1. Hyperbilirubinmies et cholestases gntiques R. Poupon On entend par cholestases gntiques les cholestases dues des mutations inactivatrices portant sur les gnes codant pour les protines assurant le transport des acides biliaires et des phospholipides dans la bile, respectivement ATP8B1 (ou FIC1), BSEP (ou ABCB11), MDR3 (ou ABCB11). Les tableaux cliniques sont reprsents par les cholestases familiales progressives touchant les nourrissons, les enfants, voire les adultes jeunes, la cholestase rcurrente bnigne, la lithiase biliaire de cholestrol des sujets jeunes (ou low phospholipid associated cholelithiasis ). La cholestase gravidique rsulte de la combinaison de variations allliques portant sur les gnes codant les transporteurs biliaires et de facteurs hormonaux ou denvironnement. Les hyperbilirubinmies gntiques ou constitutionnelles ne saccompagnent pas de cholestase. Elles relvent danomalies portant sur le gne UGTA1, responsable de la conjugaison de la bilirubine lacide glucuronique, tape indispensable llimination biliaire, et sur le gne MRP2, responsable du transport canaliculaire. Les principaux tableaux cliniques sont reprsents par la maladie de Gilbert, les syndromes de Crigler-Najjar et le syndrome de Dubin-Johnson. 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.Mots cls : Cholestase ; Acides biliaires ; Acide ursodsoxycholique ; ABCB4/MDR3 ; ABCB11/BSEP ; FIC1/ ATP8B1 ; Cholestase gravidique ; LPAC ; Cholestase familiale ; Bilirubine ; UGTA1 ; Maladie de Gilbert ; Syndrome Crigler-Najjar ; Dubin-Johnson ; MRP2PlanHpatocyte Cholestases gntiques Anomalies hrditaires responsables de cholestase Anomalies des transporteurs et facteurs gntiques de susceptibilit dans les cholestases acquises1 1 Hyperbilirubinmies gntiques Mtabolisme de la bilirubine (BR) Gne UGT1A1 Hyperbilirubinmies constitutionnelles Implications pharmacologiques des mutations affectant le mtabolisme de la BR2 2 3 324Na+ NTCP AB-BSEP FIC1 ?PE, PS ABABCG5 ABCG8OATPMRP2 OAGSHMDR1 OC+ MDR3 PL Cholestases gntiques On entend par cholestases gntiques, les cholestases secondaires des mutations inactivatrices des transporteurs biliaires canaliculaires (ATP8B1 ou FIC1, ABCB11 ou BSEP, ABCB11 ou MDR3) (Fig. 1). Dautres anomalies dorigine gntique peuvent tre responsables de syndrome cholestatique. Il sagit du dficit en a-1-antitrypsine, de la mucoviscidose, des anomalies des enzymes de la synthse des acides biliaires et dautres formes trs rares de cholestases nonatales et de lenfant.Anomalies hrditaires responsables de cholestase [1-3] Les mutations des gnes codant pour plusieurs transporteurs ABC sont considres comme responsables des cholestases familiales progressives (progressive familial intrahepatic cholestasisAE2 HCO3ClABNa+ ASBT Canal biliaireClCFTR FIC1Figure 1. Principaux transporteurs biliaires et leur localisation. OATP : organic anion transporter proteins.[PFIC]) chez lenfant. Ainsi, les mutations dun gne codant pour la protine FIC1 (ATP8B1), prsente dans la membrane

2. MicrolithiaseCholestrolPhospholipidesAcides biliairesCholestrolMDR3PhospholipidesAcides biliairesCholangite Figure 2. Expression phnotypique de mutations inactivatrices de ABCB4 (MDR3). Labsence ou la forte diminution des phospholipides biliaires a pour consquences, dune part, la prcipitation de cholestrol et la formation de microcalculs et, dautre part, une inammation biliaire (cholangite) du fait de leur rle cytoprotecteur vis--vis des molcules cytotoxiques (acides biliaires).canaliculaire et dans les cholangiocytes, mais aussi dans le pancras et lintestin, sont responsables de la maladie de Byler (cholestase familiale de type 1). Les enfants prsentent une cholestase ictrique gamma glutamyltransfrases (cGT) normales, voluant rapidement vers une cirrhose et une dfaillance hpatique, justifiant la transplantation hpatique. Les mutations de FIC1 sont aussi responsables de cholestase rcurrente bnigne de type 1 (BRIC-1). Certains patients se prsentant initialement comme des BRIC-1 peuvent voluer vers une cirrhose biliaire, probablement du fait dune activit rsiduelle de la protine insuffisante ou de facteurs aggravants surajouts. Les mutations de FIC1 entranent une perte de lasymtrie en phospholipides de la membrane canaliculaire et rendent celle-ci trs vulnrable aux effets dtergents des acides biliaires hydrophobes avec, comme consquence, la perte des fonctions de transport. Dautres mcanismes sont ncessaires pour expliquer les manifestations extrahpatiques de la maladie (surdit, diarrhe, pancratite, lithiase rnale). La transplantation hpatique ne corrige pas les manifestations extrahpatiques de la maladie de Byler. La cholestase familiale de type 2 est galement une maladie cholestatique svre, conduisant linsuffisance hpatique. Les mutations de BSEP sont responsables du phnotype clinique de ces patients. Les manifestations extrahpatiques sont absentes. Lactivit srique des cGT est normale. Dans une cohorte de 109 familles, un carcinome hpatocellulaire ou un cholangiocarcinome sont survenus chez 15 % des enfants. Lincidence tait particulirement leve quand les patients taient porteurs homozygotes de mutations non-sens. Les mutations de BSEP sont lorigine de la cholestase rcurrente bnigne de type 2 (BRIC-2). La cholestase familiale de type 3 est secondaire des mutations du gne MDR3. La protine est absente ou faiblement exprime dans le foie de ces patients. Au cours de cette maladie cholestatique, il existe une inflammation et une altration des petites voies biliaires. La bile de ces patients est caractrise par une concentration trs basse en phospholipides. La maladie peut se manifester comme une cirrhose biliaire apparemment cryptogntique chez ladulte jeune. Les mutations faux sens, homozygotes ou htrozygotes ou non-sens homozygotes du gne MDR3 sont associes une forme rcurrente de microlithiase biliaire du sujet jeune, le syndrome low phospholipid associated cholelithiasis (LPAC), quelquefois associ une cholestase gravidique en fin de grossesse [4]. Les phospholipides sont ncessaires la formation des micelles dacides biliaires et la solubilisation du cholestrol. En leur absence, les acides biliaires deviennent toxiques pour les voies biliaires et le cholestrol prcipite. La souris mdr2/ dveloppe une cholangite sclrosante et une lithiase de cholestrol [5] (Fig. 2).Anomalies des transporteurs et facteurs gntiques de susceptibilit dans les cholestases acquises [6, 7] La cholestase intrahpatique de la grossesse est un bon exemple danomalies de fonction des transporteurs hpatobiliaires rsultant la fois de facteurs hormonaux ou denvironnement et de facteurs gntiques de susceptibilit. Le tableau clinique est caractris par un prurit associ une perturbation des tests biochimiques hpatiques portant prfrentiellement sur lactivit srique des transaminases lors du troisime trimestre de la grossesse. Le diagnostic est confirm par llvation marque de la concentration des acides biliaires sriques. La cholestase gravidique peut se compliquer de complications ftales (souffrance, mort in utero) et daccouchement prmatur. Il en existe classiquement deux formes selon la normalit ou non de lactivit srique des cGT (respectivement 30 % et 70 %), suggrant deux mcanismes physiopathologiques diffrents. Le rle procholestatique des estrognes est principalement attribu la diminution de lactivit et de lexpression de MRP2 et BSEP. Le rle de la progestrone et de ses mtabolites repose sur les observations suivantes : le dclenchement de la cholestase aprs administration de progestrone dans le dernier trimestre de la grossesse ; laugmentation anormale des concentrations sanguines des drivs sulfats de la progestrone ; linhibition de lactivit de BSEP par certains mtabolites de la progestrone. En dehors des facteurs hormonaux, le rle dun dficit en slnium, du virus de lhpatite C, dune translocatation dendotoxine du fait dune anomalie de la permabilit intestinale a t suggr. Des mutations ou des variants des gnes codant pour FIC1, BSEP, MDR3, MRP2 et FXR sont associs la cholestase gravidique indiquant une trs grande variabilit gntique du syndrome. Lassociation aux mutations de MDR3 est la mieux caractrise et la plus frquente (environ 15 % 20 %). Dans la plupart des cas, mais pas constamment, lactivit cGT est leve dans cette situation. Le syndrome LPAC accompagne frquemment cette forme de cholestase gravidique. Ladministration dacide ursodoxycholique, ds les premiers symptmes, amliore le prurit et permet souvent de mener la grossesse terme avec un risque minor de souffrance ftale. Hyperbilirubinmies gntiques [8-10]Par convention, la bilirubinmie normale est infrieure 17 mol/l. Les valeurs moyennes observes chez la femme (environ 10 mol/l) sont plus faibles que celles observes chez lhomme (environ 13 mol/l). Lhyperbilirubinmie (HB) peut tre le reflet dune production exagre ou dun dfaut dlimination par le foie. LHB au cours des maladies hpatiques tmoigne de leur svrit. LHB est observe chez 5 % 10 % de la population gnrale en labsence de tout signe dhmolyse ou datteinte hpatique. Ces HB sont souvent familiales et comprennent des formes allant de la maladie de Gilbert (MG), caractrise par une HB modre, aux formes svres de syndrome de Crigler-Najjar (SCN) avec lsions crbrales (ictre nuclaire).Mtabolisme de la bilirubine (BR) [8](Fig. 3)La BR est le produit du catabolisme de lhmoglobine des globules rouges et des hmoprotines dans le systme rticuloendothlial, principalement dans la rate. Environ 250 mg de BR sont ainsi forms chaque jour. La BR trs lipophile, relargue dans le sang, est lie lalbumine et ne passe pas dans les urines. Elle est capte au ple sinusodal des hpatocytes par un 3. dtoxification des xnobiotiques tels que rifampicine, tolbutamide, paractamol, irinotcan et inhibiteurs des protases antiVIH. Lexpression rduite de UGTA1 pourrait expliquer la susceptibilit aux effets toxiques de ces xnobiotiques.Hyperbilirubinmies constitutionnelles Maladie de Gilbert (MG) MG (ou syndrome de Gilbert) est caractrise par une lvation modre et fluctuante de la bilirubinmie sous forme de BR non conjugue sans quil sy associe de signes vidents de maladie hpatique ou dhyperhmolyse. Lanomalie gntique se situe dans la TATAA box qui contient sept TA au lieu de six. Les patients sont homozygotes pour cette mutation appele UGTA*28. Certains arguments suggrent que le phnotype ne pourrait sexpliquer que par lexistence surajoute danomalie de la captation hpatique de la BR ou dune hmolyse infraclinique. Cette maladie ne justifie pas de traitement.Syndromes de Crigler-NajjarFigure 3. 