KIPNIS_DUACAI2011

DUACAI 2010

DU d’Antibiothérapie et de Chimiothérapie Anti-Infectieuse

Physiopathologie du sepsis

Eric Kipnis

UF Réanimation du sujet septique Réanimation Chirurgicale, Pôle d’Anesthésie-Réanimation, CHRU Lille

Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (CIIL) INSERM U 1019 - CNRS UMR 8204 - Univ Lille Nord de France – Institut Pasteur de Lille

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Introduction “classique”

POURQUOI PARLER DU SEPSIS ?

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Incidence Gravité Diagnostic Traitement

NVPO fréquent +/- facile préventif

HM Très rare extrême subtil stéréotypé

Sepsis sévère

modérée grave difficile complexe

Le sepsis sévère est un défi clinique

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Le sepsis sévère est grave

Incidence •  élevée en réanimation: 15% •  mais près de 50% de l'ensemble des cas = hors Réa

Mortalité très élevée •  30% à 28 jours •  40% globalement.

La durée de séjour •  10 - 15 jours en réanimation, •  durée de séjour à l’hôpital médiane 25 j

( 12 % ont une durée de séjour hospitalier > 2 mois)

Groupe Transversal Sepsis ADARPEF,GFRUP,SAMU,SFAR,SFMU,SPILF,SRLF

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DE QUOI PARLE-T-ON ?

Mais au fait…(Intro moins classique)

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SIRS ?

CARS ?

MARS ?

MOF ?

MODS ?

SDMV ?

SEPSIS ?

SEPSIS SEVERE ?

CHOC SEPTIQUE ?

INFECTION ?

INFECTION GRAVE ?

CHAOS ?

Cabinet de curiosités

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DEFINITIONS

Soyons clairs ?…

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Définitions arbitraires nécessaires car entité pathologique très hétérogène

•  Terrains •  Étiologies •  Physiopathologie •  Présentations cliniques •  Degré d’évolution lors de la prise en charge •  Réponses aux thérapeutiques •  Evolution du tableau clinique sous traitement

…arbitrairement !

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Les définitions “classiques”…

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SIRS

Sepsis = SIRS + Infection

Sepsis sévère = Sepsis + Hypoperfusion

et/ou Défaillance

Choc septique = Sepsis sévère + HypoTA réfractaire

et/ou vasopresseur-dépendance

…Conduisent à une schématisation

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alors que les situations sont évolutives

Alberti AJRCCM 2004

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RECONNAITRE ET IDENTIFIER PRECOCEMMENT

•  Les patients à risque de développer un choc septique

•  nécessitant une stratégie de prise en charge urgente

•  à la fois diagnostique et thérapeutique en parallèle !

or, la problématique est avant tout de…

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d’où un élargissement des critères…

Riedemann JCI 2003

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Risque (d’évolution de) l’Infection vers Sepsis Severe et Choc (RISSC Score)

(+ significatifs mais non côtés dans le modèle: Cirrhose, Infection post-op)

… vers un concept évolutif du sepsis

Alberti AJRCCM 2004

DUACAI 2010 Groupe Transversal Sepsis

… et un évaluation précoce du risque évolutif

1.  Température >38,2 °C (ou hypothermie <36 °C) 2.  Tachypnée ≥ 30 /min 3.  Tachycardie >120 /min 4.  Pression artérielle systolique <110 mm Hg 5.  Infection pulmonaire 6.  Infection intra-abdominale, 7.  Accompagnée de signes cutanés (purpura/fasciite) 8.  Thrombopénie <150.000/mm3 9.  natrémie >145 mmol/L, 10.  bilirubine >30 µmol/L,

3 des 10 signes = risque d’aggravation de 15%-20% 4 signes fait passer ce risque à 20-30%, 5 signes ou plus, rsique >30%!

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… vers la gravité = défaillances d’organe

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D’ou un nouveau continuum

Terrain à risque

Risque évolutif

•  RISSC score •  >3 signes du GTS •  Biomarqueurs?

Défaillance(s) d’organe(s)

DUACAI 2010 Carrigan Clin Chem 2004

Continuum physiopath = PIRO

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(PIRO) Prédisposition ?

Single Nucleotide Polymorphism •  présent dans > 1% population •  = 90% de la variabilité génétique •  dans des régions codantes •  et non codantes •  avec un effet variable sur le phenotype

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Mira JAMA 1999

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Mira JAMA 1999

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k

Clark Intens Care Med 2006

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(PIRO) Infection / Response

Limitation lésions / réparation et élimination pathogène

= réponse innée de l’hôte •  inflammation

•  coagulation

•  complément…

Réponse adaptée :

•  Régulée

•  Adaptée

•  Limitée

Agression / lésions directes

= virulence du pathogène •  invasivité •  toxines •  enzymes lytiques

•  etc…

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Infection / pathogènes

Annane Lancet 2005

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Infection / virulence du pathogène

D’après Kipnis Med Mal Inf 2003

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Liens Infection / Réponse

Pathogen-associated molecular patterns, or PAMPs Motifs Moléculaires Associés aux Pathogènes

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Liens Infection / Réponse

Reconnaissance des PAMPs par des pattern recognition receptors (PRRs)

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Extra / intra-cellulaire

Scott CDAD 2007

TLR Extraç

Nod-like Receptors NLRs Intraç

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Liens Infection / Réponse Multiple ligands/sensors

Kipnis Med Mal Inf 2006

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Réponse : cascade d’activation transcriptionelle (NFκB)

Liu AJP Lung 2006

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Mais pas que NFκB..MAPK, MEK…

Annane Lancet 2005

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Intégration des signaux par activation cellulaire

Adib-Conquy FEBS Letters 2007

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Réponse : médiateurs et effets

Liu AJP Lung 2006

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Ex : Inflammation

Russel NEJM 2006

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Ex : Coagulation

Russel NEJM 2006

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Réponse : vue d’ensemble

Holmes Chest 2003

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Réponse hôte > pathogène : compartimentalisation

Sun, Physiology 2006

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immune

Bone Crit Care Med 1996

SIRS / CARS

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SIRS / CARS = SDMV précoce / tardif ?

