M E T A B O I I Z M U S • 2 0 1 8 . MÁRCI US • XVI . ÉVFOLYAM • 1. SZÁM • 1 7 - 2 1 . .* 1 1 1 T *A cikk online változata megtalálható

a www.metabolizmusonline.hu weboldalon

J e r m e n d y G y ö r g y d r . 1. L e n g y e l C s a b a d r . 2, V á r k o n y i T a m á s d r . 21 B a i c s y - Z s i l i n s z k y K ó r h á z , B u d a p e s t ; 2 S z e g e d i T u d o m á n y e g y e t e m , I , s z . B e l g y ó g y á s z a t i K l i n i k a , S z e g e d

KARDIOVASZKULÁRIS KOCKÁZAT ÉS ÚJ, INNOVATÍV ANTIDIABETIKUMOK. SZEMLÉLETVÁLTOZÁS A 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ KEZELÉSÉBENN a p j a in k b a n a z ú j , in n o v a t ív a n t id ia b e t ik u m o k k a r d io v a s z k u l á r is b iz t o n s á g o s s á g á t erre a c é lr a ter vezett ,RANDOMIZÁLT, KONTROLLÁLT KLINIKAI TANULMÁNYBAN IGAZOLNI KELL AHH OZ, HOGY A KÉSZÍTMÉNY FORGALOMBA KERÜL- JÖN/MARADJON. A HATÓSÁGI ELŐÍRÁS NYOMÁN ELINDULT KARDIOVASZKULÁRIS BIZTONSÁGOSSÁGI VIZSGÁLATOK KÖZÜL 2 0 1 7 VÉGÉIG 1 0 TANULMÁNY FEJEZŐDÖTT BE. A VIZSGÁLATOKBAN HÁROM D P P 4-G Á TLÓ , NÉGY GLP1 -MIMETIKUM, KÉT SGLT2- GÁTLÓ ÉS EGY BÁZISINZULIN KARDIOVASZKULÁRIS BIZTONSÁGOSSÁGÁT TESZTELTÉK 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZBEN SZENVEDŐ, FEL- NŐTT, FOKOZOTT KARDIOVASZKULÁRIS KOCKÁZATTAL RENDELKEZŐ CUKORBETEGEK KÖRÉBEN. A Z EREDMÉNYEK NYOMÁN A SZAK- MAI IRÁNYELVEK MEGÚJULTAK, HANGSÚLYOZVA, HOGY A KARDIOVASZKULÁRIS ELŐNNYEL RENDELKEZŐ ANTIDIABETIKUMOK PREFE- RÁLANDÓK A 2-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ ANTIHYPERGLYKAEMIÁS KEZELÉSÉBEN. Ez AZ ÁLLÁSFOGLALÁS 2 0 1 7 DECEMBERÉBEN BEKE-r ü l t a VII. M a g y a r K a r d io v a s z k u l á r is K o n s z e n z u s K o n f e r e n c ia a j á n l á s a i k ö z é is .

K u l c s s z a v a k : 2 - e s t í p u s ú d i a b é t e s z , a n t i d i a b e t i k u s t e r á p i a , k a r d i o v a s z k u l á r i s k o c k á z a t , s z a k m a i i r á n y e l v

C a r d io v a s c u l a r r is k a n d n e w l y d e v e l o p e d , in n o v a t iv e a n t id ia b e t ic d r u g s - C h a n g e s in t r e a t m e n t o f p a t ie n t s w it h type 2 d ia b e t e s . A c c o r d in g TO THEREQUIREMENTS OF REGULATORY BODIES, CARDIOVASCULAR SAFETY OF NEWLY DEVEL- OPED, INNOVATIVE ANTIDIABETIC DRUGS SHOULD BE DOCUMENTED BY RANDOMIZED, CONTROLLED CLINICAL TRIALS FÓR RECEIVING REGISTRATION. TEN SUCH CLINICAL STUD- IES WERE COMPLETED BY THE END OF 2017. THREE D P P -4-IN H IB ITO R , FOUR GLP1- MIMETIC, TWO SGLT-2 INHIBITOR DRUGS AND ONE BASAL INSULIN ANALOGUE WERE TESTED IN RANDOMIZED, CONTROLLED, CARDIOVASCULAR SAFETY TRIALS. ADULT PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND HIGH CARDIOVASCULAR RISK WERE ENROLLED IN THESE CLINICAL INVESTJGATIONS. BASED ON THE RESULTS OF THESE CARDIOVASCULAR SAFETY TRIALS, THE PREFERENCE OF ANTIHYPERGLYCAEMIC DRUGS WITH CARDIOVASCU- LAR BENEFITS WAS EMPHASIZED IN SEVERAL UPDATED CLINICAL GUIDELINES. THIS REC- OMMENDATION WAS ENDORSED ALSÓ BY THE 7™ HUNGÁRIÁN CARDIOVASCULAR CONSENSUS CONFERENCE HELD IN DECEMBER, 2017.Key words : t ype 2 d i a b e t e s , a n t i d i a b e t i c t r e a t m e n t , c a r d i o v a s c u l a r r i s k , c l i n i c a l g u i d e i i n e