250 mg de bilirubine sont forms chaque jour. La bilirubine non conjugue xe lalbumine est transporte dans lhpatocyte par les protines SLC21A6, OATP2 et OATP-C. La bilirubine est conjugue une puis deux molcules dacide glucuronique dans le rticulum endoplasmique, puis excrte dans le canalicule biliaire par MRP2. Le mtabolisme hpatique de la bilirubine est contrl par trois facteurs de transcription, CAR, PXR et FXR. Rif : rifampicine ; Dex : dexamthasone ; PBal : phnobarbital ; BA : acides biliaires ; B : bilirubine non conjugue ; B(GA) et B(GA)2 : bilirubine conjugue une et deux molcules dacides glucuroniques ; OATP : organic anion transporter proteins.transporteur appartenant la famille des organic anion transporter proteins (OATP) et se fixe sur des protines appeles ligandine et protine Z. Transporte dans le rticulum endoplasmique, elle est conjugue lacide glucuronique pour former des mono- et diglucuronides. Lenzyme responsable est luridine diphosphoglucuronate-glucuronosyl transfrase (UDP-GT). Cette conjugaison transforme la BR en un compos hydrosoluble capable dtre excrt dans la bile, voire les urines. Une petite fraction est prise en charge par la protine multidrug resistance proteine 3 (MRP3) situe la membrane sinusodale et rejete dans le sang. Ce transport reverse explique la prsence de bilirubine conjugue (jusqu 7 mol/l) dans la circulation sanguine. La plus grande partie de la BR conjugue est excrte dans le canalicule biliaire par MRP2, un transporteur canaliculaire qui assure lexcrtion de composs sulfats, glucuronids ou conjugus au glutathion. Le transport canaliculaire est ltape limitante du mtabolisme. Une petite fraction est absorbe dans lilon et excrte dans les urines sous forme durobiline. La conjugaison et le transport canaliculaire sont positivement rguls par deux facteurs de transcription, le pregnane X receptor (PXR) et le constitutive androstane receptor (CAR). La BR stimule sa propre clairance en activant CAR. La rifampicine et le phnobarbital sont de puissants activateurs de PXR et CAR respectivement.Gne UGT1A1 [8] Le locus UGTA1 est situ dans la rgion q37 du chromosome 2. Il contient 13 gnes codant les UDP-GT, chacun comprenant un exon 1 unique et quatre exons communs. Chaque exon a son propre promoteur o se trouve une TATAA box rgulant la transcription de lenzyme. La TATAA box contient normalement 6 TA : (TA6) TAA. En cas de mutation affectant lexon, UDP-GT est structurellement altre et inefficace. Si la mutation affecte la TATAA box du promoteur, lactivit est simplement rduite. Outre le mtabolisme de le BR, UGTA1 est impliqu dans laDans le type 1, la BR est trs leve, plus de 300 mg/l. Dans le type 2, la BR se situe entre 50 et 300 mg/l. Les mutations se situent au niveau des cinq exons communs codants. Le phnobarbital est capable de diminuer la BR dans le type 2 et peu ou pas dans le type 1. Dans les deux types, les mutations sont rcessives. Cependant, dans le type 2, certaines mutations pourraient apparatre comme dominante-ngatives. Le traitement des formes majeures avec risque datteintes nuclaires repose sur la photothrapie et la transplantation hpatique.Ictre physiologique nonatal La BR non conjugue peut atteindre des concentrations de lordre de 60 mg/l les 4 jours qui suivent la naissance, mais revient en moins de 2 semaines la normale. On attribue cet ictre physiologique une immaturit des transporteurs hpatiques ou une anomalie de lhmatopose.Ictre au lait maternel Cet ictre cesse ds la suppression du lait maternel. Il pourrait tre d un dfaut gntique similaire celui de la MG, associe la prsence dans le lait maternel dinhibiteurs de lactivit de UDP-GT.Points essentiels Les mutations inactivatrices de ATP8B1 (FIC1) sont responsables de la maladie de Byler ou cholestase familiale progressive de type 1. La maladie de Byler se traduit cliniquement par une cholestase associe une activit srique normale des cGT. Les mutations htrozygotes de AT8B1 sont en partie responsables des cholestases rcurrentes bnignes. Les mutations inactivatrices de ABCB11 sont responsables de la cholestase familiale progressive de type 2. Les mutations htrozygotes de ABCB11 sont en partie responsables des cholestases rcurrentes bnignes. Les mutations inactivatrices de ABCB4 sont responsables de la cholestase familiale progressive de type 3. Les mutations htrozygotes de ABCB4 sont responsables de lithiase biliaire cholestrolique rcidivante chez les sujets jeunes. Les mutations htrozygotes des gnes codant ou rgulant les transporteurs biliaires sont lorigine des cholestases gravidiques. 4. .Syndrome de Dubin-Johnson [9] Il sagit dune condition bnigne caractrise par une lvation de la bilirubine conjugue associe des tests hpatiques normaux. Le profil pharmacocintique de la BSP est caractristique avec une disparition initiale normale suivie dune remonte tardive tmoignant du dfaut de scrtion canaliculaire. Le foie est noir la clioscopie du fait de dpt de lipofuchines dans les hpatocytes. Le syndrome est associ des mutations de MRP2 altrant soit son routage, soit sa fonction.Syndrome de Rotor Cet tat rarissime combine un dfaut de captation et de transport de la bilirubine. Lanomalie gntique nest pas connue.Implications pharmacologiques des mutations affectant le mtabolisme de la BR [10] UGTA1 et MRP2 sont impliques dans le mtabolisme et la dtoxification de certains xnobiotiques. Certains effets indsirables de lirinotcan, de lindinavir, de latazanavir seraient lis des variations allliques de UGTA1, et en particulier au gnotype UGTA1*28. De mme, la diminution de lactivit de MRP2 pourrait rendre compte deffets indsirables de certains xnobiotiques. Rfrences [1]Jacquemin E, Hadchouel M. Genetic basis of progressive familial intrahepatic cholestasis. J Hepatol 1999;31:377-81. [2] Jansen PL, Muller M. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis. Gut 2000;47:1-5. 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Identication of a novel 97C>G nonsense mutation of the MRP2/ABCC2gene in a patient with Dubin-Johnson syndrome and analysis of the effects of rifampicine and ursodeoxycholic acid on serum bilirubin and bile acids. Am J Gastroenterol 2006;101:2427-32. [10] Strassburg CP. Pharmacogenetics of Gilberts syndrome. Pharmacogenomics 2008;9:705-15. 5. Surcharges gntiques en fer P. Brissot, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, O. Loral, A.-M. Jouanolle, Y. Deugnier Les surcharges gntiques en fer, encore appeles hmochromatoses, correspondent dsormais plusieurs affections. Elles restent toutefois trs largement domines en frquence par lhmochromatose lie au gne HFE. Leur diagnostic repose essentiellement sur une approche non vulnrante base sur la clinique, la biologie et limagerie. Leur traitement, longtemps bas sur la simple soustraction sanguine, senrichit dune possibilit de chlation mdicamenteuse orale et surtout de perspectives thrapeutiques innovantes directement issues des progrs dans la comprhension molculaire de ces maladies. 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.Mots cls : Surcharge en fer ; Hmochromatose ; HFE ; Hepcidine ; Ferroportine ; Hmojuvline ; Rcepteur de la transferrine ; Fer non li la transferrinePlan Introduction1 Nouveau domaine des surcharges gntiques en fer Hmochromatose lie au gne HFE ou hmochromatose de type 1 Hmochromatoses non lies au gne HFE1 1 1 Physiopathologie des surcharges gntiques en fer Mcanismes du dveloppement de la surcharge Mcanismes de la toxicit cellulaire du fer2 2 2 Diagnostic des surcharges hrditaires en fer voquer la surcharge en fer Affirmer la surcharge en fer liminer une surcharge en fer acquise tablir la nature gntique de la surcharge Dresser le bilan du retentissement polyviscral de cette surcharge2 3 3 4 4 5 Traitement des surcharges hrditaires en fer Hmochromatose de type 1 Autres hmochromatoses5 5 6 Conclusion6p.Cys282Tyr) [4]. Cette affection est de transmission rcessive ; deux mutations C282Y sont donc ncessaires son expression phnotypique. Toutefois, il est dsormais bien tabli que lhomozygotie C282Y, si elle est ncessaire, nest nullement suffisante cette expression [5]. Ainsi, il a t rapport que le dveloppement dune surcharge en fer pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [6]. La prvalence de la maladie hmochromatosique est donc sensiblement infrieure celle de lhomozygotie C282Y, laquelle est estime en moyenne trois sujets sur mille. Dautres mutations, dites mineures , du gne HFE existent mais ne peuvent elles seules rendre compte dun phnotype hmochromatosique clinique. En particulier, la mutation H63D (p.His63Asp) correspond un simple polymorphisme et na donc pas de signification pathologique. Lorsquelle est associe la mutation C282Y (htrozygotie composite), tout au plus entrane-t-elle une lvation lgre des paramtres sriques du fer [7].Hmochromatoses non lies au gne HFE Elles correspondent des affections rares ou exceptionnelles. IntroductionHmochromatose de type 2Les surcharges gntiques en fer, ou hmochromatoses, ont connu au cours de la priode rcente un profond remaniement nosologique li aux progrs de la biologie et de la gntique molculaires. Ce nouveau domaine des surcharges gntiques en fer a t marqu par de grandes avances de leurs approches diagnostique et thrapeutique. Nouveau domaine des surcharges gntiques en fer [1-3]Hmochromatose lie au gne HFE ou hmochromatose de type 1 Elle est due une mutation majeure du gne HFE localis sur le chromosome 6, dnomme C282Y (nouvelle nomenclature :Aussi appele hmochromatose juvnile, cette affection touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et atteint particulirement les sphres cardiaque et endocrinienne. Elle est lie des