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Aspectos generales de enfermedad hematològica maligna
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LeucemiasFisiopatología
Leucemias Las leucemias que son neoplásicas
malignas de células derivadas originalmente de las células madre hematopoyéticas, se caracterizan por la sustitución difusa de la médula ósea por células neoplásicas de la serie blanca inmaduras proliferantes no reguladas.
Leucemia El término leucemia (sangre blanca) fue
utilizado por Virchow para describir una relación glóbulos rojos : glóbulos blancos inversa a la habitual.
Leucemia Las células leucémicas pasan a la
sangre, donde se observa en gran cantidad.
También pueden infiltrar el hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos de todo el organismo y causar un aumento de tamaño en estos órganos.
Leucemia Hay más niños con leucemia que con
cualquier otra forma de cáncer y la leucemia es la causa principal de muerte en los niños entre 1 y 14 años. Aunque la leucemia suele considerarse una enfermedad de la niñez, afecta más a los adultos que a los niños.
Clasificación Las leucemias suelen ser clasificadas de
acuerdo con el tipo celular predominante (es decir linfocítica o mielocítica) y si la condición es aguda o crónica.
Las leucemias bifenotípicas muestran características de linajes linfoide y mieloide.
Clasificación Un sistema de clasificación rudimentario
divide la leucemia en cuatro tipos:
Leucemia linfocítica aguda (linfoblástica) (LLA)
Leucemia linfocítica crónica (LLC) Leucemia mielógena aguda
(mieloblástica) (LMA) Leucemia mielógena crónica (LMC)
Leucemias Linfocíticas Comprometen a los linfocitos inmaduros
y sus progenitores que se originan en la médula ósea pero infiltran el bazo, los ganglios linfáticos, el SNC y otros tejidos.
Leucemias Mielocíticas Comprometen las células madre
pluripotenciales mieloides en la médula ósea, interfieren sobre la maduración de todas las células sanguíneas, incluidos los granulocitos, los eritrocitos y los trombocitos.
Etiología y Biología Molecular
Etiología y Biología Molecular
Las causas de la leucemia en gran parte se desconocen.
La incidencia de leucemia entre personas que han estado expuestas a niveles altos de radiación es extraordinariamente elevada.
La exposición al benceno y el uso de fármacos antitumorales también se asocia con una incidencia aumentada de leucemia.
Etiología y Biología Molecular La leucemia puede producirse como un
segundo cáncer después de la administración de una quimioterapia agresiva para tratar otros cánceres, como la enfermedad de Hodgkin.
La existencia de una predisposición genética al desarrollo de una leucemia aguda es sugerida por el aumento de la incidencia de leucemia entre los pacientes con diversos trastornos congénitos.
Etiología y Biología Molecular Algunas leucemias de células T, la
leucemia de células vellosas y el linfoma son causados por los retrovirus HTLV-1 y HTLV-2
La biología molecular de la leucemia sugiere que el o los acontecimientos que causan los trastornos ejercerán sus efectos a través de la ruptura o la desregulación de los genes que normalmente regulan el desarrollo de las células sanguíneas, la homeostasis de células de la sangre o ambas cosas.
Etiología y Biología Molecular Los estudios citogenéticos han
demostrado que en más de la mitad de los casos de leucemia se producen cambios cromosómicos recurrentes.
La ruptura o la desregulación de genes específicos y de productos génicos que suceden en el sitio de estas aberraciones cromosómicas contribuyen al desarrollo de la leucemia.
Etiología y Biología Molecular
En consecuencia, la leucemia sería resultado, al menos en parte, de la interrupción de la actividad de genes que normalmente regulan el desarrollo de las células sanguíneas
Leucemias Agudas
Leucemias Agudas Es un cáncer de las células progenitoras
hematopoyéticas que habitualmente tiene un comienzo súbito y tormentoso caracterizado por signos y síntomas relacionados con la función deprimida de la médula ósea.
Leucemias Agudas La LLA es la leucemia más común en la
niñez dado que constituye del 80 al 85% de los casos.
La incidencia máxima se produce entre los 2 y 4 años.
La LMA afecta sobre todo a los adultos, pero también se observa en niños y adultos jóvenes.
Leucemias Agudas En la LMA del adulto, la incidencia
aumenta constantemente después de la mediana edad, con un promedio de 60 a 65 años.