gosságára. Ez a kérdés azért került az érdeklődés középpontjába, mert 2007-ben, a már évek óta orális an- tidiabetikumként széles körben hasz- nált roziglitazonnal kapcsolatban olyan metaanalízis látott napvilágot, amely a miokardiális infarktus kocká-

klinikai vizsgálat, metaanalízis, regisz- terelemzés és nagy létszámú kohorsz követéses megfigyelése egyértelműen igazolta ezt a klinikai tényt (1,2, 3, 4). A diabetológiában mintegy tíz éve fo- kozott figyelem fordul az antidiabeti- kus kezelés kardiovaszkuláris biztonsá­

Jól ismert, hogy 2-es típusú diabé- teszben (és prediabéteszben) a kar- diovaszkuláris morbiditás és mór-

tolitás kockázata fokozott az egészsé- ges anyagcseréjű egyénekéhez viszo- nyílva. Ez a megállapítás mára tan- könyvi adattá vált, miután számos nagy

2 0 1 8 . MÁRCIUS • XVI . ÉVFOLYAM 1 ״ . SZÁM<G

, METABOL I ZMUS

hogy a szívelégtelenség kockázatnöve- kedése döntően azoknál a betegeknél fordult elő, akiknek előzményi adatai között szívelégtelenség vagy krónikus vesebetegség szerepelt. A kockázatná- vekedés összefüggést mutatott a nat- riuretikus peptid növekvő értékével is. Mindazonáltal a szívelégtelenség miat- ti mortalitás növekedését nem lehetett megfigyelni. Ezt követően a szívelégte- lenség kérdése a többi DPP4-gátlóval végzett vizsgálatban kiemelt figyelmet kapott. Az EXAMINE-vizsgálat (aloglip-

Ugyanilyen eredménnyel zárult az EXAMINE (alogliptin) és a TECOS (sitagliptin) vizsgálat is, azaz ez a két készítmény is kardiovaszkuláris szem- pontból biztonságos (10, I I ) . A SAVOR eredményét azonban beárnyé- kolta, hogy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció gyakorisága statisztikai- lag értékelhető módon, 27%-kal nőve- kedett a placebocsoporthoz képest. A mellékhatás magyarázatára a vizsgálat nem szolgáltathatott adatokat, egy későbbi elemzés azonban feltárta,

zatnövekedését dokumentálta (5). A publikációt széles körű szakmai vita és laikus sajtóvisszhang kísérte, ami végül a készítmény kivonását eredményezte Európában. A történteknek megható- rozó szerepe volt abban, hogy 2008- bán az egészségügyi hatóság az Egyesült Államokban a gyógyszeripar számára kötelező előírást tett közzé, amely tartalmazta az új, innovatív anti- diabetikumok kardiovaszkuláris biz- tonságosságával kapcsolatban előírt hatósági követelményeket (6). Később az európai hatóság is közzétette ha- sonló előírását (7). Mindezek nyomán elindultak a kardiovaszkuláris bizton- ságossági vizsgálatok, amelyeket érte- lemszerűen az új antidiabetikumokkal (DPP4-gátlók, GLP1 -receptoragonis- ták, SGLT2-gátlók) folytattak. Az első ilyen tanulmány eredménye 2013-ban látott napvilágot, 201 7 végéig össze- sen 10 tanulmány eredményei állnak rendelkezésre (1. táblázat) (8).