mutations des gnes codant lhmojuvline (chromosome 1) [8] ou lhepcidine (chromosome 19) [9].Hmochromatose de type 3 Due des mutations du gne du rcepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [10], elle peut donner lieu un tableau hmochromatosique mimant soit lhmochromatose de type 1 (sujet adulte), soit celle de type 2 (sujet jeune).Hmochromatose de type 4 En rapport avec des mutations du gne SLC40A1 (chromosome 2) codant la ferroportine [11, 12], cette entit est moins rare 6. que les hmochromatoses de types 2 et 3. Encore appele maladie de la ferroportine et seule forme dhmochromatose transmission dominante, elle correspond, dans son expression la plus frquente, une hyperferritinmie avec normalit du taux de saturation de la transferrine plasmatique et surcharge en fer dominante macrophagique.Mutations HFE (type 1) ou non HFE (type 2 ou 3)1FoieAcruloplasminmie ou hypocruloplasminmie hrditaireHepcidine 4Cette forme de surcharge en fer est due des mutations du gne de la cruloplasmine (chromosome 3) [13]. Elle entrane, par le biais dune inhibition totale de la production de la protine (acruloplasminmie) et/ou de son activit ferroxydase (hypocruloplasminmie) [14] , un tableau qui associe, la surcharge viscrale en fer, une hyposidrmie, une anmie et des signes neurologiques.Rate7 2 5 6 FER SangAutres surcharges hrditaires en fer 3Elles sont rarissimes et correspondent des affections anciennes telles que latransferrinmie hrditaire [15], ou de description rcente comme les surcharges lies des mutations des gnes SLC11A2 codant divalent metal transporter 1 (DMT1) [16-18] et GLRX5 codant la glutardoxine [19].Point fortLes surcharges gntiques en fer correspondent plusieurs entits qui restent, chez le Caucasien, largement domines par lhmochromatose lie au gne HFE.Duodnum 8 Figure 1. Mcanisme de dveloppement de la surcharge en fer dans les hmochromatoses de types 1, 2 et 3 (daprs [3]). 1. Les mutations diminuent la production hpatique dhepcidine ; 2. diminution de lhepcidinmie ; 3. augmentation de labsorption duodnale du fer ; 4. diminution de lhepcidinmie ; 5. augmentation de la libration du fer des macrophages splniques ; 6. hypersidrmie ; 7. hypercaptation hpatique du fer ; 8. surcharge hpatocytaire en fer (vue microscopique ; coloration de Perls).Dcit en ferroportine Physiopathologie des surcharges gntiques en ferIl est en cause au cours de lhmochromatose de type 4 et dans la- (ou hypo-) cruloplasminmie. En effet, dans ces deux affections, il se produit une rtention de fer intracellulaire du fait dune altration de la fonction dexport du fer assure par la ferroportine.Mcanismes du dveloppement de la surchargeMcanismes de la toxicit cellulaire du ferDeux mcanismes principaux sont considrer [1].Dcit en hepcidine.Il rend compte du dveloppement de lexcs [20] en fer dans les hmochromatoses 1, 2, et 3 (Fig. 1). Il correspond une diminution du niveau srique dhepcidine, consquence dune diminution de la synthse hpatique dhepcidine active [21-23]. Il peut sagir soit dune absence de synthse comme dans lhmochromatose juvnile (par mutation du gne de lhepcidine), soit dune baisse de production hpatique du fait dune inhibition de la cascade de signalisation molculaire qui conduit la synthse hpatocytaire de lhepcidine comme dans les hmochromatoses 1, 2 et 3. Cette hypohepcidinmie entrane une augmentation de la concentration plasmatique du fer en favorisant dune part labsorption duodnale du fer, dautre part la sortie dans le plasma du fer splnique provenant de la dgradation physiologique des globules rouges. Cette hypersidrmie contribue une augmentation du taux de saturation de la transferrine et lorsque ce taux dpasse 45 %, apparat au niveau circulant une forme de fer appele fer non li la transferrine (FNLT) [24, 25]. Ce type de fer a la particularit dtre trs avidement capt par les diverses cellules parenchymateuses, en particulier hpatiques (cest--dire les hpatocytes) [26], pancratiques et cardiaques [27], expliquant la surcharge en fer viscrale de ce type dhmochromatose [28, 29].Lorsque le taux de saturation de la transferrine dpasse 75 %, apparat une composante spciale du fer non lie la transferrine, appele labile plasma iron (LPI) [30-32]. Ce LPI est de grande importance dans la mesure o il reprsente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond en effet un fer qui gnre des espces radicalaires oxygnes potentiellement cytotoxiques. Ce mcanisme explique sans doute pourquoi le dommage viscral semble globalement plus marqu dans les hmochromatoses 1, 2, 3 (formes fer plasmatique lev) que dans lhmochromatose 4 (forme fer plasmatique bas).Point fortLes surcharges gntiques en fer impliquent deux grands mcanismes pour expliquer lexcs en fer : linsuffisance en hepcidine ou linsuffisance en ferroportine. Diagnostic des surcharges hrditaires en fer Il comporte cinq tapes successives [1] (Fig. 2). 7. Suspicion d'hmochromatose HFE (type 1)Tableau 1. Hyperferritinmies en thorie. Hyperferritinmies avec surcharge en fer Primitives : surcharges gntiques Hmochromatoses (1, 2, 3, 4)Augmentation du taux de saturation de la transferrine (souvent > 60 %)Acruloplasminmie Secondaires Transfusions rythrocytaires multiples (surcharge marque)C282Y/C282YAutres causes (surcharge modre) : - syndrome polymtabolique - cirrhose alcooliqueFerritine/IRM (quantification de la surcharge)- porphyrie cutane tardive - supplmentation en fer parentral (hmodialyss) Hyperferritinmie sans surcharge en fer Syndrome inflammatoireBilan polyviscral et classification en cinq gradesMaladies inflammatoires chroniques (maladie de Still) Maladies infectieuses CytolysesQuel que soit le grade (1-4)Grade > 2Hpatopathies aigus ou chroniques Hmopathies malignes Syndromes hmophagocytaires (activation macrophagique)Enqute familialeSaignesAutres causes DiabteFigure 2. Arbre dcisionnel. Stratgie de prise en charge dun patient atteint dhmochromatose de type 1 (C282Y/C282Y). IRM : imagerie par rsonance magntique.voquer la surcharge en fer.Hors de la circonstance bien particulire dun bilan systmatique effectu dans le sillage de la dcouverte dune surcharge en fer au sein dune famille, de nombreuses situations peuvent, chez un sujet donn, correspondre lexpression dune surcharge en fer. Les principaux points dappel cliniques sont : la fatigue chronique (qui peut tre composante sexuelle chez lhomme), les douleurs ostoarticulaires chroniques (arthrites diverses, trs vocatrices dhmochromatose de type 1 lorsquelles touchent les 2e et 3e mtacarpophalangiennes, voire les hanches [33], lombalgies dues lostoporose), une mlanodermie, une hpatomgalie, un diabte, des troubles du rythme cardiaque, voire une insuffisance cardiaque. Biologiquement, toute hypertransaminasmie chronique inexplique doit, lorsquelle est modre (infrieure 3 fois la limite suprieure de la normale), faire penser une surcharge en fer. Mais cest surtout lhyperferritinmie (taux suprieur 300 g/l chez lhomme et 200 g/l chez la femme) qui, en pratique, fait voquer la surcharge. Il est impratif dinterprter correctement cette hyperferritinmie (Tableaux 1, 2), cest-dire de ne lui attribuer la signification dune surcharge en fer quaprs avoir limin les quatre principales situations qui peuvent provoquer une lvation de ce paramtre sans que pour autant un excs en fer de lorganisme soit en cause : la cytolyse (surtout lorsquelle est majeure), linflammation (ici aussi lorsquelle est trs marque), le dysmtabolisme (en particulier avec diabte) et lalcoolisme (penser au sigle CIDA). Lanmie est aussi une circonstance pouvant conduire la dcouverte dune surcharge en fer.Affirmer la surcharge en fer Cest une tape qui est malheureusement parfois omise, la tendance tant dattribuer systmatiquement une hyperferritinmie la signification dun excs viscral en fer. Laffirmation de cette surcharge viscrale (hpatique et/ou splnique)Dysthyrodie Maladie de Gaucher Mutations du gne de la L-ferritine (avec ou sans cataracte)Tableau 2. Hyperferritinmie en pratique. Causes les plus frquentes Surcharge en fer Inflammation Alcool Syndrome polymtabolique Cytolyse Bilan pratique (hors examen clinique) Premire ligne : glycmie, uricmie, cholestrolmie, triglycridmie, sidrmie, saturation de la transferrine, CRP, NFS (Hb, VGM), GGT, ASAT, ALAT Deuxime ligne : mutation C282Y (uniquement si saturation leve) ; CPK Troisime ligne : IRM (fer), cruloplasminmie, tests gntiques spcifiques CRP : C-reactive protein ; NFS : numration-formule sanguine ; Hb : hmoglobine ; VGM : volume globulaire moyen ; GGT : gamma-glutamyl-transpeptidase ; ASAT : aspartate aminotransfrase ; ALAT : alanine aminotransfrase ; CPK : cratine phosphokinase ; IRM : imagerie par rsonance magntique.passe dsormais par la ralisation dune imagerie par rsonance magntique (IRM). Pour ce faire, il suffit que le radiologue, sans quipement spcifique, recoure la formule de calcul propose sur le site web : www.radio.univ-rennes1.fr. Cette formule concerne la quantification de la charge en fer au niveau du foie, mais il ne faut pas oublier de prendre en compte la prsence ventuelle dun excs de fer au niveau de la rate qui est lautre organe majeur de stockage du fer. La base de lintrt de lIRM pour lvaluation de la charge en fer est que ce mtal entrane de manire spcifique un hyposignal en T2, hyposignal dautant plus marqu (cest--dire correspond un assombrissement de limage hpatique dautant plus intense) que lexcs viscral en fer est plus important [34, 35]. Normalement, la concentration hpatique en fer (CHF) est infrieure 40 mol/g. 8. Tableau 3. Grandes causes de surcharge en fer. Surcharges acquises Transfusions (anmies chroniques) Apports oraux ou parentraux excessifs Cirrhoses volues Surcharges gntiques Hmochromatose de type 1 (mutation HFE) Hmochromatose de type 2 (juvnile) (par mutation hmojuvline ou hepcidine) Hmochromatose de type 3 (par mutation RTF2) Hmochromatose de type 4 (par mutation ferroportine) Acruloplasminmie hrditaire RTF2 : rcepteur de la transferrine de type 2.Lexcs en fer peut tre considr comme modr en dessous de 120 mol/g, marqu de 120 250 mol/g et majeur au-del. On voit que la grande caractristique