande:

Telefon:

Telefax:

E-postadress:


Formuläret avsett för:anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, ellerkompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)

Bilaga

LäkemedelsverketLäkemedelsverket •Medicinteknik Box 26 751 03 Uppsala tel 018-17 46 00 fax 018-50 31 15e-post [email protected]: www.lakemedelsverket.se

Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter: Göteborg• (för Västra Götalands samt Hallands län) Socialstyrelsen Box 53148 400 15 Göteborg Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30 Besök: Vasagatan 45, 3 tr Jönköping• (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län) Socialstyrelsen Box 2163 550 02 Jönköping Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79 Besök: Målargatan 3, plan 5 Malmö • (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm) Socialstyrelsen Box 4106 203 12 Malmö Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98 Besök: Torggatan 4, vån 10 Stockholm • (för Stockholms och Gotlands län) Socialstyrelsen Regionala tillsynsenheten 106 30 Stockholm Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62 Besök: Rålambsvägen 3 Umeå • (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län) Socialstyrelsen Box 34 901 02 Umeå Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39 Besök: Nygatan 18-20 Örebro • (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län) Socialstyrelsen Box 423 701 48 Örebro Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90 Besök: Olaigatan 15 e-post [email protected]: www.socialstyrelsen.se

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

B

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner.

Monografier:Mycamine (micafungin)Prezista (darunavir)Valdoxan (agomelatin)

Behandlingsrekommendation:Behandling med plasma och Solvent/Detergent-behandlad plasma.

Monografier:Xerclear (aciklovir och hydrokortison)Metacam (meloxikam) – ny indikation

Behandlingsrekommendation:Behandling med NSAID till nötkreatur, får, get och gris.

Monografier:Inga monografier i detta nummer.uerat uercilit landrem essim.

Behandlingsrekommendation:Farmakologisk behandling av cytomegalvirus-infektioner.

Behandling av alkoholabstinens.

Monografier:Doribax (doripenem)Ellaone (ulipristalacetat)

Nummer 5: 2009

Nummer 3: 2010

Supplement 1: 2009

Nummer 2: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)3 Information från Läkemedelsverket 2010(21)2

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Improvac (GnRF)Ingelvac CircoFLEX

Nummer 6: 2009

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Läkemdelsbehandling vid typ 2-diabetes.

Monografier:Pradaxa (dabigatranetexilat)Vigamox (moxifloxacin)Xarelto (rivaroxaban)

Nummer 1: 2010

Information från Läkemedelsverket 2010(21)1

Information från Läkemedelsverket 2009(20)5 Information från Läkemedelsverket 2009(20) supplement 1

Information från Läkemedelsverket 2009(20)6

Health & Medicine

Information från Läkemedelsverket #4 2010