DPP4-GÁTLÓKKAL VÉGZETT KARDIOVASZKU- LÁRIS BIZTONSÁGOSSÁGI

VIZSGÁLATOK

A DPP4-gátlók között a saxagliptinnel végzett SAVOR-vizsgálat eredményei váltak először ismertté 2013-ban (9). Az elsődleges végpont teljesült (a saxa- gliptin non-inferioritása igazolódott), kardiovaszkuláris szempontból a ké- szítmény biztonságosnak tekinthető.

1 . TÁBLÁZAT: A 2 0 1 7 VÉGÉIG BEFEJEZETT KARDIOVASZKULÁRIS BIZTONSÁGOSSÁGI KLINIKAI VIZSGÁLATOK (HATÁSTANI CSOPORTOK SZERINT)

.H a t á s t a n i c s o p o r t

T a n u l m á n y V i z s g á l t M e g j e l e n é s

n e v e K É S Z ÍT M É N Y é v e

2 0 1 3

2 0 1 3

2 0 1 5

2 0 1 5

2 0 1 6

2 0 1 6

2 0 1 7

2 0 1 5

2 0 1 7

20 .17

SAXAGLIPTIN

ALOGLIPTIN

SITAGLIPTIN

LIXISENATID

LIRAGLUTID

SEMAGLUTID

EXENATID (HETI EGYSZERI)

SAVOR

• ' * ~ EXAMINE

GLP1 -M IM ETIKU M O K ELIXA,

LEADER■ ל ל־ ע ■JNteK,?** SUSTAIN-6

EXSCEL ־. -•*■auarxaiSGLT2-GÁTLÓK EMPA-REG OUTCOME empagliflozin

CANAGL1FLOZIN

INZULIN DEGLUDEK

CANVAS

Inzulin DEVOTE

Az összehasonlító ágon plocebo szerepelt, kivéve a DEVOTE-vizsgálatoí (ahol glargin 100 E/ml készítményt alkalmaztak)DPP4=dipeptidilpeptidáz-4; GLP-1 =glükagonszerű peptid-1; SGLT2=nátrium-glükóz kotranszpor+er- gátló-2

2 . t á b l á z a t : A L E A D E R -v iz s g á l a t (l ir á g l u t id ve rsus p l a c e b o ) e l s ő d le g e s és m á s o d l a g o s k a r d io v a s z k u l á r is v é g p o n t j a in a k

ALAKULÁSA

K im e n e t e l i e s e m é n y

L ir á g l u t id ( n = 4 6 6 8 )

INCIDENCIAN ( % ) (ESEM ÉN Y/! 00

b e t e g é v )

P l a c e b o ( n = 4 6 7 2 )

INCIDENCIAN { % ) ( e s e m é n y / ! 00

BETEGÉV)

E s é l y h á n y a d o s (95% Cl)

P-ÉRTÉK(SZU PE-

RIORITÁS)

Elsődleges összevont végpont* 6 0 8 (1 3 ,0 ) 3 ,4 6 9 4 (1 4 ,9 ) 3 ,9 0 ,8 7 (0 ,7 8 - 0 ,9 7 ) 0,01

K iterjesztett összevont végpont* * 9 4 8 (2 0 ,3 ) 5 ,3 1 0 6 2 (2 2 ,7 ) 6 ,0 0 ,8 8 (0 ,8 1 - 0 ,9 6 ) 0 ,0 0 5

ÖSSZ-HALÁLOZÁS 381 (8 ,2 ) 2,1 4 4 7 (9 ,6 ) 2 ,5 0 ,8 5 (0 ,7 4 -0 ,9 7 ) 0 ,0 2

Kardiovaszkuláris halál 2 1 9 (4 ,7 ) 1,2 2 7 8 (6 ,0 ) 1,6 0 ,7 8 (0 ,6 6 -0 ,9 3 ) 0 ,0 0 7

N em kardiovaszkuláris halál 1 6 2 (3 ,5 ) 0 ,9 1 6 9 (3 ,6 ) 1 ,0 0 ,9 5 (0 ,7 7 -1 ,1 8 ) 0 ,6 6

