Jaunākais C hepatīta ārstēšanā Latvijā

Agita Jēruma

SIA RAKUS stacionārs Latvijas Infektoloģijas centrs

Rīgas Stradiņa universitāte

15.10.2014.

Aktualitāte

• Specifisku sūdzību nav!

• 10 – 20 gadu laikā ~20% pacientu – aknu ciroze

• >30 gadi – 50% aknu ciroze

• Aknu cirozes dekompensācija

Asiņošana no barības vada vēnām

Ascīts

• HCC risks 1 – 5% gadā

Hepatīta C vīruss • Aprakstīts 1989. gadā

(Hougton M., Choo Q-L., Kuo G., Weiner A. J.)

• Dzimta – Flaviviridae

• Vienpavediena lineāra RNS

• ~ 9500 nukleotīdu

• 6 genotipi

HCV izplatība

• HCV inficēto skaits

• Pasaulē ~170 – 200 miljoni

• Eiropā ~9 miljoni

• Latvijā ~ 40 tūkstoši

2,4% antiHCV pozit.

1,7% HCV RNS pozit. I.Tolmane, B.Rozentale, J.Keiss, F.Arsa, G.Brigis, A.Zvaigzne „Prevalence of Viral Hepatitis C in Latvia: Population Based Study” Medicina (Kaunas) 2011;47(10):532-535

• Katru gadu tiek reģistrēti 3 - 4 miljoni jaunu HCV infekcijas gadījumu

HCV izplatība

C hepatīta dabiskā norise

Akūta inficēšanās ar C hepatīta vīrusu

Atveseļošanās 20%

Hronisks C vīrushepatīts

80%

Subklīniska forma

85%

Klīniska forma

15%

C hepatīta dabiskā norise

Normālas aknas

Hronisks iekaisums

Fibroze Ciroze HCC

Hroniska VHC terapijas mērķi

• HCV iznīcināšana

• Novērst hroniska hepatīta progresēšanu

• Novērst aknu cirozes attīstību vai dekompensāciju

• Mazināt hepatocelulāras karcinomas attīstības risku

• Saglabāt un uzlabot pacienta dzīves kvalitāti

Indikācijas ārstēšanai

• Ārstēšana vēlama visiem neārstētiem vai iepriekš

neveiksmīgi ārstētiem HVHC pacientiem

• Ārstēšana prioritāra pacientiem ar izteiktu aknu fibrozi (F3

un F4)

• Ārstēšana ir pamatota pacientiem ar mērenu aknu fibrozi

(F2)

• Pacientiem bez fibrozes vai ar minimālu fibrozi (F0 un F1)

lēmums par ārstēšanas uzsākšanu pieņemams individuāli

Hroniska VHC terapija

1986.gads Interferons alfa-2a (IFN) Interferons alfa-2b (IFN) 1998.gads Ribavirīns (RBV) 2000.gads Peginterferons (PEG IFN) 2011.gads HCV NS3 serīna proteāzes inhibitori: Boceprevir (BOC) Telaprevir (TVR) 2014.gads Jaunie tiešās darbības antivirālie medikamenti (DAA) Sofosbuvir (SOF) Simeprevir (SIM) Daclatasvir (DAC) 2015.gads .....

Hroniska VHC terapija Latvijā

• Standarta interferona lietošana uzsākta 1994. gadā, nelieto kopš

2008. gada

• Kopš 2005. gada peginterferons un ribavirīns ir iekļauti valsts

kompensējamo medikamentu sarakstā

• Tiek nozīmēta atbilstoši C vīrushepatīta pacientu etiotropās

ārstēšanas vadlīnijām

• Lēmumu par terapijas lietderību pieņem infektologu konsīlijs

• 2012. gadā uzsāktas 2 pacientu līdzjūtības programmas izmantojot

triple terapiju ar 1. paaudzes proteāzes inhibitoriem

Hroniska VHC terapijas standarts līdz 2011.

gadam

PEG IFN + Ribavirīns

HCV 1./4. genotips: 48 nedēļas

HCV 2./3. genotips: 24 nedēļas

Terapijas efektivitāte

HCV 1. genotips

• Noturīga virusoloģiska atbildes reakcija 40,5 – 65%

HCV 2. un 3. genotips

• Noturīga virusoloģiska atbildes reakcija 76 – 82,3%

Pēcterapijas recidīvu biežums

• HCV 1. genotips – 16,8%

• HCV 2. un 3. genotips – 10,1%

Terapijas efektivitāte pielietojot proteāzes inhibitorus

• 1b genotipa pacientiem rezultāti labāki kā 1a genotipa

pacientiem

• Noturīga virusoloģiska atbildes reakcija iepriekš

neārstētiem pacientiem 70-75%

• Noturīga virusoloģiska atbildes reakcija iepriekš

ārstētiem pacientiem:

pacienti ar pēcterapijas recidīvu 69-88%

daļēji atbildētāji 40-61%

nulles atbildētāji 31-33%

Terapijas efektivitāte - proteāžu inhibitori

kombinācijā ar PEG IFN/RBV

75%

52%

88%

59%

33%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Recidīvs Daļēji atbildētāji Nulles atbildētāji

Boceprevir

Telaprevir

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.

