KASA İNVAZE OLMAYAN MESANE KANSERİNDE (KİOMK) TEDAVİ Doç. Dr. Levend Özkan

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji ABD

KASA İNVAZE OLMAYAN MESANE KANSERİNDE

(KİOMK) TEDAVİDoç. Dr. Levend Özkan

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji ADTürk Üroloji Derneği

Tıpta Uzmanlık ÖğrencileriEğitim Programı

Radisson Blu OtelTuzla, 30 Mayıs – 1 Haziran 2014

31 Mayıs Cumartesi14:45 – 15:15



Yüzeysel mesane kanseri

MESANE KANSERLERİNİN:

• % 75-85 KİOMK

• KİOMK’un % 70’i Ta% 20’si T1% 10’u Cıs

• Sadece TUR ile 5 yıl içinde% 30 – 80 Nüks% 1 - 45 İlerleme

Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserleri (KİOMK)

EAU Kılavuzu, 2014


Ürotelyal karsinom histolojik derecelendirme1973 WHO / 2004 WHO - ISUP


Düşük malinite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi

Mac Lennan GT. Eur. Urol. 51: 889, 2007.


Kötü prognozlu varyantlar

Mikropapiller Nested Plazmositoid Sarkomatoid Skuamöz


CIS

Yassı Yüksek Dereceli Non - invaziv

Sistoskopide atlanabilir İnflamasyonla karışabilir


WHO 1973 ve WHO/ISUP 2004 Sınıflandırmasının İlerleme İle İlişkisi

WHO(%)

İlerleme WHO/ISUP (%)

İlerleme45 ay 90 ay 45 ay 90 ay

Papilloma 5.2 0 0 Papilloma 2.2 0 0

G1 31.3 11 11 LMP 21.6 8 8G2 59 11 24 Düşük

Grade54.5 10 13

G3 4.3 60 60 Yüksek Grade

21.6 23 51

Samaratunga H ve Epstein JI. Urology 60,315,2002


TEDAVİ

Transuretral rezeksiyon (TUR)

İntravezikal tedavi– Kemoterapi– İmmunoterapi

Radikal sistektomi?


Sistoskopi / TUR

Amaç doğru tanıyı koymak ve görülebilen tüm tümör dokularını rezeke etmek– Dikkatli bimanuel muayene– Tüm uretra incelenerek giriş– Tüm mesane ürotelyumunun inspeksiyonu– Prostatik uretra biyopsisi (endike ise*)– Soğuk kap biyopsi (endike ise*)– Tümörün rezeksiyonu


TUR

Tümör tabanı ve detrusor mutlaka olmalı Aşırı koterizasyondan kaçınılmalı Palpabl lezyonlarda işlem sonrası bimanuel

muayene tekrarı Patoloji formunun uygun şekilde doldurulması Biyopsi ve rezeksiyon materyalinin ayrı ayrı

gönderilmesi



Random biyopsi?

Pozitif üriner sitoloji, görünürde tümör yok

Üst sistem mutlaka taranmalı

Bu hastalarda fotodinamik tanı (floresan sistoskopi) faydalı


Floresan Sistoskopi

5-aminolaevulinic acid (ALA) veya hexaminolaevulinic acid (HAL)

Mor ışık Duyarlılık yüksek (%92) ancak özgüllük düşük

(%63)– İnflamasyon– Geçirilmiş TUR– BCG


Prostatik Uretra Biyopsisi

Trigon / mesane boynunda tm

Multiple tm

CIS

Şüpheli görünüm


TUR Komplikasyonları

Perforasyon

Sepsis

Kanama

Ölüm


Patoloji Raporu

Lokasyon Her lezyon için Grade T evresi CIS varlığı? Spesimende kas varlığı? Lenfovasküler invazyon? Sıradışı histolojik bulgu?


DEHK’da Re - TUR

İlk ve Tekrar TUR Arasında Tümör Evresinin Karşılaştırılması

Tekrar TUR n. (%) İlk TUR n. T0 Ta/Tis T1 T2

Tis 20 6 (30) 8 (40) 4 (20) 2 (10)Ta 18 5 (28) 7 (39) 5 (28) 1 ( 5)T1 58 13 (22) 15 (26) 14 (24) 16 (28)

Kas + 35 9 (26) 11 (31) 10 (29) 5 (14)Kas - 23 4 (17) 4 (17) 4 (17) 11 (49)

Total 96 72 (75%) Rezidiv Tm (+)19 (%26) pT2

Herr H.: J. Urol. 162: 74, 1999


Re-TUR Endikasyonları

Aşağıdaki Durumlarda 2-6 Haftada Re-TUR Yapılmalıdır

- İnkomplet TUR.- Spesimende kas olmaması

(TaG1 tm’ler ve primer CIS hariç)- Tüm T1 tümörler- Tüm G3 tümörler (Primer CIS hariç)


Nüks / İlerleme Tahmini ve Risk Gruplarının Belirlenmesi*

Sylvester RJ, Eur Urol. 49: 466, 2006.