de cette tape daffirmation de la surcharge est dtre devenue non vulnrante. Cest dire que le recours la ponction-biopsie hpatique est devenu, dans cette indication, trs limit.liminer une surcharge en fer acquise Les causes acquises de surcharge en fer sont, de loin, les plus frquentes. Il est indispensable de les considrer attentivement avant dengager le diagnostic vers une surcharge hrditaire (Tableau 3). Le diagnostic diffrentiel sappuie principalement sur limportance de la surcharge et son contexte clinique.Surcharges importantes (CHF > 120 mol/g) Elles saccompagnent dordinaire dune lvation de la saturation de la transferrine et sont principalement lies : la cirrhose du foie qui, quelle quen soit la cause, est susceptible de se compliquer, un stade volu, dune surcharge parenchymateuse parfois majeure [36, 37] en lien probable avec lhypotransferrinmie et lhypohepcidinmie induites par linsuffisance hpatocellulaire [38] ; certaines formes danmie chronique : mylodysplasies (en particulier lanmie sidroblastique avec ring-sidroblastes) [39], thalassmies et drpanocytose. Dans ces affections, la surcharge en fer se dveloppe par deux mcanismes principaux : C la dysrythropose responsable, par le biais dune hyperproduction du facteur de croissance growth differentiation 15 (GDF15) [40], dune hypohepcidinmie, elle-mme lorigine dune surcharge parenchymateuse (hpatocytaire) ; cest ce premier mcanisme qui explique quun excs en fer puisse tre observ dans ces conditions hmatologiques avant mme toute transfusion, C lapport transfusionnel, chaque culot transfus apportant 200 250 mg de fer qui restent stocks dans lorganisme du fait de lincapacit du corps humain liminer le fer qui lui parvient en excs ; la surcharge devient alors vite macrophagique (donc surtout splnique).Surcharges modres (CHF < 120 mol/g) Ces surcharges saccompagnent dune saturation de la transferrine peu augmente, normale, voire abaisse. Le plus souvent, elles sont surestimes par le dosage de la ferritinmie, ce qui souligne la ncessit de disposer dune valuation directe de lexcs de fer par lIRM, la biopsie ou la mthode rtrospective des saignes afin de ne pas engager tort le diagnostic vers une cause gntique. Elles se dveloppent dans quatre contextes principaux : dans le contexte dune supplmentation excessive en fer (parfois associe la vitamine C), une surcharge iatrognedoit tre discute, surtout chez les sujets pratiquant un sport dendurance un haut niveau (cyclistes, marathoniens, etc.) [41] ; dans le contexte danomalies mtaboliques, lhyperferritinmie est une anomalie frquente (on parle dhyperferritinmie dysmtabolique) qui ne tmoigne quinconstamment dun rel excs de fer (on parle alors dhpatosidrose dysmtabolique) [42, 43]. Lhpatosidrose dysmtabolique est voque devant laspect mixte (dpts hpatocytaires priportaux et surcharge kupffrienne diffuse) de la surcharge et lexistence dun syndrome polymtabolique (hypertension artrielle, surpoids androde, dyslipidmie, diabte, etc.) associ, frquemment mais non toujours, une statohpatite [44]. Sa physiopathologie nest pas connue mais un trouble primitif du mtabolisme de lhepcidine ne semble pas en cause [45] ; dans le contexte dune hpatopathie chronique non cirrhotique, lhyperferritinmie est frquente, en lien avec lactivit ncrotico-inflammatoire. Elle peut toutefois tmoigner dune authentique surcharge en fer, en rgle mixte et discrte [46], sous la dpendance de la cause de la maladie de foie : virus et alcool (en partie par le biais dune action inhibitrice sur la synthse dhepcidine [47, 48]) et syndrome mtabolique, le plus souvent ; dans le contexte de manifestations cutanes (bullose, cicatrices dpigmentes, etc.), une porphyrie cutane tardive doit tre voque.tablir la nature gntique de la surcharge Outre labsence de cause acquise, deux ordres darguments, complmentaires, peuvent tayer cette origine gntique.lments familiaux, connus ou suggestifs, de surcharge en fer Ces donnes familiales concernent avant tout la fratrie, la majorit de ces surcharges hrditaires tant de transmission rcessive. Une exception cependant est reprsente par lhmochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) dont le mode de transmission est dominant avec, en consquence, possibilit de dtecter des anomalies (en particulier une hyperferritinmie avec saturation de la transferrine normale ou basse) au niveau des parents du premier degr.lments personnels Si certaines donnes de terrain et de clinique peuvent orienter (exclusion dune hmochromatose de type 1 chez un sujet non caucasien, possibilit dhmochromatose juvnile chez un patient de moins de 30 ans, possibilit dacruloplasminmie en cas danmie et/ou de signes neurologiques...), le pivot de la dmarche diagnostique est fourni par le taux de fer (ou de saturation de la transferrine) plasmatique (Fig. 3) : si ce taux est lev (thoriquement plus de 45 % mais, en fait, souvent plus de 60 %, voire plus de 80 %), le diagnostic dhmochromatose par dficit en hepcidine est trs probable. En pratique, il convient, chez un sujet de race blanche, de commencer par la recherche (sur un prlvement sanguin ou salivaire) de la mutation C282Y qui reviendra positive ltat homozygote en cas dhmochromatose de type 1. Si cette recherche est ngative (ou na pas t faite car le patient ntait pas caucasien), il convient de demander, chez un sujet adulte de plus de 30 ans, la recherche dune mutation du gne de RTF2 et, chez un sujet de moins de 30 ans, une ventuelle mutation des gnes de lhmojuvline, de lhepcidine ou de TRF2 ; si le taux de saturation nest pas lev, voire bas (< 45 %), il convient de demander un dosage de la cruloplasminmie qui montre un taux indtectable en cas dacruloplasminmie. En cas dhypocruloplasminmie, cest leffondrement de lactivit ferroxydase plasmatique qui permet de poser le diagnostic. Ces tudes gntiques, hors celles concernant le gne HFE, sont trs spcialises et requirent des structures dment 9. = InflammationCRP ?NNFerritineFer hpatique ? (IRM)Sat.Tf ? Dysmtabolisme Alcoolisme ++ Ferroportine0L- ferritine (cataracte)= Hpatite aigu ou cirrhose svre Transa ?N AnmieOui= Hmo HFENon= Hmo non HFEHb N = HmoC282Y/C282Y ?Surcharge transfusionnelleFigure 3. Organigramme du diagnostic dune hyperferritinmie. Sat. Tf : saturation de la transferrine ; Transa : transaminases ; Hb : hmoglobine ; Hmo : hmochromatose ; N : normal ; CRP : C-reactive protein.4 Risque vital 3 Qualit de vieQualit de vieFerritineFerritineFerritineSat.TfSat.TfSat.Tfferritinmie (> 300 g/l chez lhomme et > 200 g/l chez la femme) sans toutefois de signes cliniques ; les stades 3 et 4 correspondent lapparition de signes cliniques, lesquels pour le stade 3 affectent la qualit de vie (asthnie chronique, impuissance, arthropathies) et pour le stade 4 compromettent le pronostic vital (cirrhose avec risque de carcinome hpatocellulaire, de diabte insulinodpendant, de cardiomyopathie). Cette classification permet de dfinir les modalits de prise en charge (nature des examens surveiller, frquence de ces contrles).21 Sat.TfPoint fort0Figure 4. Classication de lexpression phnotypique de lhmochromatose lie HFE (daprs [1]). Sat. Tf : saturation de la transferrine.labellises telles que celles en lien avec le Centre de rfrence des surcharges en fer rares dorigine gntique (centre hospitalier universitaire Pontchaillou, Rennes) : http://resmed.univrennes1.fr/crefer).Dresser le bilan du retentissement polyviscral de cette surcharge Ce bilan permet, dans lhmochromatose de type 1 (et par extension dans les hmochromatoses par dficit en hepcidine), de classer la maladie en cinq stades de gravit croissante [1, 49] (Fig. 4). Le stade 0 correspond labsence de toute expression clinicobiologique, le stade 1 une simple augmentation du taux de saturation de la transferrine (> 45 %, en fait souvent > 60 % chez lhomme et 50 % chez la femme), le stade 2 laugmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et dePoser le diagnostic de surcharge gntique en fer repose sur une dmarche non vulnrante associant clinique, biologie et imagerie (IRM). Traitement des surcharges hrditaires en fer Hmochromatose de type 1 Seul est considr le traitement de la surcharge en fer elle-mme. Les saignes constituent le traitement de rfrence [49]. Elles ont dmontr leur efficacit sur la survie des patients et la rgression (variable) de certaines des complications associes la surcharge martiale. Ce traitement, dbut prcocement, permet dviter linstallation de complications.Indications du traitement par saignes Cest partir du stade 2, cest--dire lorsque le sujet homozygote pour C282Y prsente une augmentation du taux de 10. ferritinmie (> 300 g/l chez lhomme et > 200 g/l chez la femme), quil y ait des signes cliniques (stade 3 ou 4) ou non (stade 2), que lindication de la ralisation de saignes se trouve pose. Avant de les dbuter, il convient de sassurer de labsence de contre-indications. Ces contre-indications peuvent tre permanentes (toute pathologie susceptible de menacer la sant du patient loccasion de la saigne, anmie sidroblastique et autre anmie centrale non carentielle, thalassmie majeure, cardiopathies svres ou dcompenses non dues lhmochromatose) ou temporaires (anmie par carence martiale infrieure 11 g/dl, hypotension artrielle - pression artrielle systolique infrieure 100 mmHg -, artriopathie oblitrante svre des membres infrieurs, antcdents dischmie aigu artrielle dorigine thrombotique dun membre ou daccident vasculaire crbral rcents [moins de 6 mois], frquence cardiaque infrieure 50 ou suprieure 100 battements/min, grossesse, rseau veineux trs insuffisant ou inaccessible [membre suprieur]), la survenue dune pathologie intercurrente entranant une altration de ltat gnral.Modalits pratiques de ralisation et de suivi des saignes Volume des saignes Le volume de sang maximal prlever recommand varie avec le poids (7 ml/kg) sans dpasser 550 ml par saigne. Ce volume doit tre adapt la tolrance du patient, son ge, son tat de sant (notamment sa fonction cardiaque). Frquence et dure des saignes En phase dinduction (correspondant llimination de lexcs en fer), la frquence est en rgle hebdomadaire mais