Klinická data bevacizumabu v úvodní léčbě karcinomu vaječníků: GOG-0218 Professor Bradley J. MonkDivision of Gynecologic OncologyDepartment of Obstetrics and GynecologyCreighton University School of Medicine at St. Joseph’s Hospital and Medical Center, a Member of Catholic Healthcare WestPhoenix, AZ, USA

Nově diagnostikovaný karcinom vaječníků

Standard primární léčby

Chemoterapie: i.v. platina + taxane (karboplatina AUC 6–7,5 iv + paclitaxel 175 mg/m2 iv)

každé 3 týdny, 6x

2004 Consensus Statements on the Management of Ovarian Cancer:Final Document of the 3rd International GCIG Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004)

Annals Of Oncology 16 (Supplement 8) Viii7–viii12, 2005

Operace se snahou o maximální cytoredukci

Východiska současného standardu: systémová léčba Studie prokazující, že kombinace

paklitaxel/cisplatina je lepší než cyklofosfamid/cisplatina– GOG protokol 1111

– EORTC-NCIC OV 102

Studie prokazující, že účinnost kombinace paklitaxel/karboplatina je nejméně ekvivalentní režimu paklitaxel/cisplatina– studie AGO3

– GOG protokol 1584

1. McGuire, et al. NEJM 1996; 2. Piccart, et al. JNCI 20003. DuBois, et al. JNCI 2003; 4. Ozols, et al. JCO 2003

Bevacizumab: první cílený lék aktivní u karcinomu vaječníků

2005: Kasuistika o aktivitě monoterapie1

2005: Kasuistika o aktivitě monoterapie1

2007: Studie fáze II prokazující účinnost monoterapie2

2007: Studie fáze II prokazující účinnost monoterapie2

2008: Studie fáze II s kombinační léčbou3

2008: Studie fáze II s kombinační léčbou3

2010: Publikována data randomizované studie fáze III (GOG-0218)4

2010: Publikována data randomizované studie fáze III (GOG-0218)4

1. Monk, et al. Gynecol Oncol 2005; 2. Burger, et al. JCO 20073. Garcia, et al. JCO 2008; 4. Burger, et al. ASCO 2010

77Studie fáze III s bevacizumabem v primární léčbě pokročilého epitelového nádoru vaječníků, primárního karcinomu peritonea a nebo vejcovodů: Studie Gynecologic Oncology Group (GOG)R.A. Burger,1 M.F. Brady,2 M.A. Bookman,3

J.L. Walker,4 H.D. Homesley,5 J. Fowler,6 B.J. Monk,7 B.E. Greer,8 M. Boente,9 S.X. Liang10

1Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; 2Gynecologic Oncology Group Statistical and Data Center, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; 3University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ; 4University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK; 5Brody School of Medicine, Greenville, NC; 6James Cancer Hospital at the Ohio State University, Hilliard, OH; 7University of California, Irvine Medical Center, Orange, CA; 8Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; 9Minnesota Oncology and Hematology, Minneapolis, MN; 10State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY, USA

J Clin Oncol 2010;28 (suppl):18s (abstract LBA1)

GOG-0218: schéma

Stratification variables– GOG performance status– stage/debulking status Bevacizumab 15 mg/kg

Bevacizumab 15 mg/kg

15 měsíců

Paklitaxel (P) 175 mg/m2

Karboplatina (C) AUC 6

Karboplatina (C) AUC 6Paklitaxel (P) 175 mg/m2

Karboplatina (C) AUC 6Paklitaxel (P) 175 mg/m2

Placebo

Placebo

Primární léčba: epitelový nádor vaječníků, vejcovodů nebo peritonea

● Stádium III optimální (makroskopicky)● Stádium III suboptimální● Stádium IV

N=1 873

I

II

III

Rameno

1:1:1

Burger, et al. ASCO 2010Bev = bevacizumab

Bev 15 mg/kg

RANDOMIZACE

Pacientky ve studii GOG-0218 měly pokročilý nádor vaječníků Histologicky potvrzený epitelový nádor vaječníků, vejcovodů

nebo peritonea

Po operaci s maximálním debulkingem: stádium III optimální (makroskopické reziduum ≤1 cm) nebo suboptimální (>1 cm), nebo stádium IV

bez předchozí chemoterapie

1–12 týdnů po operaci

GOG PS 0–2

Bez anamnézy významných cévních příhod

bez známe střevní obstrukce vyžadující parenterální podporu

Písemný informovaný souhlas

Burger, et al. ASCO 2010

Vstupní charakteristiky byly mezi rameny dobře vyvážené

Charakteristika, %

Rameno I CP

(n=625)