Lenz Injury 2007

Insult

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Continuum SIRS / CARS ?

Miller J Trauma 2007

Insult

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en fait… SIRS / CARS simultanés !

Cavaillon J Endotox Res 2001

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Cytokines circulantes = partie émergée

Cavaillon Circ Shock 1992

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Réponse : concept actuel / vue d’ensemble

Annane et Cavaillon Lancet 2005

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Réponse : concept actuel / vue d’ensemble

Holmes Chest 2003

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Initiation : le facteur tissulaire

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Initiation : activation facteur X

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Initiation : propagation

(1è formation de thrombine)

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Amplification de la coagulation

adapted from Fourrier, CREUF mee3ng 2002

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Début d’homéostasie: formation du caillot

fibrinogène fibrine

Cross-linking des monomères de fibrine + plaquettes = caillot

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Fin d’homeostasie : élimination du caillot

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Homéostasie de la coagulation = équilibre

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Inhibiteurs naturels de la coagulation

•  Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) •  ac3vated Protein C (aPC) and system (aPC, Thrombomodulin, EPCR) •  An3thrombin (AT)

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Inhibiteurs naturels de la fibrinolyse

•  Thrombin Ac3vatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) •  Plasminogen Ac3vator Inhibitor-‐1 (PAI-‐1) •  α2-‐an3plasmin

(lung: uPA)

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Inhibiteurs des Inhibiteurs

•  Thrombin Ac3vatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) •  Plasminogen Ac3vator Inhibitor-‐1 (PAI-‐1) •  α2-‐an3plasmin

(lung: uPA)

aPC

aPC

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Coagulation

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Sepsis = déséquilibre de la réponse

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Conséquences

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Cercle viceux inflammation/coagulation

Chambers B J Pharmacol 2009

Proteinase-activated receptors (PARs)

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Coagulation et lésions

Dudek JAP 2001

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…mais voies multiples aussi

Kumar Expert Rev Mol Med 2009

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Lutte hôte > pathogène : compartimentalisation


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Lutte pathogène > hôte : décompartimentalisation


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Mécanismes fibrinolytiques bactériens


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Modulation de la réponse par le pathogène

Lahtennmaki Trends Microbiol 2005

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Autres réponses innées: complement

Goldfarb Crit Care Med 2005

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Liens complement - coagulation

Rittirsch Nat Rev Immunol 2006

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Apoptose

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Immunosuppression

Hotchkiss NEJM 2003

DUACAI 2010 Tracey Trends Mol Med 2005

Un sepsis…des sepsii ?

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Défaillance(s) d’organe(s)

Cercles vicieux

Apoptose Atteinte viscérale infectieuse

Complément

Inflammation

Coagulation

Axes neuro endocrines

Immunosuppression

Atteinte microcirculatoire

Atteinte macrocirculatoire

Dysfonction mitochondriale

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Conséquences

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Atteintes viscérales directes

•  TOUS LES ORGANES •  Soit par foyer infectieux de départ •  Soit par foyer contigu ou greffe hématogène •  Soit par lésions existantes et/ou favorisées par :

–  le terrain: •  Polytraumatisé •  Pancréatite aiguë •  Hémopathies, cancers…

–  La iatrogénie: •  ventilation •  Chirurgie •  Gestes invasifs

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Atteinte macrocirculatoire / circulatoire globale

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Choc

CHOC = Inadequation de la DO2 par rapport à l’utilisation tissulaire ou cellulaire

(voire un trouble d’utilisation cellulaire)

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Hémodynamique macrocirculatoire

Varpula Intens Care Med 2005

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Défaillance microcirculatoire

Ince Crit Care 2004

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Ince Crit Care 2005

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De Backer AJRCCM 2002

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perfused


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Brealy Lancet 2004

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Brealy Lancet 2004

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Mais en réalité

•  Patients de réanimation •  SIRS isolé vs. sepsis •  7453 genes differentiellement exprimés !

Johnson Ann Surg 2007

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Mais en réalité


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Mais en réalité


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Mais en réalité


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Carrefours majeurs

D’aprèsRittirsch Nat Rev Immunol 2006

Dendritic cells

PARs / Sphingosine recptors

Thrombin

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Petit bout de la lorgnette?

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Petit bout de la lorgnette?

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Conclusion(s) : la physiopathologie

•  = Rationel des traitements et de la prise en charge –  actuels (remplissage, vasopresseurs, adjuvants…) –  en cours de developpement (anti-TLR?…) –  à venir (anti PAR?…)

•  = Moyen de désenchevêtrer l’inhomogénéité –  individualiser le(s) terrain(s) –  individualiser le stade d’évolution à la prise en charge –  au niveau du pathogène et des lésions –  au niveau de l’hôte et de la réponse

Aboutir à une prise en charge plus précoce et efficace

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Concepts (provocateurs?)

•  Les bactéries peuvent activer directement une réponse innée sans passer par agression/lésion !…

•  Rôle majeur des protéases notamment dans une levée d’inhibition des TLRs et la réponse explosive…

•  La défaillance est un état d’hibernation! (mitochondrial surtout) qu’on ne sait pas reverser…

•  On ne meurt que très rarement de sepsis !!, mais de la limitation des soins devant une défaillance multiviscérale et une impasse thérapeutique…?

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Thérapeutique physiopathologique?

Stahel Injury 2007

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Merci

Documents

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