doit tre adapte limportance de la surcharge en fer et la tolrance du traitement, la frquence pouvant ainsi aller de deux quatre saignes par mois. La dure est fonction de latteinte de lobjectif qui est lobtention dun taux de ferritinmie de lordre de 50 g/l. En phase dentretien (correspondant lvitement de la reconstitution de la surcharge), il est recommand deffectuer une saigne rgulirement tous les 2, 3 ou 4 mois ( adapter en fonction des patients) afin de maintenir la ferritinmie stable vers 50 g/l. La dure est thoriquement illimite, le traitement dpltif ne traitant bien sr nullement la prdisposition gntique la surcharge en fer.Suivi des saignes Au plan de lefficacit : en phase dinduction, il est recommand que le contrle de la ferritinmie soit mensuel (toutes les quatre saignes) jusqu latteinte de la borne suprieure de la normalit, soit 300 g/l chez lhomme et 200 g/l chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un contrle de la ferritinmie toutes les deux saignes est recommand. En pratique, ces contrles sont raliss sur la tubulure en drivation de la poche. En phase dentretien, la ferritinmie est contrler toutes les deux saignes quel que soit lespacement de celles-ci. Au plan de la tolrance : cliniquement, une valuation est conseille comportant au minimum la vrification de la bonne tolrance de la saigne prcdente, de labsence de contre-indications pour une nouvelle saigne et un contrle de la pression artrielle. Biologiquement, une hmoglobinmie infrieure 11 g/dl doit conduire la suspension transitoire des saignes.Conseil gntique Les principales recommandations de la Haute Autorit de sant (HAS) [49] sont ici rappeles. Ntant pas autoris contacter lui-mme les apparents du probant, le mdecin doit informer personnellement celui-ci sur la maladie, lui prciser les avantages et les inconvnients dune dmarche de dpistage pour les membres de sa famille et des probabilits pour chacun dentre eux dtre homozygote ou dtre malade et lui demander dinformer tous les membres (majeurs) de sa fratrie sur lopportunit dentreprendre un contrle des marqueurs du fer et du test HFE (mutation C282Y). Dans la mesure o aucun traitement nest attendu chez le sujet mineur, il nest pas lgitime de raliser chez lui un bilan gntique. Tout au plus peut-on prvoir vers lge de 15 ans un contrle du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine. En cas de demande pressante des parents de connatre le statut gntique de leur(s) enfant(s) mineur(s), il peut tre propos de gnotyper le conjoint du probant (en gardant lesprit, si le probant est la mre, que linterprtation du rsultat nest valable quen cas de paternit biologique).Autres hmochromatoses Seules sont indiques les particularits de la prise en charge des surcharges gntiques en fer non lies au gne HFE (Fig. 2).Lieu des saignesHmochromatoses de types 2 et 3Les saignes peuvent tre ralises en centre hospitalier, dans un tablissement franais du sang, en cabinet mdical ou hospitalier. La prise en charge domicile : peut tre propose en cas dloignement du patient dune structure de soins habilite ou la demande de celui-ci, par exemple en vue dune amlioration attendue de son observance ; est contre-indique en cas dinsuffisance cardiaque ou de cardiopathie dcompense, de mauvais tat gnral, dantcdents de malaises loccasion de prlvements sanguins ayant ncessit lintervention dun mdecin ; concerne essentiellement la phase dentretien ; peut tre accepte en phase dinduction mais uniquement aprs que les cinq premires saignes ont t effectues dans une des structures de soins prcdentes (car les ventuels problmes de tolrance gnrale se situent habituellement au dbut de la mise en route du traitement dpltif) ; implique une surveillance constante par une infirmire et la possibilit dintervention rapide dun mdecin ; doit saccompagner de llaboration dun projet thrapeutique crit entre les diffrents partenaires mdicaux et paramdicaux assurant la prise en charge du patient. Le carnet de suivi, labor par la Caisse national dassurance maladie des travailleurs salaris (CNAM-TS), constitue cet gard un outil pratique.Les saignes restent la thrapeutique de rfrence, le recyclage du fer partir des zones de stockage se faisant aisment (puisque la protine dexport, la ferroportine, nest pas affecte). En cas de surcharge massive, comme il est observ dans les hmochromatoses juvniles, ladjonction dun nouveau chlateur oral du fer, le dfrasirox (Exjade) [50], peut dsormais tre considre afin de raccourcir la phase dinduction.Hmochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) Le traitement par saignes peut ici poser problme en raison de laltration de la fonction dexport de la ferroportine qui est responsable dun recyclage mdiocre du fer partir des sites de stockage, exposant ainsi les sujets saigns au risque danmie. Le dfrasirox pourrait donc tre indiqu. Le mme problme se trouve pos, mais avec plus dacuit, dans la- (hypo-) cruloplasminmie o lexistence dune anmie contre-indique ce traitement. Conclusion Le domaine des surcharges gntiques a donc connu dans la priode rcente de profonds bouleversements. Le champ des 11. Point fortLa saigne demeure la base du traitement des surcharges gntiques par insuffisance en hepcidine.affections en cause sest largi et les moyens den faire le diagnostic se sont affins grce aux progrs de la biologie et de limagerie. Pour la plupart des entits concernes, la saigne reste un moyen simple et performant pour liminer le fer en excs. Mais les progrs de la comprhension molculaire de ces maladies ouvrent dsormais, en cas dhepcidinodficience, des perspectives thrapeutiques nouvelles. En effet, en normalisant le mtabolisme du fer par restauration dune normohepcidinmie, il deviendra possible de prvenir le dveloppement et/ou la reconstitution de la surcharge viscrale en fer.Remerciements : Cet article a t ralis en partie grce au soutien du contrat europen EEC FP6 Euroiron1, LSHM-CT-2006-037296 et du Centre de dpistage des surcharges en fer rares dorigine gntique (Rennes). . Rfrences [1][2] [3] [4][5][6][7][8][9][10][11][12][13] [14][15]Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Lan CL, Jouanolle AM, Deugnier Y, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22:195-210. Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:209-14. Brissot P. Haemochromatoses. New understanding, new treatments. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:859-67. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408. 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Is the iron regulatory hormone hepcidin a risk factor for alcoholic liver disease? World J Gastroenterol 2009;15: 1186-93. [49] HAS. French recommendations for management of HFE hemochromatosis. Haute Autorit de Sant 2005; www.has-sante.fr. [50] Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 2006;107:3455-62. 13. 504SECTION I j Section TitleRoshan ShresthaCirrhose Introduction La cirrhose et ses complications constituent lune des 10 principales causes de mortalit aux tats-Unis. La cirrhose du foie est une altration irrversible de larchitecture hpatique, caractrise par une fibrose diffuse et des zones de rgnration nodulaire. Ces nodules peuvent tre micronodulaires (< 3 mm) ou macronodulaires (> 3 mm), ces deux types de structure tant frquemment prsents dans le mme foie. Dterminer ltiologie nest souvent pas possible sur base de laspect macro- et microscopique du foie cirrhotique. Pour y parvenir, il faut une dmarche minutieuse base sur lanamnse, lexamen physique, des tests biochimiques et srologiques et des examens histochimiques avec colorations spciales.tiologie et pathognie La relation entre labus dalcool et la cirrhose est bien tablie. Lthanol est hpatotoxique et conduit la statose hpatique, lhpatite alcoolique et finalement la cirrhose (figure 64.1). La pathognie peut diffrer selon les causes sous-jacentes de la maladie du foie. En gnral, une inflammation chronique est en cours, soit en raison dagents toxiques (alcool et drogue), dinfections (virus de lhpatite, parasites), de ractions auto-immunes (hpatite chronique active, cirrhose biliaire primitive) ou dune obstruction des voies biliaires (lithiase du choldoque, cholangite sclrosante primitive [CSP]) et de linflammation chronique caractrise rcemment cause par une statose hpatique non alcoolique (SHNA) avec dveloppement ultrieur dune fibrose diffuse et dune cirrhose (encadr 64.1).Tableau clinique Les patients peuvent tre tout fait asymptomatiques ou prsenter des signes gnraux non spcifiques, des symptmes dinsuffisance hpatique, des complications de lhypertension portale ou les deux. Les symptmes non spcifiques sont : faiblesse, lthargie, anorexie, perte de poids, douleurs abdominales, perte de libido, troubles du rythme veille-sommeil, nauses ou vomissements. Les symptmes spcifiques dus un dysfonctionnement de la synthse hpatique et de lhypertension portale sont : ictre, prurit, coagulopathie entranantune tendance aux ecchymoses, rtention hydrique avec dme des chevilles, ascite, saignement des varices gastrosophagiennes responsables dhmatmse ou de mlna et symptmes dencphalopathie hpatique allant de la confusion lgre au coma. lexamen physique, les patients peuvent avoir des stigmates de maladie chronique du foie comme les contractures de Dupuytren, lrythme palmaire, des angiomes stellaires, une hypertrophie de la parotide et des contusions. Lexamen de labdomen peut rvler un foie hypertrophi ou atrophi, une splnomgalie, une ascite ou des veines superficielles dilates de la paroi abdominale. Les patients peuvent montrer des signes de fminisation (gyncomastie), une atrophie des testicules et une perte des poils. En cas dencphalopathie hpatique, on peut voir survenir un mouvement de la main comparable un battement dailes, appel astrixis.Diagnostic diffrentiel Lapparition dascite sans antcdents ni stigmates de maladie chronique du foie peut ne pas tre secondaire une cirrhose ni une hypertension portale. Dautres causes sont locclusion de la veine porte, un syndrome nphrotique, une entropathie exsudative, une malnutrition svre, un myxdme, des maladies ovariennes (syndrome de Meig, goitre ovarien), une ascite pancratique, une ascite chyleuse, une ascite nphrognique, une pritonite tuberculeuse ou un cancer secondaire. 