Rameno II CP + Bev (n=625)

Rameno III CP + Bev →

Bev (n=623)

Střední věk, roky, (rozptyl)

60 (25–86) 60 (24–88) 60 (22–89)

GOG PS 0/1/2, % 50/44/7 50/43/6 49/43/8

StádiumIII optimální

(makroskopicky)

III suboptimálníIV

354125

334126

353927

HistologieSerózníEndometrioidníSvětlebuněčnýMucinózní

87 3 2 1

84 2 4<1

84 4 3 1

Grade, %1/2/3*Nespecifikován, chybí

5/15/6614

4/12/7014

3/15/6914

*Grade 3 zahrnuje všechny světlebuněčné nádoryVzhledem k zaokrouhlení a kategorizaci nemusí být součty rovny 100 %

Burger, et al. ASCO 2010

1111

*V každém rameni dostala jedna nemocná Bev/placebo v cyklu 1Vzhledem k zaokrouhlení a kategorizaci nemusí být součty rovny 100 %

Charakteristika

Arm ICP

(n=625)

Arm IICP + Bev(n=625)

Arm IIICP + Bev

Bev(n=623)

Střední počet cyklů Bev/placebo (rozptyl)

11 (0–22*) 12 (0–22*) 14 (0–21)

V době analýzy dosud léčeno, n (%) 86 (14) 82 (13) 117 (19)

Léčba dokončena dle protokolu, n (%)

100 (16) 104 (17) 148 (24)

Léčba ukončena, n (%)

Progrese 299 (48) 264 (42) 164 (26)

Nežádoucí příhody 69 (11) 86 (14) 94 (15)

v cyklu 1–6 57 (9) 73 (12) 59 (9)

v cyklu ≥7 12 (2) 13 (2) 35 (6)

Úmrtí 8 (1) 7 (1) 13 (2)

Odmítnutí pacientkou 44 (7) 55 (9) 50 (8)

Jiné důvody 19 (3) 27 (4) 37 (6)

Burger, et al. ASCO 2010

V rameni se samotnou chemoterapií ukončilo léčbu pro progresi více nemocných

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při pokračující léčbě bevacizumabem v porovnání se samotnou chemoterapií

*hraniční hodnota p = 0,0116

Rameno III CP + Bev Bev

(n=623)

360 (57,8)

14,1

0,717 (0,625–0,824)

<0,0001*

Doba (měsíce)

0 12 24 36

+ Bev (Rameno II)Chemo (Rameno I)

+ Bev pokračující Bev (Rameno III)

Rameno ICP

(n=625)

IICP + BEV(n=625)

Nemocné s příhodou, n (%)423

(67,7)418 (66,9)

Medián PFS (měsíce) 10,3 11,2

HR, stratifikovaná nalýza(95% CI)

0,908(0,759–1,040)

p (jednostranný log rank) 0,080*

Pra

vd

ěp

od

ob

nost

pře

žití

bez

pro

gre

se

Burger, et al. ASCO 2010

Regulatorní analýza s cenzurou nemocných s progresí dle CA-125

*hraniční hodnota p = 0,0116

Roche, Data on fileBurger, et al. ASCO

2010

ICP

(n=625)

IIICP + Bev Bev

(n=623)

Nemocné s příhodou, n (%)

339 (54,2) 255 (40,9)

Medián PFS (měsíce) 12,0 18,0

HR, stratifikovaná analýza(95% CI)

0,645 (0,551–0,756)

p (jednostranný log rank) <0,0001*

Cenzura pro CA-125 (%) 20 29

Doba (měsíce)

0 12 24 36

Pra

vd

ěp

od

ob

nost

pře

žití

bez

pro

gre

se

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

+ Bev pokračující Bev (Rameno III)

Chemo (Rameno I)

II vs I III vs I

n HR n HRExperimentální rameno je lepší

Kontrolní rameno je lepší

Stádium III optimální 423 0,780 434 0,618

III suboptimální

510 0,981 496 0,763

IV 317 0,923 318 0,698

Histologie Serózní 1066 0,913 1068 0,701

Jiný 184 0,893 180 0,713

Grade 1/2 232 1,039 235 0,578

3 847 0,891 842 0,700

GOG performance status 0 626 0,877 616 0,710

1/2 624 0,961 632 0,690

Věk, roky <60 616 0,976 630 0,680

60–69 414 0,892 408 0,763

70 220 0,841 210 0,678

Benefit PFS při pokračující léčbě bevacizumabem byl pozorován ve všech podskupinách nemocných