Las LLA incluyen un grupo de neoplasias compuestas por precursores de linfocitos B o T inmaduros.
Leucemias Agudas La mayor parte de los casos se originan en
células pre-B.
Las LMA constituyen un grupo sumamente heterogéneo de trastornos. Algunas de ellas se originan en las células madre pluripotenciales en las que predominan los mieloblastos y otras se originan en el precursor de monocitos y granulocitos, que es la célula de origen de la leucemia mielomonocítica.
Leucemias Agudas De todas las leucemias, la LMA es la que
se relaciona de modo más firme con toxinas y trastornos congénitos y hematológicos subyacentes.
Manifestaciones
Leucemias Agudas
Manifestaciones Aunque la LLA y la LMA son trastornos
separados, de manera típica se presentan con características clínicas similares.
Los signos y síntomas de leucemia aguda son:
Fatiga, palidez, pérdida de peso, infecciones repetidas, contusiones fáciles, epistaxis, y otros tipos de hemorragia.
Manifestaciones Tanto la LLA como la LMA se caracterizan
por fatiga secundara a la anemia, fiebre de bajo grado, diaforesis nocturna y pérdida de peso debido a la proliferación rápida y al hipermetabolismo de las células leucémicas, sangrado debido a una disminución del recuento de plaquetas y dolor óseo y a la palpación debido a la expansión de la médula ósea.
Manifestaciones La infección es resultado de la
neutropenia aumentada cuando el recuento de neutrófilos disminuye a menos de 500 células/μL.
La linfadenopatía generalizada, la esplenomegalia y la hepatomegalia causadas por la infiltración de células leucémicas aparecen en todas las leucemias agudas, pero son más comunes en la LLA.
Manifestaciones Además de las manifestaciones
comunes de la leucemia aguda, la infiltración de las células malignas en la piel, las encías y otros tejidos blandos es muy común en la forma monocítica de la LMA.
Las células leucémicas también pueden atravesar la barrera hematoencefálica y establecerse en el SNC.
Manifestaciones Los signos y síntomas de compromiso
del SNC incluyen parálisis de los nervios craneanos, cefalea, náuseas, vómitos, edema de papila y en ocasiones convulsiones y coma.
La leucostasis es una condición en la que el recuento de blastos circulantes presenta una elevación notable (100.00 células/μL)
Manifestaciones La leucostasis cerebral produce cefalea
difusa y letargo, que pueden progresar a la confusión y al coma.
El tratamiento inicial es el empleo de aféresis para eliminar el exceso de blastos, seguido por quimioterapia para detener la producción de células leucémicas en la médula ósea.
Manifestaciones La hiperuricemia aparece como
resultado del aumento de la proliferación o de la degradación de los nucleótidos de purina secundario a la destrucción de las células leucémicas como consecuencia de la quimioterapia.
El tratamiento profiláctico con alopurinol, fármaco que inhibe la síntesis del acido úrico.
Diagnostico y Estadificación
Leucemias Agudas
Diagnóstico y Estadificación Se basa en los estudios de sangre y
médula ósea; requiere la demostración de células leucémicas en sangre periférica, médula ósea o tejido extramedular.
Los resultados de laboratorio revelan la presencia de GB inmaduros (blastos) en la circulación y médula ósea, en donde pueden constituir del 60 al 100% de las células
Diagnóstico y Estadificación La anemia casi siempre está presente, y
el recuento de plaquetas disminuye.
En la LLA, la estadificación siempre incluye una punción lumbar para evaluar el compromiso del SNC.
Tratamiento
Leucemias Agudas
Tratamiento El tratamiento de la LLA y de la LMA se
realiza con quimioterapia, en esquema de varias fases.
Inducción Remisión Intensificación Mantenimiento
Tratamiento Criterios de remisión completa
Menos del 5% de blastos en médula ósea
Recuentos normales en sangre periférica
Ausencia de anormalidades citogenéticas
Retorno al estado previo a la enfermedad
Tratamiento Factores para lograr una remisión
Edad Tipo de leucemia Estadio de la enfermedad en el
momento de la presentación
Tratamiento El tratamiento de la LLA suele consistir
en cuatro fases :
Terapéutica de inducción para estimular una remisión
Profilaxis del SNC Terapéutica de consolidación o
intensificación Terapéutica de mantenimiento
Tratamiento La terapéutica de inducción incorpora
fármacos quimioterápicos para lograr una remisión.