14. jFigure 64.1 Cirrhose septale.Stade statosique de la cirrhose septaleCirrhose septale (de Laennec)Le diagnostic diffrentiel pour une hmatmse et un mlna comprend lulcre duodnal, lulcre gastrique, une sophagite, une gastrite, le syndrome de MalloryWeiss, une hmobilie, un ulcre anastomotique et la maladie de Mntrier.Dmarche diagnostique Aprs une anamnse et un examen physique complets, aprs lobtention de tous les rsultats des analyses de laboratoire et de la radiologie, des tudes histologiques peuvent tre ncessaires pour tablir le diagnostic de la cause la plus probable de la cirrhose. Lhmogramme peut montrer une anmie, une leucopnie ou une thrombopnie. Lhypersplnisme cause la fois une leucopnie et une thrombocytopnie. Des pertes sanguines chroniques et une carence en vitamine A peuvent causer une anmie. Lallongement du temps de prothrombine est secondaire une carence en vitamine K ou une synthse dficiente des facteurs de coagulation. La biochimie srique montre souvent un taux lev de bilirubine et un taux bas dalbumine. Certains patients atteints de cirrhose peuvent avoir des concentrations normales daspartate aminotransfrase (ASAT) et dalanine aminotransfrase (ALAT). Les ASAT et ALAT sont augmentes chez les patients atteints dhpatite autoimmune, dhpatite virale, dhpatite alcoolique et dhpatite mdicamenteuse. Chez les patients souffrant dune maladie hpatique cholestatique, la phosphatase alcaline, 15. jEncadr 64.1 Causes de cirrhose jjjjjjjjInfections : hpatite B, hpatite C, ventuellement dautres virus, schistosomiase Mdicaments et toxines : alcool, mthyldopa, mthotrexate, isoniazide, amiodarone Obstruction des voies biliaires : cholangite sclrosante primaire et secondaire, fibrose kystique, atrsie des voies biliaires, lithiase dans le choldoque Troubles mtaboliques : hmochromatose hrditaire, maladie de Wilson, dficit en -1-antitrypsine, fibrose kystique, glycognose Maladies auto-immunes : hpatite chronique active, cirrhose biliaire primitive Systme cardiovasculaire : insuffisance cardiaque droite chronique, syndrome de Budd-Chiari, maladie veino-occlusive Divers : statose hpatique non alcoolique, sarcodose, pontage jjuno-ilal, hpatite nonatale Cryptognique : cause inconnuela -glutamyltransfrase et la bilirubine conjugue sont habituellement leves. Plusieurs autres tests srologiques sont ncessaires pour dterminer la cause : srologie virale de lhpatite B (Ag HBs), C (anticorps anti-VHC) et mesures quantitatives de lADN et de lARN, respectivement, pour valuer le degr dactivit ; dosage du fer srique et analyse du gne HFE, marqueur de lhmochromatose hrditaire ; dosages du cuivre dans le srum et dans lurine de 24 h ainsi que de la cruloplasmine pour la dtection dune ventuelle maladie de Wilson ; dosage et gnotypage de l-1-antitrypsine pour la recherche dun dficit en cette protine. La mise en vidence dautoanticorps sriques (anticorps antinuclaires, anti-muscles lisses, anti-mitochondries et anti-microsomes hpatiques et rnaux) et dune augmentation du taux dimmunoglobulines sriques peut contribuer au diagnostic des maladies hpatiques auto-immunes. Des dosages priodiques des marqueurs tumoraux sont indiqus pour le dpistage prcoce dun carcinome hpatocellulaire primitif pouvant compliquer la cirrhose ; ces marqueurs sont l-ftoprotine et la combinaison des antignes carcinoembryonnaire et CA 19-9. Un suivi pour le dpistage dun cholangiocarcinome est recommand chez les patients atteints dune cirrhose compliquant une CSP. Limagerie mdicale par chographie avec ou sans effet Doppler, par tomodensitomtrie ou par rsonance magntique fournit des informations diagnostiques supplmentaires. Bien que ces examens ne soient pas toujours ncessaires, ils sont utiles au dpistage du carcinome hpatocellulaire primitif et du cholangiocarcinome. Ils fournissent des informations communment associes la cirrhose, quelle quen soit la cause, et diffrentes de celles fournies par les marqueurs tumoraux sriques. Lexamen histologique dune biopsie hpatique offre souvent la cl du diagnostic. Dans une cirrhose alcoolique, on observe des micronodules, une infiltration graisseuse et les corps hyalins de Mallory. La cirrhose biliaire primitive,la cholangite sclrosante primaire et secondaire et lhpatite auto-immune ont des caractristiques histologiques typiques. Des colorations spciales comme le bleu de Prusse pour le fer et lacide priodique Schiff avant et aprs diastase pour les globules caractristiques de dficience en -1-antitrypsine peuvent confirmer le diagnostic. La biopsie hpatique est ncessaire pour la stadification de la maladie, pour le pronostic et pour le choix du traitement optimal. On dispose de diverses mthodes non invasives dvaluation de la fibrose hpatique par dosage de marqueurs de tissu conjonctif. Cependant, la sensibilit et la spcificit des marqueurs sriques (acide hyaluronique, peptide du procollagne de type III, etc.) pour le dpistage de la fibrose extensive ne sont pas acceptables. La mesure de la rigidit du foie par lastographie transitoire et sa corrlation avec la fibrose ont t valides dans lhpatite virale et les maladies cholestatiques. On disposerait donc dun moyen simple et fiable non invasif et prometteur pour valuer le degr de fibrose hpatique. Cependant, son utilit en pratique clinique en remplacement de la biopsie hpatique reste prouver.Soins et traitement En gnral, la prise en charge de la cirrhose comprend les lments suivants : retrait de lagent causal (par exemple alcool, mdicaments) ; traitement de la cause spcifique sous-jacente (par exemple traitement antiviral de lhpatite virale, prednisone ou azathioprine pour lhpatite auto-immune, saignes pour lhmochromatose, D-pnicillamine ou trientine pour la maladie de Wilson) ; traitement des risques sous-jacents de SHNA (obsit, diabte, hyperlipidmie, mdicaments) ; traitement de la cirrhose dcompense : ascite, infection, hmorragie digestive, encphalopathie hpatique, syndrome hpatornal ; transplantation hpatique orthotopique de foie pour cirrhose dcompense, si le patient est un candidat appropri. Ascite Les patients atteints de cirrhose chez lesquels se dveloppe une ascite doivent subir une paracentse abdominale diagnostique (10 20 ml). Les indications sont une ascite dapparition rcente, une aggravation clinique avec de la fivre, des douleurs abdominales et des changements dans ltat mental. Les facteurs de production dascite dans la cirrhose sont : un taux protique srique trop faible, un blocage de la sortie hpatique de la lymphe et lhypertension veineuse portale. Lascite peut tre lgre, modre ou svre selon le volume de liquide accumul dans la cavit pritonale (figures 64.2 et 64.3). 16. jFigure 64.2 Ascite.Stade I : dmontrable par chographieStade II : signe du flotStade III : distension marque, angiomes stellaires, tte de mduse, maciationStade IV : distension tendue et douloureuse avec amaigrissement marquTraitement optimal Le traitement initial comporte une restriction de lapport de sodium alimentaire et lutilisation de diurtiques oraux. Environ 20 % des patients ragissent la restriction sodique seule. Le sodium est gnralement limit 2 g (90 mEq) par jour. Les diurtiques incluent la spironolactone et le furosmide. Plus de 90 % des patients rpondent ce traitement combin. La dose de spironolactone maximale est de 400 mg/j, et pour le furosmide, 160 mg/j. Lamiloride, 10 20 mg/j, est une alternative la spironolactone sil ya des effets secondaires comme une gyncomastie sensible.Environ 10 % des patients atteints de cirrhose ont une ascite rfractaire au traitement mdical de routine, comportant la restriction sode et le traitement diurtique. Une paracentse thrapeutique peut tre utilise avant les traitements alternatifs comme lanastomose portosystmique intrahpatique transjugulaire (APIT ou TIPS, Transjugular Intrahepatic Portal Systemic Shunt) ou lanastomose pritonoveineuse. LAPIT est un procd non chirurgical relativement sr qui est efficace dans la rduction de lhypertension portale. Ce traitement est indiqu chez les patients cirrhotiques avec ascite rfractaire qui ont besoin dune paracentse thrapeutique plus de 2 ou 17. jFigure 64.3 Physiopathologie de la formation dascite. Veine cave infrieure Veines centrales comprimes et obstrues par la fibrose et les nodules de rgnration, ce qui rduit le flux de retour veineux Pression sinusodale leveVeine hpatiqueCanal thoracique La lymphe est vacue par les lymphatiques subdiaphragmatiques et pritonaux dans le canal thoracique dont la capacit est limiteUn peu de lymphe accde au canal thoraciqueBarorcepteurs sinusodaux stimulsAugmentation de la formation de lymphe Exsudation transcapsulaireVeine centraleVaisseaux collatraux porto-systmiquesVeine porte engorge ; pression augmenteLaugmentation du flux lymphatique splanchnique augmente lasciteLymphe en partie rsorbe par les lymphatiques pritonaux et subdiaphragmatiquesSi la formation de lymphe dpasse la rabsorption, lexcs saccumule dans la cavit pritonale sous forme dascite Contribue la contraction du volume plasmatique3 fois par mois. Compar aux paracentses rptes, lAPIT avec placement dune endoprothse non couverte savre plus efficace pour empcher la reconstitution de lascite ; toutefois, une augmentation de lincidence de lencphalopathie hpatique et de la frquence de dysfonctionnement de lanastomose est une complication srieuse. Une nouvelle prothse couverte de polyttrafluorothylne pourrait rduire la frquence des dysfonctionnements et amliorer la survie des patients. LAPIT a trouv sa place dans le traitement des patients atteints de cirrhose avance en permettant lattente dune transplantation hpatique. Si lAPIT est contre-indique, on peut avoir recours une anastomose pritonoveineuse (LeVeen/Denver).viter les erreurs de traitement Poser un diagnostic appropri avant de lancer le traitement est essentiel. On devra utiliser les diurtiques avec prudence et de faon graduelle afin dviter un grave dsquilibre lectrolytique et hydrique potentiel ainsi quune dysfonction rnale. Pour les patients avec ascite rfractaire, il faudra peser de manire approfondie les risques et les avantages dune anastomose pritonoveineuse ou dune APIT. Hmorragie gastro-intestinale Le saignement des varices gastro-sophagiennes est la complication la plus grave de la cirrhose (voir la figure 64.4). 