*Ta ve T1 tm


EAU Risk GruplarıRisk Grubu ÖzellikDüşük Risk Primer, soliter, Ta, G1 (LG), < 3 cm, CIS

negatifOrta Risk Düşük veya yüksek risk grubuna girmeyen

tümörlerYüksek Risk Aşağıdakilerden herhangi biri:

•T1•G3 (HG)•CIS•Multipl ve rekürren ve > 3cm Ta G1G2 tümörler* (*Tüm bu şartlar bulunmalı)

CIS = İn-situ karsinom LG =Düşük dereceli HG = Yüksek dereceli


Brausi M. A ve ark. (IBCG), J Urol. 186 (6): 2158, 2011.

Farklı Risk Grupları Tarifleri(EAU, FICBT, NCCN, AUA)


Adjuvan tedavi

İntravezikal kemoterapi Erken Tek Doz Tedavi Uzun dönem

İntravezikal immunoterapi


* Intravezikal Kemoterapi Kontrendikasyonları (Gr. C)

İntra/ekstra peritoneal mesane perforasyonu, İrrigasyon gerektiren kanama.

* Mutlak BCG Kontrendikasyonları (Gr. C)

TUR’dan sonraki ilk 2 hafta, Travmatik kateterizasyon, Makroskopik hematüri, Semptomatik üriner enfeksiyon.Romatoid Artrit için Remicaid (TNF Blokeri) KullanımıYaşlı veya immunosuprese hastalar

EAU İntravezikal Tedavi Kontrendikasyonları


İntravezikal KemoterapiErken Tek Doz Tedavi (ETDT)

- TUR’dan sonra yüzen canlı kanser hücrelerini yok ederek implantasyonu önlemek,- Rezeksiyon alanındaki rezidiv tm ablasyonu yapmak,- Gözden kaçmış olan küçük tümörlerin ablasyonunu

yapmak.

- Tercihen TUR’dan sonra ilk 6 saat içinde ama mutlaka 24 saat içinde.

- Mitomycin C, Epirubicin, Doxorubicin.Soloway MS, Cancer. 46: 1158, 1980.Oosterlinck W, J Urol, 149: 749, 1993.


İntravezikal Kemoterapi Erken Tek Doz Tedavi (Meta-analiz)

* n= 1476, Ta-T1, Tek veya Multipl Tm (7 Randomize Çalışma)TUR (n= 728) vs TUR + Tek Doz Kemoterapi (n= 748)

* Ortanca Takip: 3,4 yıl. * İlaç: MMC, Epirubicin, Thiotepa, Pirarubicin.

Nüks (%) TUR TUR+Kemo.48,4 36,7 (%11,7) OR: 0.61 (%39;

p<0,0001)Tek Tm Multipl Tm

Nüks (%) 35,8 65,2

SONUÇ: - Tek doz kemo. nüksü anlamlı derecede düşürür. - Ancak multipl tümörlerde tek başına yetmez.

Sylvester ve ark, J Urol. 171: 2186, 2004


Tedavi etkinliğini artırıcı yöntemler

Hipertermi / EMDA Umut verici veri var ancak kanıt yetersiz

İdrar pH’sı

Sıvı kısıtlaması

Uzun süreli uygulama?


İntravezikal Kemoterapi* Mitomycin-C (20, 30, 40 mg/20-40 ml SF, 6 hafta sonra ayda bir) (1).* Epirubicin (50 mg/50 ml SF, 6 hafta sonra 3., 6., 12., 18., 24., 30. ve 36. aylarda

3 er hafta toplam 27 doz; BCG idame gibi) (2). * Doxorubicin, 30-90 mg / 30-50 ml SF içinde (9, 10).* Valrubicin (800 mg 6 hafta): BCG refrakter olgularda (3).* Gemcitabine (500, 1000, 2000mg / 50-100ml SF, haftada 2 kez 3 hafta, ya da

haftada 1 kez 6 hafta sonra ayda 1 kez 10 ay): BCG refrakter olgularda, tek doz için uygun değil (4, 5).