M iokardiális infarktus 2 9 2 (6 ,3 ) 1,6 )7 ,3(3 3 9 tr ’ ׳׳ 1,9 0 ,8 6 (0 ,7 3 -1 ,0 0 ) 0 ,0 4 6

Stroke 173 (3 ,7 ) 1,0 19 9 (4 ,3 ) U 0 ,8 6 (0 ,6 1 -1 ,2 0 ) 0 ,1 6

Koronária-revaszkuiarizáció 4 0 5 (8 ,7 2 ,3 441 (9 ,4) 2 ,5 0 ,91 (0 ,8 0 -1 ,0 4 ) 0 ,1 8

H ospitalizáció instabil a n g in a miatt 12 2 (2 ,6 ) 0 ,7 1 2 4 (2 ,7 ) 0 ,7 0 ,9 8 (0 ,7 6 -1 ,2 6 ) 0 ,8 7

Hospitalizáció szívelégtelenség miatt 2 1 8 (4 ,7 ) 1,2 2 4 8 (5 ,3 ) 1,4 0 ,8 7 (0 ,7 3 - 1 ,0 5 ) 0 ,1 4

*,kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokardiólis infarktus, nem végzetes stroke, **kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokordiólis infarktus, nem végzetes síroké, koronória-revaszkularizá-ció, hospitalizáció instabil angina miatt, hospitalizáció szívelégtelenség miatt

18

ÉVFOLYAM • 1. SZÁM

3. táblázat: Az EMPA-REG OUTCOME-vizsgálat (empagliflozin versus place-BO) LEGFONTOSABB KIMENETELI ESEMÉNYEINEK ALAKULÁSA

SZUPERIORITÁSEsélyhányados ( em pag lif-

LOZIN JOBB, MINT

A PLACEBO) IGAZOLHATÓ

Elsődleges kardiovaszkuláris vég-PONT (KARDIOVASZKULÁRIS HALÁL, NEM VÉGZETES MIOKARDIÁLIS INFARKTUS, NEM VÉGZETES STROKE)

-1 4 % 0 ,8 6 (0 ,7 4 -0 ,9 9 ) IGEN, P=0,04

M ásodlagos kardiovaszkuláris vég-PONT (KARDIOVASZKULÁRIS HALÁL, NEM VÉGZETES MIOKARDIÁLIS INFARKTUS, NEM -1 1 % 0 ,8 9 (0 ,7 8 - 1 ,0 1 ) ' NEM, P=0,08VÉGZETES STROKE, INSTABIL ANGINA MIAT- TI HOSPITALIZÁCIÓ)

Kardiovaszkuláris halálozás -3 8 % 0 ,6 2 (0 ,4 9 -0 ,7 7 ) IGEN, P < 0 ,001

N em VÉGZETES MIOKARDIÁLIS INFARKTUS -1 3 % 0 ,8 7 (0 ,7 0 - 1 ,0 9 ) NEM, P=0,22

N em VÉGZETES STROKE + 24 % 1,24 (0 ,9 2 -1 ,6 7 ) NEM, P =0,1 6

Instabil a n g in a miatti hospitalizáció -1 % 0 ,9 9 (0 ,7 4 - 1 ,3 4 ) NEM, P=0,97

ÖSSZMORTALITÁS -3 2 % 0 ,6 8 (0 ,5 7 -0 ,8 2 ) IGEN, P<0,001

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció -3 5 % 0 ,6 5 (0 ,5 0 -0 ,8 5 ) IGEN, P =0,002

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció és kardiovaszkuláris halál (a fatális -3 4 % 0 ,6 6 (0 ,5 5 -0 ,7 9 ) IGEN, P<0,001STROKE KIVÉTELÉVEL)

terápia megkezdése utáni 3-6 hónap- bán már markánsan megjelent, ami arra utal, hogy ez esetben a hatásme- chanizmus első sorban a volumenvi- szonyok változásával állhat összefüg- gésben. Mindazonáltal számos más elképzelés is napvilágot látott ,az elő- nyös hatás magyarázatára.A canagliflozin (vs. placebo) kardio- vaszkuláris biztonságosságáról a CANVAS Program eredményei szol- gáltattak adatokat (17). A CANVAS Program összesítve értékelte a 2009- ben indult CANVAS és a 2014-ben megkezdett CANVAS-R (CANVAS-Re- nal) adatait. Az elsődleges összevont végpont (kardiovaszkuláris halál, nem végzetes miokardiális infarktus, nem végzetes stroke) kockázatának esély- hányadosa 0,86 (95% Cl 0,75-0,97; p<0,001 a non-inferioritást, p=0,02 a szuperioritást tekintve) volt, azaz a vizsgálat a canagliflozin biztonságos- ságán túlmenően a készítmény kardio- vaszkuláris előnyét is dokumentálta.