18. jFigure 64.4 Aspect endoscopique de varices sophagiennes montrant des signes dhmorragie rcente.Traitement optimalEncphalopathie hpatiqueSi lon suspecte une hmorragie variqueuse, la prise en charge ncessite une hospitalisation immdiate afin que le volume sanguin puisse tre restaur et les voies respiratoires protges dune hmorragie massive. Si le diagnostic est raisonnablement certain, un traitement la somatostatine ou son analogue, loctrotide, peut tre lanc. Si lendoscopie confirme la prsence de varices sophagiennes, le traitement endoscopique avec ligature ou sclrose des varices est indiqu. On peut ainsi contrler le saignement aigu des varices chez 80 95 % des patients, un taux de russite suprieur aux agents pharmacologiques ou la tamponnade par ballonnet. Le risque dhmorragie variqueuse rcurrente est de 50 80 %. Les options pour prvenir lhmorragie variqueuse rcurrente comprennent la ligature ou sclrose endoscopique, des -bloquants non slectifs (propranolol, nadolol), des anastomoses chirurgicales, une APIT et une transplantation hpatique. LAPIT est une des thrapies les plus prometteuses pour le contrle dune hmorragie variqueuse aigu. Son objectif est de ramener le gradient veineux hpatique moins de 12 mm Hg et de diminuer ou de faire disparatre lopacification des varices par le produit de contraste. LAPIT est rserve aux patients qui rsistent un traitement endoscopique combin la pharmacothrapie ou qui ont une hmorragie grave et aigu des varices gastriques. Le taux de russite technique et de contrle de lhmorragie variqueuse aigu excde 90 % (figure 64.4).Lencphalopathie hpatique se manifeste par une constellation de signes et symptmes neurologiques rversibles compliquant une insuffisance hpatique grave ou une anastomose portosystmique importante. La pathognie de lencphalopathie hpatique reste floue. Elle est partiellement imputable des composs toxiques qui drivent du mtabolisme de substrats azots intestinaux et qui contournent le foie par une anastomose anatomique et fonctionnelle. Les quatre stades de lencphalopathie hpatique sont dfinis sur base de ltat mental et des signes neurologiques : stade 1 : lgre confusion et incoordination ; stade 2 : astrixis avec changements vidents de personnalit ; stade 3 : somnolence et dsorientation au rveil ; tape 4 : coma. Les facteurs prcipitants sont le plus souvent la dtrioration de la fonction hpatique, une hmorragie gastrointestinale, une consommation excessive de protines ou dalcool, la prise dun sdatif ou dun hypnotique, une intervention chirurgicale, un hpatome, une infection, la dshydratation, un dsquilibre lectrolytique (hypokalimie), la constipation et la ralisation dune anastomose chirurgicale ou dune APIT.viter les erreurs de traitement En cas dhmorragie gastro-sophagienne, la morbidit et la mortalit sont leves ; ces patients haut risque requirent une prise en charge urgente permettant une ranimation nergique et les interventions thrapeutiques adquates. Il faut notamment protger les poumons par une assistance respiratoire afin dviter la pneumonie daspiration chez des patients agits et victimes dune hmorragie massive.Traitement optimal La prise en charge commence par lidentification et la correction de tout facteur dclenchant, la restriction alimentaire en protines 40 g/j et ladministration de lactulose. Des antibiotiques pour dcontaminer lintestin, comme la nomycine, le mtronidazole, lamoxicilline et la rifaximine, peuvent tre ajouts, si le rgime alimentaire et le lactulose nont pas suffi ou si le patient est intolrant au lactulose. La rifaximine, un antibiotique non aminoglycoside driv de la rifamycine, est de plus en plus utilise, car elle nest pas absorbe par lintestin, ce qui limine la toxicit potentielle propre aux autres antibiotiques (insuffisance rnale, ototoxicit et neuropathie priphrique), et elle est active sur 19. jun large spectre de bactries. Les patients atteints dencphalopathie hpatique grave et qui rsiste au traitement ncessitent une transplantation hpatique durgence. viter les erreurs de traitement Lidentification correcte des facteurs dclenchants est la cl du traitement de lencphalopathie hpatique. Afin dassurer une efficacit optimale du lactulose, il faut expliquer au patient et aux membres de sa famille comment bien lutiliser. Si les consignes thrapeutiques sont respectes, les effets secondaires potentiels seront vits. Si lon recourt des antibiotiques rsorbables, il faut les administrer avec prudence afin de prvenir leurs effets toxiques potentiels. Syndrome hpatornal Le syndrome hpatornal est une forme distincte dinsuffisance rnale aigu progressive qui se dveloppe chez un patient atteint de cirrhose et chez lequel toutes les autres causes de dysfonctionnement rnal ont t exclues. Il sagit dun type fonctionnel dinsuffisance rnale. Si la maladie du foie samliore, la fonction rnale redevient normale. La pathognie du syndrome hpatornal est inconnue. Sa probabilit en cas de cirrhose est denviron 20 % en 1 an et de 40 % en 5 ans. Lhyponatrmie et lurmie sont caractristiques. La concentration urinaire de sodium est infrieure 10 mEq/l. Le sdiment urinaire est sans particularit. Dautres constatations importantes sont, dune part, un rapport des taux de cratinine dans lurine et le plasma suprieur 30 et, dautre part, un rapport dosmolalit dans lurine et le plasma suprieur 1. Traitement optimal Lors de la prise en charge dun syndrome hpatornal, il faut dabord exclure les causes spcifiques dinsuffisance rnale (par exemple une ncrose tubulaire aigu, une azotmie extrarnale par dpltion du volume intravasculaire, une nphrotoxicit mdicamenteuse ou une maladie rnale chronique prexistante). Un traitement de substitution rnale doit tre envisag chez les candidats potentiels une transplantation hpatique. Parmi les thrapies exprimentales, on peut citer la prostaglandine E1, la dopamine, la terlipressine, lanastomose pritonoveineuse et lAPIT. viter les erreurs de traitement Le syndrome hpatornal a une mortalit leve, et la transplantation hpatique peut inverser le syndrome. Par consquent, une valuation rapide et complte du patient afin de planifier une transplantation hpatique est importante lors de sa prise en charge. Transplantation hpatique Traitement optimal La transplantation hpatique nest plus exprimentale ; elle est considre comme le traitement optimal pour lespatients atteint de cirrhose avance. Avec une technique chirurgicale amliore et de meilleurs mdicaments immunosuppresseurs, cette thrapie a un taux de succs remarquable en cas dinsuffisance hpatique terminale ; la survie long terme atteint prs de 90 % et procure une excellente qualit de vie. Malheureusement, lcart entre le nombre des donneurs dcds et celui des bnficiaires continue se creuser. La transplantation hpatique partir dun donneur vivant (THDV) est pratique par de nombreux centres de transplantation dans le monde. Dabord utilise chez un enfant en 1989, la THDV est devenue une alternative viable pour les receveurs pdiatriques. Au cours des 10 dernires annes, la THDV a t applique avec succs chez les adultes, avec des survies du greffon et du patient similaires celles de la greffe de foie de donneur dcd. Le facteur limitant est la disponibilit des donneurs adquats. Avec une slection approprie du donneur et du receveur, le perfectionnement de la technique chirurgicale et une exprience accrue, la THDV pourrait donner des rsultats suprieurs. Environ 5 10 % des greffes hpatiques aux tats-Unis ont fait appel des donneurs vivants. viter les erreurs de traitement La transplantation hpatique est le seul traitement dfinitif dans la cirrhose dcompense. Environ 18 000 patients aux tats-Unis sont sur la liste dattente du United Network of Organ Sharing et le nombre augmente de 25 % par an, alors que, chaque anne aux tats-Unis, lon ne peut effectuer que 5000 6000 transplantations de foie partir de donneurs dcds en raison de la longueur de la liste dattente ; il est donc capital de choisir minutieusement les receveurs.Futures directions Dimportantes amliorations dans les techniques de diagnostic permettent maintenant un diagnostic plus prcoce des maladies chroniques du foie. Lamlioration des agents pharmacologiques, notamment des mdicaments antiviraux (hpatites B et C), contribuera prvenir la progression vers la cirrhose. La transplantation hpatique est une option trs efficace dans le traitement dune cirrhose avance. Les hpatocytes, les cellules souches et la xnotransplantation pourraient fournir dautres options thrapeutiques dans le traitement de la maladie hpatique au stade terminal.Ressources supplmentaires Rossle M, Haag K, Ochs A, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding. N Engl J Med 1994 ; 330 : 165-71. PMID : 8264738. Cest lun des premiers articles publis sur lusage de lAPIT pour le traite ment de lhmorragie variqueuse. Il dcrit la technique et montre le succs du procd. 20. jRunyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994 ; 330 : 337-42. PMID : 8277955. Lauteur propose une revue exhaustive des traitements subis par les patients avec ascite. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D. Liver transplantation (1). N Engl J Med 1989 ; 321 : 1014-22. PMID : 2674716. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel D. Liver transplantation (2). N Engl J Med 1989 ; 321 : 1092-9. PMID : 2677722. Ces deux articles fournissent la documentation originale sur les succs de la transplantation hpatique chez les patients atteints de maladie du foie un stade terminal. Stiegmann GV, Goff JS, Michaletz-Onody PA, et al. Endoscopic sclerotherapy as compared with endoscopic ligation for bleeding esophageal varices. N Engl J Med 1992 ; 326 : 1527-32. PMID : 1579136. Ceci est lun des principaux articles dcrivant deux techniques endoscopiques diffrentes dans le traitement des hmorragies des varices sophagiennes. Les auteurs dmontrent la supriorit de la ligature endoscopique, qui permet galement de diminuer les complications possibles du traitement endoscopique.Donnes probantes 1. Garcia-Tsao G. