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多臓器障害 :肝細胞やマクロファージなど種々の細胞にコレステロールエステルおよびトリグリセリドが蓄積し、コレステロール生合成系に異常が生じることで、多くの重要な臓器に障害が起こります。2
LALの活性低下/欠損によるライソゾームへの基質蓄積 :正常細胞では、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはLALにより加水分解され、遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸が細胞内に放出されます。一方LAL-Dでは、コレステロールエステルおよびトリグリセリドはライソゾーム内に蓄積します。2
A B C
核 ライソゾーム ミトコンドリア LAL LDL受容体遊離
コレステロール 遊離脂肪酸 LDL VLDLコレステロール
エステル トリグリセリド マクロファージ
LDLの生成
LDLの細胞内への取り込み亢進
LAL
ライソゾーム内でのコレステロールエステル
およびトリグリセリドの蓄積
遊離脂肪酸の放出量低下
VLDLの放出
LDL受容体の発現亢進
コレステロール合成
欠損または活性が低下したLAL
細胞機能障害:コレステロールエステルおよびトリグリセリドの蓄積が進行することにより、細胞内でライソゾームが肥大します。遊離コレステロールおよび遊離脂肪酸の細胞内への放出が減ることにより、LDLの細胞内への取り込みに関与するLDL受容体の発現を抑制できずコレステロールの合成が促進され、コレステロールエステルおよびトリグリセリドのさらなる蓄積が起こります。1, 2
肝臓:線維化の進行、肝硬変、肝不全2 心血管系:脂質異常症による アテローム性動脈硬化の亢進2
脾臓:脾腫による貧血、血小板減少1-3腸:腸絨毛における吸収不良1
累積遊離コレステロールおよび
欠損または活性が低下したLAL
正常な細胞
LAL-Dの細胞
References: 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003. 3. Hoffman EP, et al. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305870/. Accessed October 7, 2015.