Tiešās darbības antivirālie medikamenti

• Sofosbuvir – nukleotīdu analogs HCV RNS polimerāzes

inhibitors – 400 mg/dn

• Simeprevir – NS3/4A proteāzes inhibitors – 150 mg/dn

• Daclatasvir – NS5A komleksa replikācijas inhibitors – 60

mg/dn

NEUTRINO: SVR12 With Sofosbuvir + PEG IFN/RBV

According to Genotype and Fibrosis Level

Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.

SV

R1

2 (

%)

92

80

100

80

60

40

20

0 No

Cirrhosis

Cirrhosis

252/273 43/54

SVR12 According to

Fibrosis Level

SV

R12 (

%)

89 96

100 100

80

60

40

20

0 GT 1 GT 4 GT 5,6

261/292 27/28 7/7

SVR12 According to

Genotype

n/N =

FISSION: SVR12 According to Genotype and

Fibrosis Level

Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.

Genotype 2 Genotype 3

SV

R12 (

%)

No Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Cirrhosis

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 n/N =

100

80

60

40

20

0

98

82

91

62 61

71

34 30

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV

AbbVie 3D terapijas shēma

ABT-450/r, ombutasvir, dasabuvir

• 2./ 3.fāzes pētījumi

• Placebo/ citas shēmas kontrolēti

• Bez interferona

• 12/ 24 nedēļas

• Ar/ bez RBV

• HCV GT1

19 Feld J, et al. N Engl J Med 2014;370:1594–603.

AbbVie 3D terapijas shēma: galvenie pētījumi (GT1)

M11-646 SAPPHIRE I

(GT1 neārstēti, placebo kontrolēti) N=631

M13-098 SAPPHIRE II

(GT1 ārstēti, placebo kontrolēti) N=394

M14-002 PEARL IV

(GT1a neārstēti, +/- RBV) N=305

M13-961 PEARL III

(GT1b neārstēti, +/- RBV) N=419

M13-389 PEARL II

(GT1b ārstēti, +/- RBV) N=186

Placebo-kontrolēti pētījumi SVR iespēja terapijā ar RBV: GT1 neārstēti GT1 ārstēti Drošība vs. placebo

Dažādas terapijas shēmas

SVR iespēja ar vai bez RBV:

GT1b neārstēti

GT1b ārstēti

GT1a neārstēti

+/-

RB

V

3D

AA

+ R

BV

M13-099 TURQUOISE-II

(GT1 neārstēti/ ārstēti, cirozes pac.) N=380

Īpaš

ās p

acie

ntu

gru

pas

SVR iespēja kombinācijā ar RBV:

GT1 ārstēti/ neārstēti cirozes pac.

GT1 opiātu substitūcijas programmas

pacienti.

Aknu transplantāta pacienti ar

GT1 infekcijas recidīvu

M14-103

Methadone/buprenorphine (Phase 2)

M12-999 Aknu transplantāta pacienti (Phase 2)

Feld J, et al. N Engl J Med 2014;370:1594–603; Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1604–14; Andreone P, et al. Gastroenterology 2014;146:S-159:929e;

Ferenci P, et al. J Hepatol 2014;60, Suppl 1:S-527:P1299; Bernstein D, et al. Gastroenterology 2014;146:S-977-8:Su1061; Poordad F, et al. N Engl J Med 2014; online DOI:

10.1056/NEJMoa1402869; Lalezari J, et al. CROI 2014 program and abstracts:428:662LB; Kwo P, et al. J Hepatol 2014;60:Suppl 1:S-47:O114

96.2%

96.3%

100%

99.0%

97.0%

95.9%

97.4%

96.2%

Pacientu līdzjūtības programma

• AbbVie

• ABT-450/r, ombutasvir, dasabuvir

– 16 pacienti ar hronisku VHC aknu cirozes stadijā

– 1 pacients pēc aknu transplantācijas

Terapijas efektivitāte – 2016…… MSD

Janssen

Gilead

BMS

Boehringer Ingelheim

……

VHC terapijas efektivitāte

16%

42%

55%

67%

89%

97%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

IFN 12mēn. IFN+RBV 12 mēn. PEG IFN+RBV 6-12 mēn.

P/R + BOC/TVR12 mēn.

P/R+SOF 3mēn. P/O 3 mēn.

1986……………1998………….2000…………….2011……………2014……………2015…………