INZULINNAL VÉGZETT KARDIOVASZKULÁRIS BIZ-

TONSÁGOSSÁGI VIZSGÁLAT

A DEVOTE-vizsgálat a degludek inzu- lin (új bázisinzulin-analóg) biztonsá-

tid is szuperiornak bizonyult (a place- bóhoz képest) az elsődleges kardio- vaszkuláris végpontban (13). A feltété- lezett hatásmechanizmus ez esetben is a kardiovaszkuláris kockázati tényezők előnyös változásával állhatott össze- függésben. Az ELIXA-vizsgálat a lixise- natid (vs. placebo) biztonságosságát (non-inferioritását) igazolta, előny azonban egyetlen végpontban sem mutatkozott (14). Ebben a hatástani csoportban legutóbb az EXSCEL-vizs- gálát eredményeit ismerhettük meg, a vizsgálat a heti egyszer adandó exe- natid kardiovaszkuláris biztonságossá- gát igazolta, előny azonban az elsőd- leges végpontot tekintve nem volt iga- zolható (15).

SGLT2-GÁTLÓVAL VÉGZETT VIZSGÁLATOK

Az SGLT2-gátlók közé tartozó empa- gliflozin kardiovaszkuláris biztonsá- gossági vizsgálata váratlan jó ered- ménnyel zárult (ló). Az EMPA-REG OUTCOME az empagliflozin (vs. pia- cebo) szuperioritását igazolta számos kardiovaszkuláris végpontban, de az összhalálozás és a szívelégtelenség alakulása terén is (3. táblázat). Fontos körülmény, hogy az előnyös׳ hatás a

................mm

i

M E T A B O L I Z M U S • 2 0 1 8 . MÁRCI US • XVI .

tin vs. placebo) ebben a vonatkozás- bán jobb, de nem teljesen aggálytalan eredménnyel zárult. ATECOS (sitaglip- tin vs. placebo) eredményei ezen a té- ren teljesen aggálytalanoknak bizo- nyúltak. Számos részletre azonban még mindig nincs végső válasz. így kérdés, hogy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatnövekedése csoporthatás vagy egyedi gyógyszer- specifikus tulajdonság-e. Ennek kap- csán sok vitát váltott ki a szívelégtelen- ség diagnózisának kevésbé pontos volta, nagy erőkkel próbálják feltárni, hogy van-e szó valamilyen eddig isme- rétién tényezőről, illetve még mindig megemlítik, hogy az adatok ilyetén ala- kulása pusztán véletlenszerűségből is bekövetkezhetett.

GLP1-MIMETIKUMMAL VÉGZETT VIZSGÁLATOK

A GLP1 -mimetikumok közé tartozó liraglutid szép eredménnyel zárta a LEADER elnevezésű kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatot (12). Az eredmények azt jelzik, hogy a liraglutid kardiovaszkuláris szempontból nem- csak biztonságos, hanem előnyös készítmény is, miután (placebóhoz vi- szonyítva) a kardiovaszkuláris háláló- zás, a nem végzetes miokardiális in- farktus és a nem végzetes stroke össze- vont végpontja ritkábban fordult elő (relatívkockázat-csökkenés 13%), visz- szaszorítható volt az összhalálozás (re- latívkockázat-csökkenés 15%) és a kardiovaszkuláris halálozás (relatív- kockázat-csökkenés 22%) (2. táblái zat). Fontos körülmény az adatok ro- bosztus volta, ami adódik az esetszám- ból, a jelentősebb követési időből és abból a tényből, hogy a fontosabb kli- nikai események azonos irányba vál- toztak (még akkor is, ha egy-egy ese- mény változása a statisztikai értékelhe- tőség határát nem érte el). Általános vélemény szerint a kedvező hatás hát- terében számos kardiovaszkuláris koc- kázati tényező (vércukor, testsúly, vér- nyomás, lipidek) előnyös változása áll- hatott, ami végül évek alatt a kardio- vaszkuláris események csökkenéséhez vezetett el.A még III. fázis vizsgálati stádiumban lévő, hetente egyszer adandó séma- glutid kardiovaszkuláris biztonságos- ságát a SUSTAIN-6-vizsgálat tesztelte. Hasonlóan a liraglufidhoz, a semaglu-