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the management of cirrhotic refractory ascites. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006 ; 3 : 380-9. Cette revue dcrit la physiopathologie et lutilit de lAPIT chez les patients ayant une ascite rfractaire. Elle rassemble toutes les tudes cli niques pertinentes. 2. Rector WG Jr. Complications of liver disease. Saint Louis : MosbyYear ; 1992. Ce livre dcrit toutes les complications potentielles des maladies hpa tiques ; il savre trs accessible. 3. The Organ Procurement and Transplantation Network Website. Accessible http://www.optn.org. Consult le 14 aot 2006. Ce site fournit des informations sur toutes les activits lies la trans plantation, y compris les donnes provenant des centres de transplantation, des rgions et du pays tout entier. 21. Cirrhose alcoolique R. Moirand, M. Latournerie, E. Bardou-Jacquet, C. Le Lan, P. Brissot La cirrhose du foie se dnit histologiquement comme une maladie diffuse du foie, avec prsence dune brose arciforme enserrant des nodules de rgnration. Elle correspond lvolution ultime de la plupart des maladies chroniques du foie, et la consommation excessive dalcool en est la cause la plus frquente en France. Cependant, seul un tiers des buveurs excessifs dveloppent une cirrhose au cours de la vie. La cirrhose alcoolique est longtemps asymptomatique, compense. Elle peut tre totalement inapparente ou se traduire par un foie dur bord infrieur tranchant, la prsence dangiomes stellaires, une baisse modre du taux de prothrombine ou une thrombopnie. Elle est diagnostique loccasion du bilan de la consommation excessive dalcool ou fortuitement. Il faut raliser une broscopie digestive haute la recherche de varices sophagiennes, une chographie abdominale avec Doppler, et liminer une autre tiologie (dysmtabolisme, hpatites virales B et C ou surcharge en fer principalement). Il faut tenter dobtenir larrt de la consommation excessive grce la prise en charge addictologique et mettre en place une surveillance rgulire (dpistage du carcinome hpatocellulaire et des varices risque hmorragique). La cirrhose devient dcompense lorsquapparat une complication, comme lascite, lhmorragie digestive ou une infection. La dcompensation est greve dune lourde mortalit, mais si le facteur dclenchant est trait et si le patient sarrte de boire, le retour une cirrhose compense et une esprance de vie correcte est possible. Cependant, le risque de survenue dun carcinome hpatocellulaire persiste. La cirrhose alcoolique reprsente une des indications les plus frquentes de transplantation hpatique, en cas soit de dcompensation persistante malgr le sevrage, soit de survenue dun carcinome hpatocellulaire de petite taille. Il faut insister sur la prvention de la cirrhose : reprage prcoce du msusage dalcool permettant une prise en charge addictologique avant la constitution de la cirrhose. 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.Mots cls : Cirrhose ; Msusage dalcool ; Ascite ; Hypertension portale ; Insuffisance hpatocellulairePlan Introduction1 Physiopathologie Insuffisance hpatocellulaire (IHC) Hypertension portale (HTP) Ascite Encphalopathie hpatique2 2 2 2 2 Histoire naturelle de la cirrhose alcoolique et donnes pidmiologiques2 Prise en charge diagnostique Circonstances de dcouverte Bilan dune cirrhose compense Comment porter le diagnostic de cirrhose Comment rapporter la cirrhose lalcool3 3 3 3 4 Prise en charge de la cirrhose en mdecine ambulatoire Prise en charge addictologique Mdicaments au cours de la cirrhose Vaccinations Chirurgie programme5 5 6 7 7Surveillance Affection de longue dure (ALD) et ducation thrapeutique Transplantation hpatique7 7 7 Complications de la cirrhose Infections bactriennes Dcompensation dmato-ascitique Hmorragie digestive Encphalopathie hpatique Ictre Carcinome hpatocellulaire Hpatite alcoolique grave7 8 8 9 9 10 10 10 Conclusion10 Introduction La cirrhose du foie est une dfinition histologique. Elle correspond lvolution ultime de la plupart des maladies chroniques du foie. En France, la consommation excessive dalcool en est la cause de loin la plus frquente. Sa traduction clinique est variable, car la plupart des signes tmoignent en fait de ses complications (insuffisance hpatocellulaire, hypertension portale) ou de son tiologie. 22. Physiopathologie La fibrose hpatique (dont la forme la plus svre est la cirrhose) est due au dpt de matriel fibreux dans le parenchyme hpatique, par augmentation de la production et du dpt des protines de la matrice (fibrognse) et diminution de la dgradation de ces protines (fibrolyse). Au stade de cirrhose, on observe les consquences dcrites ci-aprs.Insuffisance hpatocellulaire (IHC) Due la diminution de la masse fonctionnelle des hpatocytes (ncrose) et la modification de la vascularisation qui gne les changes entre hpatocytes et systme vasculaire, elle se traduit par une baisse des fonctions hpatiques de synthse, parfois associe une atteinte des fonctions dpuration et de scrtion biliaire (cholestase dinsuffisance hpatocellulaire).Hypertension portale (HTP) Les changements de larchitecture hpatique et la compression des veines sus-hpatiques par les nodules de rgnration entranent une gne au passage du sang travers le foie, responsable dune augmentation de la pression dans le systme de la veine porte. On observe lapparition dun gradient de pression entre la veine porte et la veine cave, qui a pour consquences possibles lapparition dune splnomgalie et la formation de voies de drivations anormales (shunts) entre les systmes porte et cave. Les varices sophagiennes et gastriques sont les plus redoutables. Ces shunts permettent une partie du flux sanguin venant du tube digestif datteindre directement la circulation gnrale sans passer par le foie, avec comme consquences le risque accru dencphalopathie hpatique et la diminution du mtabolisme de certains mdicaments.Ascite Lassociation de lHTP et de lIHC entrane une vasodilatation artrielle splanchnique responsable dune hypovolmie efficace et, secondairement, de lactivation des systmes rnineangiotensine-aldostrone, vasoconstricteurs du systme nerveux sympathique et du systme vasopressine-hormone antidiurtique. Do une rtention hydrosode qui vise corriger lhypovolmie relative. Dans un premier temps, la volmie efficace est restaure et la cirrhose reste compense. Si lIHC et lHTP saggravent, il y a persistance de lactivation excessive des systmes compensateurs : la rtention hydrosode se majore et se localise prfrentiellement au pritoine ; la cirrhose se dcompense. La physiopathologie de lascite cirrhotique permet de comprendre la mauvaise tolrance et lefficacit trs limite du rgime pauvre en sel et des diurtiques. Seule lamlioration de ltat hpatique, permise par le sevrage, est rellement efficace.Encphalopathie hpatique Cest une encphalopathie mtabolique sans lsion crbrale organique, dont les mcanismes sont mal connus. On suppose une arrive au niveau du cerveau de substances neurotoxiques non pures par le foie. Histoire naturelle de la cirrhose alcoolique et donnes pidmiologiques Le risque de survenue dune maladie alcoolique du foie (MAF) chez un consommateur excessif dalcool est variable selon les individus [1]. Globalement, il apparat partir de la consommation de 4 units standard (40 g dalcool) par jour chez lhomme et 3 chez la femme. Le risque relatif augmente de faon exponentielle avec la quantit consomme, quel que soit le type de boissons. Cependant, moins dun tiers des consommateurs risque voluent jusqu la cirrhose. quantit gale, le fait dtre une femme, lobsit [2] et bien sr lassociation une hpatite virale, en particulier C [3] , augmente le risque de dvelopper une cirrhose. Rcemment, il a t dmontr quun variant du gne PNPLA3 tait trs significativement associ la survenue dune cirrhose chez un patient buveur excessif [4]. Le premier stade de la MAF est la statose, accumulation de vsicules de triglycrides dans les hpatocytes. Puis apparat lhpatite alcoolique, dfinie par lapparition de lsions hpatocytaires (ballonisation, ncrose acidophile), dun infiltrat inflammatoire caractris par la prsence de polynuclaires et, inconstamment, par des corps de Mallory [5] . Ces lsions anatomopathologiques, le plus souvent asymptomatiques, ont pour traduction biologique une augmentation des transaminases, modre et prdominant sur les aspartates aminotransfrases (ASAT), et une augmentation importante de la gammaglutamyl transfrase (cGT), contrastant avec des phosphatases alcalines (PALC) quasi normales [6]. Statose et hpatite alcoolique peuvent ou non saccompagner de lapparition dune fibrose cicatricielle, qui volue en quatre stades, le dernier correspondant la cirrhose. Une fois installe, la cirrhose est classiquement irrversible. En fait, il a t dcrit des cas de rversion, lorsque la cirrhose a t diagnostique prcocement, sur une biopsie hpatique, et que le facteur tiologique a t pris en charge de faon efficace, en particulier hpatite C [7] ou surcharge en fer [8]. Il est important de diffrencier la cirrhose compense, asymptomatique, de la cirrhose dcompense, qui est dfinie par lapparition de complications dont les plus frquentes sont lascite, lhmorragie digestive, lencphalopathie ou le carcinome hpatocellulaire. La cirrhose compense sinstalle progressivement et surtout insidieusement. Elle est dcouverte fortuitement ou lors du bilan dun msusage dalcool. Si le patient revient une consommation sans risque, elle reste non complique, compatible avec une esprance de vie prolonge, le patient tant toutefois soumis au risque de carcinome hpatocellulaire (CHC). En cas de persistance de lintoxication alcoolique, la cirrhose se dcompense de faon volontiers brutale, rvlant souvent la maladie hpatique. Les tableaux classiques sont, autour de la cinquantaine, la dcompensation dmatoascitique avec ou sans ictre, dclenche par une hpatite alcoolique ou une infection, ainsi q