* Thiotepa: Küçük moleküllü (186 Dalton), emilimi fazla olduğu için max. %54 myelosupresyon (6), sekonder lösemiye yol açıyor (7).

* Docetaxel (75mg – 0.75 mg/ml haftada 1 kez 6 hafta): BCG refrakter olgularda Faz I-II çalışmalar (8, 11).

(1) Eur Urol 56:247, 2009. (2) Eur Urol. 57(5):766, 2010. (3) J Urol 163(3): 761, 2000. (4) Eur Urol. 56:495, 2009. (5) Cancer. 116(8):1893, 2010. (6) JAMA. 244(18): 2065, 1980. (7) J Urol. 138:402, 1987 . (8) Urology. 75(1):134, 2010. (9) J Urol. 131(1): 43, 1984.(10) Can Chem Pharma. 11 Suppl: S69, 1983. (11) BJUI. 104: 1098, 2009.



İntravezikal TedaviUzun Dönem Adjuvan Tedavi

- Nüks / Tekrarlama (“rekürrens”) ve ilerleme (“progresyon”) oranlarını düşürmek için.

- Özellikle yaygın CIS olanlarda TUR’dan sonra kalmış olabilecek rezidüel kanserin tedavisi için.

- İndüksiyon ve idame şemaları vardır.


İntravezikal İmmunoterapi (BCG)

Bacillus Calmette – Guerin

Tekrarlamayı önlemede TUR’a ve TUR + kemoterapiye göre üstün (LE:1a)

İndüksiyon (6 hafta) ve idame şemaları mevcut 18 haftada 10 doz – 3 yılda 27 doz

İdame ile daha iyi sonuç


İntravezikal İmmunoterapi (BCG)

İntravezikal kemoterapiye göre daha yaygın istenmeyen etki (<%5)

Toksisite durumunda tedaviyi kesmek yerine doz azaltılması öneriliyor (1/3)

Suşlar arasında belirgin fark yok


İntravezikal İmmunoterapi (BCG)Hangi hastaya?

Düşük riskli tümörler için aşırı tedavi

Orta riskli hastalarda kemoterapi ile kar/zarar hesabı?

Yüksek riskli ve RS yapılmayan hastalar için en iyi seçenek


Örnek Sistoskopi ve BCG İdame Tedavisi Şeması


İntravezikal BCG vs Diğer (Tm İlerlemesi-Meta-analiz)

Sylvester J ve ark. J Urol. 168: 1964, 2002.

Sonuç: - BCG kasa invaziv ilerlemeyi anlamlı oranda düşürür (p = 0,001).- BCG Orta ve yüksek riskli hastalarda iyi seçenek, CIS için en iyi tedavidir.


BCG vs MMC İlerleme- Ta, T1 DEHK (9 Faz III Çalışmanın meta-analizi) Ortanca Takip 26 ay.

BCG n = 1277 MMC n = 1133

Grubun Tümünde İlerleme BCG % 7,67 MMC % 9,44 OR = 0,77 p = 0,081.

BCG İdame Verilen 5 Çalışma OR = 0,66 p = 0,02BCG İdame Verilmeyen 4 Çalışma OR = 1,16 p = 0,612

Sonuç:İdame Şemasında verildiğinde BCG ilerlemeyi MMC’den anlamlı

oranda daha fazla önler.

Böhle A ve ark. Urology. 63: 682, 2004.


MMC vs BCG Nüks ve İlerleme (Meta-analiz)

* MMC vs BCG (Endüksiyon / İdame) etkinliği

9 Randomize Çalışma Takip Ortanca 4,4 yıl Nüks n=2820 (MMC n=1383; BCG n=1437)

İlerleme n=1880 (MMC n=830; BCG n=1050)

Malmström P-U, Eur Urol 56: 247, 2009.


MMC vs BCG Nüks ve İlerleme (Meta-analiz)

Malmström P-U, Eur Urol. 56: 247, 2009.

Nüks

İlerleme

SONUÇ: - BCG İdame şemasında verildiğinde nüksü önlemede MMC’den iyi.- İlerleme, genel sağ-kalım, HÖS açısından fark yok.


Nüks İlerleme

Epirubicin vs BCG EORTC 30911 çalışması

SONUÇ:1. Nüks, genel sağkalım, hastalığa bağlı ölüm açısından BCG daha iyi.2. İlerleme açısından fark yok.