KO

NS

ZE

NZ

US

KO

NF

ER

EN

CIA

M E T A B O L I Z M U S • 2 0 1 8 . MÁRCIUS • XVI . ÉVFOLYAM • 1. SZÁM

4 . táblázat : A VII. M ag yar Kar dio vaszku lár is Ko n s z e n z u s K o n fe r e n c ia (2 0 1 7 )CUKORBETEGSÉGGEL KAPCSOLATOS AJÁNLÁSA (PIROS SZÍNNEL A VÁLTOZÁS A KORÁBBI [2 0 1 4 ] AJÁNLÁSHOZ VISZONYÍTVA)

C élértékek diabetes mellitusbanHbA ,c 6 ,0 - 8,0% CÉLTARTOMÁNY, EGYEDI KEZELÉSI CÉLÉRTÉK

ÉHOMI VÉRCUKOR <6,0 MMOL/LÉtkezés utáni vércukor <7,5 m m o l / l*V érnyomás < 1 4 0 /8 5 Hg m m (de < 1 3 0 /8 0 Hg m m nagy, igen n ag y

CV KOCKÁZAT, KÜLÖNÖSEN NEPHROPATHIA/kOROS ALBUMINURIA esetén) ÖSSZKOLESZTERIN < 4 ,5 MMOL/L (IGEN NAGY KOCKÁZAT ESETÉN < 3 ,5 MMOL/l)LDL-koleszterin < 2 ,5 m m o l / l ( igen n ag y KOCKÁZAT ESETÉN < 1 ,8 m m o l / l)*1,5 órával az étkezést követően mért érték (várandósok kivételével)

Manifeszt 2-es típusé diobéteszben az életmód-terápiával együtt legtöbbször az antidiabetikus gyógyszeres terápia megkezdése is indokolt, szükség esetén a vércukor- és a HbAk-célérték eléréséhez monoterápiában vagy kombinációban antidiabetikus kezelés javasolt.Az antidiabetikumok között előnyben részesítendők azok a készítmények (hazánkban 2017 végén: empagliflozin, liraglutid), amelyeknek CV előnyét randomizált, kontrollált klinikai tanulmányok igazolták.A CV betegség korai szakaszában biztosított célérték-orientált kezelés nemcsak aktuális, hanem késői jelentőséggel is bír (vaszkuláris memória).

s az ajánlás nevesíti az empagliflozint és a liraglutidot, mint az adott hatásta- ni csoporton belül dokumentált előny- nyel rendelkező (és hazánkban elérhe- tő) készítményeket.

A MAGYAR KARDIOVASZKULÁRIS

KONSZENZUS KONFERENCIA (MKKK}

AJÁNLÁSÁNAK MEGÚJÍTÁSA

A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok eredményeit a VIL MKKK fontosnak tartotta, s igazodva a nem- zetközi és hazai szakmai irányelvek változásához a korábbi ajánlást kibő- vitette: ״Az antidiabetikumok között előnyben részesítendők azok a készít- mények (hazánkban 2017 végén: empagliflozin, liraglutid), amelyeknek kardiovaszkuláris előnyét randomizált, kontrollált klinikai tanulmányok iga- zolták" (4. táblázat).

