INOVATIVNÍ POSTUPY V LÉČBĚ STŘEVNÍCH INOVATIVNÍ POSTUPY V LÉČBĚ STŘEVNÍCH ZÁNĚTŮZÁNĚTŮ

OBSAH PŘEDNÁŠKYOBSAH PŘEDNÁŠKY

• Nové strategie léčby Nové strategie léčby

• Nová léčiva Nová léčiva

- Biosimilární infliximab- Biosimilární infliximab

- Vedolizumab- Vedolizumab

- Ustekinumab- Ustekinumab

- Golimumab - Golimumab

DŮVODY PRO HLEDÁNÍ NOVÝCH LÉČEBNÝCH DŮVODY PRO HLEDÁNÍ NOVÝCH LÉČEBNÝCH MOŽNOSTÍ U IBD MOŽNOSTÍ U IBD

• Efektivita BL: NNT 3-5 odpověď; 7-9 remiseEfektivita BL: NNT 3-5 odpověď; 7-9 remise

• Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů má 2 a více operací) má 2 a více operací)

• BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později efektivita klesá a zvyšuje se riziko později efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních závažných nežádoucích účinkůpotenciálních závažných nežádoucích účinků

PROGRESE ZÁNĚTLIVÝCH ZMĚN VEDE KE STRUKTURÁLNÍMU PROGRESE ZÁNĚTLIVÝCH ZMĚN VEDE KE STRUKTURÁLNÍMU POŠKOZENÍ STŘEVA POŠKOZENÍ STŘEVA

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)

Pre-clinical Clinical

Inflamm

atory activity (CD

AI, CDEIS, CRP)

Surgery

Stricture

Stricture

Fistula/abscess

Diseaseonset

Dig

estiv

e da

mag

e

Diagnosis Earlydisease

Pre-clinical Clinical

Inflamm

atory activity (CD

AI, CDEIS, CRP)

Surgery

Stricture

Stricture

Fistula/abscess

Diseaseonset

Dig

estiv

e da

mag

e

Diagnosis Earlydisease

POTENCIÁL PRO VČASNOU BL – ZABRÁNĚNÍ PROGRESE POTENCIÁL PRO VČASNOU BL – ZABRÁNĚNÍ PROGRESE ZÁNĚTU A STRUKTURÁLNÍHO POŠKOZENÍ STŘEVA ZÁNĚTU A STRUKTURÁLNÍHO POŠKOZENÍ STŘEVA

Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)

ZMĚNA LÉČEBNÉ STRATEGIEZMĚNA LÉČEBNÉ STRATEGIE

• Časná terapieČasná terapie• Monitorování aktivity nemociMonitorování aktivity nemoci• Chirurgická léčbaChirurgická léčba

• ČASNÁ BIOLOGICKÁ LÉČBA

75

44

40

21

42

18

0

10

20

30

40

50

<2 Years 2–4 Years ≥5 Years <5 Years

Adalimumab Induction-Only/Placebo

Continuous Adalimumab 40 mg EOW

4/9 9/430/8Pat

ient

s W

ith M

ucos

al H

ealin

g (%

)

1/14 4/10

aNRI. N=123 patients with ulceration at baseline screening.bp=0.029 (Breslow-Day test) for the differential effect in patients with CD duration <5 years vs. ≥5 years.

Týden 12 slizniční hojení a trvání CNTýden 12 slizniční hojení a trvání CNaa

7/39 1/22 8/19

b

33

2023

26

0

10

20

30

40

50

<2 Years 2–4 Years ≥5 Years <5 Years

Adalimumab Induction-Only/Placebo

Continuous Adalimumab 40 mg EOW

3/9 10/430/8Pat

ient

s W

ith M

ucos

al H

ealin

g (%

)

2/10

aNRI. N=123 patients with ulceration at baseline screening.

Týden 52 slizniční zhojení a trvání CNTýden 52 slizniční zhojení a trvání CNaa

0/14 0/39 0/22 5/19

ÚČINNOST IFX NA TRANSMURÁLNÍ LÉZE ÚČINNOST IFX NA TRANSMURÁLNÍ LÉZE ILEA HODNOCENÉ PODLE MRI ILEA HODNOCENÉ PODLE MRI (ACTIF)(ACTIF)

Van Assche et al. DDW 2011

Significant improvement: decrease with ≥ 2 points and with at least 50%

Per

cent

of P

atie

nts

Primary endpoint:Significant improvement in

inflammatory MICD components

17

39

Secondary endpoints:

• Changes in MRI based MICD score correlated with clinical activity

• Transmural ileal CD improved in a minority of pts at wk 2 but ameliorated significantly at 26 wks

42

78

0

ČASNÁ FORMA CN

• 50% dětských pacientů má strukturální změny v době diagnózy

• 30% dospělých pacientů má strukturální změny v době diagnózy

Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu krátce po stanovení diagnózy CN ? krátce po stanovení diagnózy CN ?