Poměr rizik

Modře porovnání ramene II vs rameno IŽlutě porovnání ramene III vs rameno

Burger, et al. ASCO 2010

Data o celkovém přežití ve studii GOG-0218 OS jsou předběžná

Do doby uzavření databáze zemřelo 24 % nemocných

Rameno ICP

(n=625)

Rameno IICP + Bev(n=625)

Rameno IIICP + Bev → Bev

(n=623)

Úmrtí, n (%) 156 (25,0) 150 (24,0) 138 (22,2)

Přežití 1 rok (%) 90,6 90,4 91,3

Burger, et al. ASCO 2010

Nežádoucí příhody, n (%)

Rameno I CP

(n=601)

Rameno II CP + Bev (n=607)

Rameno IIICP + Bev →

Bev (n=608)

GI příhody* (stupeň ≥2) 7 (1,2) 17 (2,8) 16 (2,6)

Hypertenze (stupeň ≥2) 43 (7,2)‡ 100 (16,5)‡ 139 (22,9)‡

Proteinurie (stupeň ≥3) 4 (0,7) 4 (0,7) 10 (1,6)

Bolest (stupeň ≥2) 250 (41,7)‡

252 (41,5)‡ 286 (47,1)‡

Neutropenie (stupeň ≥4) 347 (57,7) 384 (63,3)

385 (63,3)

Febrilní neutropenie 21 (3,5) 30 (4,9) 26 (4,3)

Žilní tromboembolie 35 (5,8) 32 (5,3) 41 (6,7)

Arteriální tromboembolie 5 (0,8) 4 (0,7) 4 (0,7)

Krvácení v CNS 0 0 2 (0,3)

Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3) 5 (0,8) 8 (1,3) 13 (2,1)

Syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

0 1 (0,2) 1 (0,2)

*Perforace, píštěle, nekróza, netěsnost; ‡p<0,05

Četnost nežádoucích příhod ve studii GOG-0218 je konsistentní s dříve publikovanými daty pro bevacizumab

Burger, et al. ASCO 2010

Dlouhodobá monoterapie bevacizumabem byla snášena dobřeVybrané nežádoucí příhody, n Rameno I

CPRameno IICP + Bev

rameno IIICP + Bev Bev

Nemocné, n (n=601) (n=483) (n=607) (n=457) (n=608) (n=464)

Cykly, n 2906 4059 2911 4204 2891 4677

Fáze léčby* Cycles 2–6Cycles 7–

22Cycles 2–6

Cycles 7–22

Cycles 2–6Cycles 7–

22

GI příhody‡ (stupeň ≥2) 6 1 16 1 15 1

Hypertenze (stupeň ≥3) 21 22 64 36 60 79

Proteinurie (stupeň ≥3) 2 2 4 0 0 10

Bolest (stupeň ≥3) 127 123 117 135 112 174

Neutropenie (stupeň ≥4) 345 2 382 2 385 0

Febrilní neutropenie 21 0 30 0 26 0

Žilní tromboembolie 26 9 27 5 27 14

Arteriální tromboembolie 4 1 1 3 3 1

Komplikace hojení 11 6 14 8 13 5

Krvácení v CNS 0 0 0 0 0 2

Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3)

3 2 8 0 10 3

Syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

0 0 1 0 0 1

1717

*S projevy do 30 dnů od poslední léčby; ‡Perforace, píštěle, nekróza, netěsnost

Burger, et al. ESMO 2010

Závěry Studie GOG-0218 splnila primární cíl prodloužení

přežití bez progrese (PFS) při úvodní léčbě pokročilého karcinomu vaječníků– PFS při léčbě CP + bevacizumab pokračující

monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců (rameno III) bylo statisticky významně lepší než při samotné chemoterapii CP (rameno I)

Léčba byla dobře snášena, profil bezpečnosti bevacizumabu byl podobný jak u jiných typů nádorů

Režim CP + bevacizumab pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců by měl být považován za standard léčby pokročilého karcinomu vaječníků

Děkuji

Bradley.monk@chw.eduBradley.monk@chw.edu