ram a canagliflozin előnyös, kardio- vaszkuláris kockázatot csökkentő tulaj- donságát igazolta. A hazai gyakorlat- bán a liraglutid és az empagliflozin áll a betegek rendelkezésére, a heti egy- szer adandó semaglutidot még nem regisztrálták, a canagliflozin regisztrált készítmény, de hazai piaci bevezetésé- re nem került sor. A nemzetközi szakér- tők és szakértői testületek véleménye (19, 20, 21), továbbá a közelmúltban megújult nemzetközi diabetológiai és kardiológiai szakmai irányelvek (22, 23, 24) szerint is - a szuperioritást iga- zoló klinikai vizsgálatok nyomán - előnyben részesítendők a 2-es típusú diabétesz antidiabetikus terápiájának megválasztásakor azok a készítmé- nyék, amelyeknek kardiovaszkuláris előnye dokumentált. A 2017-ben megújított hazai szakmai irányelv (25) is hangsúlyozza, hogy az antidiabeti- kumok kardiovaszkuláris kockázatra gyakorolt hatását indokolt mérlegelni,

gosságát tesztelte 2-es típusú diabé- teszben szenvedők körében, az össze- hasonlító ágon glargin 100 E/ml inzu- lint használtak a betegek (18). A vizs- gálát az ún. treat-to-target elvet követ- te, az inzulinok dózisát az előzetesen lefektetett titrációs algoritmust hasz- nálva az éhomi vé re u korérté kék alap- ján változtatni (jellemző módon növel- ni) kellett. A vizsgálat a degludek inzu- lin kardiovaszkuláris biztonságosságát igazolta (non-inferiornak bizonyult a glarginhoz viszonyítva), szuperioritást igazolni nem lehetett az elsődleges összevont, kardiovaszkuláris végpont alakulása terén. Ugyanakkor a DEVOTE fontos eredménye, hogy a súlyos hypoglykaemia relatív kockáza- ta 40%-kal (p<0,001), a súlyos éjsza- kai hypoglykaemiáké pedig 53%-kal (p<0,001) csökkent a degludek (vs. glargin) ágon.

A SZAKMAI IRÁNYELVEK VÁLTOZÁSA AZ ÚJ ADA-

TOK FÉNYÉBEN

Nem vitás, hogy a szuperioritás doku- mentálásával zárult vizsgálatok ráirá- nyitották a figyelmet a szakmai irányéi- vek megújításának szükségességére. Nyilvánvaló ugyanis, hogy ha egy anti- diabetikum a vércukorcsökkentő tulaj- donságán túlmenően egyben a kardio- vaszkuláris kockázatot is csökkenti, akkor az adott készítményt előnyben kell részesíteni az antihyperglykaemiás terápia megválasztásakor. Az áttekin- tett tíz klinikai vizsgálatból négy zárult olyan eredménnyel, ami az adott ké1- szítmény kardiovaszkuláris előnyét do- kumentálta. A LEADER-vizsgálat a lira- glutid, a SUSTAIN-6 a heti egyszeri se- maglutid, az EMPAREG-OUTCOME az empagliflozin és a CANVAS Prog­

Az áttekintett kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok:CANVAS=Canagliflozin cardiovascular assessment study; DEVOTE=Trial comparing cardiovascular safety of insulin degludec versus insulin glargine in patients withtype 2 diabetes at high riskof cardiovascular events; ELIXA=Evaluation of lixisenatide in acute coronary syndrome; EMPAREG-OUTCOME= Empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patients; EXAMINE=Exa.mination of cardiovascular outcomes with alogliptin versus standard of care; EXSCEL=Exenatide study of cardiovascular event lowering; LEADER=Liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results; SUSTAIN=Trial to évaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes; SAVOR=Saxagliptin assess- ment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus; TECOS=Trial evaluating cardiovascular outcomes with sitaglitin

RövidítésekDPP4=dipeptidilpeptidáz-4; GLP-1 =glükagonszerű peptid-1, SGLT2=nátrium-glükóz kotranszporter-2

20

KO

NS

ZE

NZ

US

KO

NF

ER

EN

CIA

2 0 1 8 . MÁRCIUS • XVI . ÉVFOLYAM • 1. SZÁM • M E T A B 0 L I Z M U S

Rep 2016; 16:94. dói: 10.1007/511892-016-0788-5.20. Schernthaner G, Schemthaner-Reiter MH, Schernthaner

GH: EMPA-REG and other cardiovascular outcome trials of glucose-lowering agents: implications fór fűtőre treatment strategies in type 2 diobetes mellitus. Clin Ther 2016; 38: 1288-1298.

21. Schnell 0, Rydén l, Standl E, et al, D&CVD EASD Study Group: Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol 2016; 5 :139. dói: 10.1186/512933-016-0456-8.