Slyvester RJ, Eur Urol. 2010 May;57(5):766-73.


(%)Seri / yıl n. Takip (Ay) Nüks İlerleme

Pfister (1995) 26 54 50 27Lebret (1998) 35 45 43 20Brake (2000) 44 43 27 16Patard (2001) 50 65 52 22Kulkarni (2002) 69 48 46 12Bogdanovic (2002) 43 53 28 16Peyromaure (2003) 57 53 42 23Shanin (2003) 92 64 70 33

Manoharan M., Soloway M. :UCNA. 32:133, 2005

T1G3 Hastalarda TUR+BCG


CIS Tedavisi

Tek başına TUR yetersiz

İnvaziv kanser gibi davranılmalı

Radikal sistektomi? (%40-50 hasta için aşırı tedavi)

BCG idame?


İntravezikal Tedavi Başarısızlığı

Kemoterapi sonrası rekürrenste BCG etkili

BCG sonrası rekürrenste tekrar BCG? Sistektomi?

EAU kılavuzlarında algoritma mevcut


KİOMK’da Radikal SistektomiNeden?

T1 tümörlerde RS spesimenlerinde %27-51 evre yükselmesi (upstaging)

Kanıtlı KİOMK olanlarda kasa invazyona ilerleme

Yüksek riskli KİOMK hastaları arasında erken sistektomi olanların sağkalımı daha iyi


KİOMK’da Radikal SistektomiKime?

En yüksek riskli gruba

Risk, morbidite ve yaşam kalitesi göz önüne alınmalı


En Yüksek Risk

T1G3 + CIS T1G3

Rekürren Multiple Büyük

Sıradışı histolojik bulgu (kötü prognozlu varyantlar) BCG dirençli DEHK LVİ


EAU Risk Gruplarına Göre EAU Tedavi ÖnerileriRisk Grubu Tarif Tedavi Önerisi

Düşük Risk Primer, soliter, Ta, G1 (LG), - ETDT< 3 cm, CIS negatif.

Orta Risk Düşük veya yüksek risk - ETDT’yi takiben grubuna girmeyen tümörler. 1 yıl tam doz İV BCG veya

1 yıl İV kemoterapi

Yüksek Risk T1 1-3 yıl tam doz İV BCG veyaG3 sistektomi (enCIS yüksek risklilerde)Multipl ve rekürren ve > 3cm Ta G1G2 tümörler.

En Yüksek T1G3+CIS, Rekürren T1G3 ve/veya - Sistektomi düşünülmeli.Risk Tümörler multipl ve/veya büyük T1G3,

mikropapiller DEHK.

BCG Dirençli DEHK - Sistektomi önerilir.



Risk Gruplarına Göre IBCG Tedavi Önerileri

Risk Grubu Tarif Tedavi Önerisi

Düşük Risk Soliter, Primer ETDTTa (LG)

Orta Risk Multipl veya rekürren İV BCG idame veya İV KemoterapiTümörler (LG)

Yüksek Risk T1 ve/veya G3 ve/veya CIS İV BCG İdame



Risk Gruplarına Göre AUA Tedavi Önerileri


• Tedavi risk gruplarına göre uygulanmalıdır. (Gr. A)

• Düşük, orta risk tümörlerde erken tek doz tedavi (ETDT) yapılmalıdır. (Gr. -)

• Düşük risk Ta tümörlerde ETDT adjuvan olarak yeterlidir. (Gr. A)

• Orta risk Ta, T1 tümörlerde ETDT’yi takiben 1 yıl BCG veya kemoterapi. (Gr. A)

• Yüksek riskli hastalarda 1-3 yıl tam doz BCG. (Gr. A)

• Tümör ilerlemesi için en yüksek grupta olanlara hemen sistektomi. (Gr. C)

• Prostatik üretra CIS olanlarda TUR-P + İV BCG seçenektir. (Gr. C)

• Optimal kemoterapi şeması ve süresi net değildir, fakat <1 yıl olmalı. (Gr. C)

• Kemoterapi ilaca uygun pH’da verilmeli ve sıvı alımı kısıtlanmalı. (Gr. B)

• İnstillasyon süresi 1-2 saattir. (Gr. C)

EAU Kılavuzu Tedavi Önerileri


Sabrınız için teşekkürler…

Documents

KASA İNVAZE OLMAYAN MESANE KANSERİNDE (KİOMK) TEDAVİ Doç. Dr. Levend Özkan