Peyrin-Biroulet et al. NRGH 2013

Steroid-dependent UC Steroid-refractory UC

Azathioprine if inactive-mildly active disease OR anti-TNF if moderately to

severely active disease

Anti-TNF initiation (or optimization if already on anti-

TNF) + azathioprine

Persistent signs of objective inflammation

at 2-3 months (calprotectin) and/or

endoscopy)

Persistent signs of objective inflammation

at 2-3 months (calprotectin and/or

endoscopy)

5-ASA failure despite an optimal treatment

Steroids + azathioprine

Danese, Colombel, Peyrin-Biroulet et al. APT 2013

Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu krátce po stanovení Jaký pacient by měl dostat anti TNF léčbu krátce po stanovení diagnózy UC ? diagnózy UC ?

• MONITOROVÁNÍ AKTIVITY NEMOCIMONITOROVÁNÍ AKTIVITY NEMOCI

•INOVATIVNÍ PŘÍSTUP K CHIRURGICKÉ LÉČBĚ INOVATIVNÍ PŘÍSTUP K CHIRURGICKÉ LÉČBĚ

Chirurgická léčba je indikována Chirurgická léčba je indikována až po selhání veškeré až po selhání veškeré

konzervativní terapie nebo pro konzervativní terapie nebo pro řešení komplikací řešení komplikací

DOSUD PLATNÝ AXIOM U IBD (CN)DOSUD PLATNÝ AXIOM U IBD (CN)

NOVÝ ALGORITMUS LÉČBY CN V DOBĚ NOVÝ ALGORITMUS LÉČBY CN V DOBĚ STANOVENÍ DG STANOVENÍ DG• Limitovaná CN na terminální ileum bez strukturálních změnLimitovaná CN na terminální ileum bez strukturálních změn

mírná až střední aktivita vysoká aktivitamírná až střední aktivita vysoká aktivita

↓ ↓ ↓ ↓

konvenční terapie IMS / BLkonvenční terapie IMS / BL

• Limitovaná CN na terminální ileum se strukturálními změnamiLimitovaná CN na terminální ileum se strukturálními změnami

↓ ↓

laparoskopická ileo-cékální resekce laparoskopická ileo-cékální resekce

a profylaktická biologická terapie potéa profylaktická biologická terapie poté

STUDIE PREVENT/POCERSTUDIE PREVENT/POCER

Měli bychom se vyhnout Měli bychom se vyhnout opakovaným a nekompetentně opakovaným a nekompetentně

provedeným chirurgickým provedeným chirurgickým výkonům.výkonům.

Chirurgická léčba v době Chirurgická léčba v době stanovení dg může být velmi stanovení dg může být velmi

výhodná.výhodná.

• NOVÁ LÉČIVA

BIOSIMILARS # GENERIKABIOSIMILARS # GENERIKA• Syntetizovány živými systémy (buněčné linie)

• Variabilita struktury

• Vlastní výrobní proces původního produktu není zveřejněn ani po ukončení ochranné doby patentu

• Rozdíly ve výrobní procesu mohou indikovat Rozdíly ve výrobní procesu mohou indikovat významné rozdíly (účinnost/bezpečnost) mezi významné rozdíly (účinnost/bezpečnost) mezi „biosimilars“ a referenčním produktem„biosimilars“ a referenčním produktem

CHEMICKÁ STRUKTURACHEMICKÁ STRUKTURASTRUKTURA BIOLOGICKÝCH LÉKŮ

Řetězec aminokyselin kodovaných sekvencí

DNA

Relativně slabé vazbyPosttranslační změny

3D struktura senzitivní na zevní podmínky –

manipulace s léky

GENERIKA – BIOLOGICKÉ LÉKY

GENERIKA

Jsou zaměnitelná – mají přesně chemicky definovanou strukturu účinné látky

BIOLOGICKÉ LÉKY

Nemohou být z principu stejné, ale pouze podobné – mají příliš složitou strukturu a navíc dochází k variabilitám vlivem použitých živých organismů při jejich výrobě

ZAMĚNITELNÉ ? ? ? ? ? ? ?

MALÁ ZMĚNA -

VELKÝ DŮSLEDEK

STANOVISKO ECCOSTANOVISKO ECCO• 1/je nutno potvrdit efektivitu a bezpečnost účinku u

pacientů s IBD srovnávacími studiemi s originálním produktem.

• 2/toto testování je nutné pro dodržení standardů efektivity a bezpečnosti produktu.

• 3/závěrečná klinická rozhodnutí by měla být učiněna vždy individuálně, s přihlédnutím k okolnostem, které k tomuto kroku vedly, a to jak na straně daného pacienta, tak i na straně předepisujícího lékaře.

JCC 2013

STANOVISKO ČESKÉ PRACOVNÍ SKUPINY IBD STANOVISKO ČESKÉ PRACOVNÍ SKUPINY IBD ČGSČGS

• V současné době neexistují žádná kontrolovaná klinická data o účinnosti a bezpečnosti tzv. „biosimilars“ u IBD. Členové Pracovní skupiny pro IBD považují dostupnost těchto informací za podmínku pro využití biosimilárních přípravků v klinické praxi.