22. American Diobetes Association: Standards of medical care in diabetes - 2017. Diabetes Care 2017; 40(Suppl 1): S64-S74.

23. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et 01. 2016 ESC Guidelines fór the diagnosis ond treatment of ocute and cbronic heart failure: The Task Force fór the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the Europeon Society of Cordiology (ESC) developed witb the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) ofthe ESC. Eur Heart J 2016; 37 :2129-2200.

24. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in dinical proctice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovas- cular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed witb the special contribution of the Europeon Association fór Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37 :2315-2381.

25. Egészségügyi szakmai irányelv - A diabetes mellitus kór- ismézéséről, a cukorbetegek ontihyperglykaemiás kezeié- séről és gondozásáról felnőttkorban (szetk: Jermendy Gy, írta: Gaál Zs, Gerő l, Hídvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G, Wittmann I). Diabetologia Hungarica 2017־; 2 5 :3 -7 7 .

cardiovascular outcomes in patíents with type 2 diabetes mellitus. NEnglJMed 2013; 369:1317-1326 .

10. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. NEnglJMed 2013; 369:1327-1335.

11. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diobetes. NEnglJMed 2015; 37 3 :232-242 .

12. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabe- tes. NEnglJMed 2016; 37 5 :311-322 .

13. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. NEnglJMed 2016; 375:1834-1844 .

14. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373:2247-2257 .

15. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al, EXSCEL Study Group: Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228-1239.

16. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al, EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 .

17. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al, CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.

18. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al, DEVOTE Study Group: Efficacy and sofety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 3 7 7 :72 3 -73 2 .

19. Lovre D, Htun W, Carrion C, et al. Whot are we learning from the FDA-mandated cardiovascular outcome studies fór new pharmacological ontidiabetic agents? Curr Diab

IRODALOM

1. Kannel WB, McGee DL: Diabetes and cordiovasculor disease. The Framingham Study. JAMA 1979; 241: 2035-2038.

2. Emerging Risk Factors Collaboration: Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Láncét 2010; 375:2215-2222 .

3. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al: Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 376:1407-1418 .

4. Zafrir B, Jaffe R, Rubinshtein R, et al: Impact of diabetes mellitus on long-term mortality in patients presenting fór coronary angiography. Am J Cardiol 2017; 119: 1141-1145.

5. Jermendy Gy: Miért vált napjainkban központi kérdéssé az antidiabetikumok kardiovaszkuláris biztonságossága? Metabolizmus 20 15 ;1 3 :36 7 -37 2 .

L Food and Drug Administration (Center fór Drug Evaluation and Research): Guidance fór industry: diobetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new ontidiabetic fherapies to treat type 2 diabetes. 2008. http//www. Ho.gov/down load^Drugs/GuidanceComplianceRegulator ytaformotion/Guidancey׳ucm071627.pdf (letöltés: 2017. dec 28).

J. European Medicines Agency: Guideline on clinical investiga- ion of medicinái products in the treatment or prevention of drörfietes mellitus. http://www.ema.europa.eu/doc</ ■_GB/document_libro1y/Scientific_guideline/2012/06/ K500129256.pdf (letöltés 2017. dec. 28).

I . Jmnendy Gy. Kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgáló- h k 2-es típusú diabetesben - az első 10 év tapasztala- ü Diabetologia Hungarica 2017; 2 5 :185 -194 .

f.S dfa BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxogliptin and

SB5S״ ;

XVI. É V F O L Y A M 1. S Z Á M 2 0 1 8 . MÁRCI US

VII. MAGYAR KARDIOVASZKULÁRIS KONSZENZUS KONFERENCIAA KOSZORÚÉR-EREDETŰ, AGYI- ÉS PERIFÉRIÁS ÉRBETEGSÉGEK KOCKÁZATÁNAK BECSLÉSÉRE, MEGELŐZÉSÉRE ÉS KEZELÉSÉRE

ÁTE RÓSZ K LE R Ó Z I S ❖ L I P I D O L Ó G I A ❖ Dl A B E T O L Ó G I A

T Á P L Á L K O Z Á S T U D O M Á N Y I MESTERSÉGES T Á P L Á L Á S ^ E L H Í Z Á S T U D O M Á N Y