Gastroent Hepatol 2013; 67(4):303-305

• NOVÉ MOLEKULYNOVÉ MOLEKULY

HLAVNÍ VÝHODY HLAVNÍ VÝHODY ANTI-TNFANTI-TNF TERAPIETERAPIE

• Silný a rychle nastupující protizánětlivý efekt Silný a rychle nastupující protizánětlivý efekt

• Relativně vysoká účinnost u luminální/ Relativně vysoká účinnost u luminální/ fistulující formy CN fistulující formy CN aa také u nemocných s UC také u nemocných s UC

• Snižuje počet chirurgických výkonů a počet Snižuje počet chirurgických výkonů a počet hospitalizacíhospitalizací

• Je spojena se zvýšením kvality životaJe spojena se zvýšením kvality života

• Včasně zahájená terapie u CN má příznivý Včasně zahájená terapie u CN má příznivý „chorobu modifikující vliv“„chorobu modifikující vliv“

BLOKÁDA MIGRACE LYMFOCYTŮ BLOKÁDA MIGRACE LYMFOCYTŮ

Van Assche et al. Science and Medicine 2006 with permission

antegrenantegren

MLN-02

EFEKT VEDOLIZUMABU U NEMOCNÝCH S CNEFEKT VEDOLIZUMABU U NEMOCNÝCH S CN

Table 2. Clinical Remission and Enhanced Clinical Response at 52 Wks in Patients With Prior Anti-TNF Failure or Without Anti-TNF Exposure, ITT Population*

Patients With Prior Anti-TNF Failure

EndpointPlacebo

N=78VDZ Q8wks

N=82VDZ Q4wks

N=77

Difference Q8wks vs PlaceboQ4wks vs Placebo 95% CI*

Clinical remission (%) 12.8 28.0 27.3 15.214.5

3.0, 27.52.0, 26.9

Enhanced clinical response (%) 20.5 29.3 37.7 8.817.1

-4.6, 22.13.1, 31.2

Patients Without Anti-TNF Exposure

PlaceboN=71

VDZ Q8wksN=66

VDZ Q4wksN=71

Difference Q8wks vs PlaceboQ4wks vs Placebo 95% CI*

Clinical remission (%) 26.8 51.5 46.5 24.819.7

8.9, 40.64.2, 35.2

Enhanced clinical response (%) 38.0 60.6 53.5 22.615.5

6.3, 38.9-0.7, 31.7

A small number of patients (4 placebo, 6 VDZ Q8wks, 6 VDZ Q4wks) had prior anti-TNF exposure without documented evidence of anti-TNF failure; these patients are not included in this table. *CI = confidence interval for difference from placebo. Although these endpoints were prespecified, P values are not provided because multiple testing adjustments were not made.

.

ÚČINNOST VEDOLIZUMABU ÚČINNOST VEDOLIZUMABU

CN

UC

Parikh A: Inflamm Bowel Dis: DOI 10.1097/MIB.0b013e318281f538Parikh A: Inflamm Bowel Dis: DOI 10.1097/MIB.0b013e318281f538

USTEKINUMABUSTEKINUMAB IG-G1 KAPPA ANTI-IL12/23 PROTILÁTKA IG-G1 KAPPA ANTI-IL12/23 PROTILÁTKA

• Specifický inhibitor p40 subjednotky IL12/23.

• Inhibuje účinek IL-12 → diferenciaci naivních CD4+ T lymfocytů na Th1 lymfocyty

• Inhibuje účinek IL-23 → diferenciaci naivních CD4+ 7 lymfocytů na Th17 lymfocyty

WEEK 22 RESULTS: MAINTENANCE PHASEWEEK 22 RESULTS: MAINTENANCE PHASE526 PTS WHO PREVIOUSLY FAILED ONE OR MORE TNF ANTAGONISTS526 PTS WHO PREVIOUSLY FAILED ONE OR MORE TNF ANTAGONISTS

pati

ents

(%

)

* p=0.03

*p<0.001

Responders at w6Responders at w6 40% vs 23.5%; p=0.005 40% vs 23.5%; p=0.005

Sandborn WSandborn W: NEJM 2012 Oct 18;367(16):1519-1526: NEJM 2012 Oct 18;367(16):1519-1526

NOVÉ PERSPEKTIVY LÉČBY CN BY MOHLY BÝT NOVÉ PERSPEKTIVY LÉČBY CN BY MOHLY BÝT POSTAVENY NA:POSTAVENY NA:

• Lepším a výhodnějším využití chirurgické terapie Lepším a výhodnějším využití chirurgické terapie v kombinaci s agresivní konzervativní léčbouv kombinaci s agresivní konzervativní léčbou

• Zavedením nových postupů ovlivňujících imunitní Zavedením nových postupů ovlivňujících imunitní systém nositele CNsystém nositele CN

Využitím nových léčiv (vedolizumab, Využitím nových léčiv (vedolizumab, ustekinumab a kinoidy), které jsou zatím velkým ustekinumab a kinoidy), které jsou zatím velkým příslibem do budoucnostipříslibem do budoucnosti

DĚKUJI ZA POZORNOST !