La profilaxis del SNC es a través de quimioterapia intratecal o irradiación intracraneana con quimioterapia sistémica.
Tratamiento El tratamiento de la LMA es similar al de LLA , pero
en el periodo de inducción se dan transfusiones de apoyo y antibiótico (gemtuzumab)
En pacientes mayores de 60 años otra opción es un anticuerpo monoclonal conjugado con quimioterapia
Puede considerarse la realización de un transplante de médula ósea o de células madre en las personas con LLA y LMA que no responden a otras formas de tratamiento.
Leucemias Crónicas
Leucemias Crónicas Son procesos malignos que comprometen
la proliferación de células mieloides y linfoides bien diferenciadas.
La LLC es un trastorno que afecta fundamentalmente a personas de edad avanzada
La LMC representa el 15% de todas las leucemias en los adultos, pero también puede afectar niños
Leucemias Crónicas La LLC es una enfermedad
linfoproliferativa caracterizada por linfocitosis, linfadenopatía y esplenomegalia.
Las células B leucémicas no responden a la estimulación antigénica; por ende las personas con LLC tienen hipogammaglobulinemia.
Leucemias Crónicas También son comunes las
anormalidades inmunitarias como:
Anemia hemolítica autoinmune Trombocitopenia mediada por
mecanismos inmunológicos
Leucemias Crónicas La LMC es un trastorno mieloproliferativo
resultante de la transformación maligna de una célula madre hematopoyética pluripotencial, se asocia con la presencia del cromosoma Ph.
Cromosoma Ph
Manifestaciones
Leucemias Crónicas
Manifestaciones La LLC sigue una evolución lenta e
indolente A menudo las personas afectadas se
encuentran asintomáticas en el momento del diagnóstico y la linfocitosis se nota en el hemograma completo
Manifestaciones La fatiga, la tolerancia reducida al
ejercicio, el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos superficiales o la esplenomegalia suelen reflejar un estadio más avanzado.
Manifestaciones A medida que la enfermedad progresa,
los ganglios linfáticos van aumentando gradualmente de tamaño y se van comprometiendo nuevos ganglios, a veces en áreas inusuales como cuero cabelludo, órbitas, faringe, pleura, tracto GI, hígado, próstata y gónadas.
Manifestaciones También se observan fatiga intensa,
infecciones recurrentes, palidez, edema, tromboflebitis y dolor.
Manifestaciones La LMC sigue una evolución trifásica
Fase crónica de duración variable Fase acelerada breve Fase de crisis blástica terminal
Manifestaciones El comienzo suele ser lento con síntomas
inespecíficos como debilidad y pérdida de peso
La fase acelerada se caracteriza por el aumento de tamaño del bazo y síntomas progresivos. La esplenomegalia a menudo causa una sensación de plenitud abdominal y malestar.
Manifestaciones Durante esta fase se desarrollan
síntomas generales como fiebre de bajo grado, diaforesis nocturna, dolor óseo y pérdida de peso debido a la proliferación rápida y al hipermetabolismo de las células leucémicas.
Manifestaciones La fase de crisis blástica terminal de la
LMC representa la evolución de la leucemia aguda y se caracteriza por un número creciente de precursores mieloides, en especial células blásticas.
Los síntomas se tornan más pronunciados y la esplenomegalia puede aumentar de forma significativa.
Manifestaciones Infiltrados aislados de células
leucémicas pueden afectar la piel, los ganglios linfáticos, los huesos, y el SNC.
El pronóstico de los pacientes que se encuentran en la fase blástica es desfavorable, con una supervivencia promedio de 3 meses
Diagnóstico y Tratamiento
Leucemias Crónicas
Diagnóstico y Tratamiento El diagnóstico se basa en los estudios
de sangre y médula ósea
El tratamiento varia con el tipo de célula leucémica, estadio de la enfermedad, otros problemas de salud y edad.
Diagnóstico y Tratamiento Las indicaciones para la quimioterapia y
los cuerpos monoclonales incluyen fatiga progresiva, linfadenopatía molesta, anemia, trombocitopenia, y un recuento de linfocitos >150.000/mm.
En un comienzo se utiliza la quimioterapia con agentes alquilantes (clorambucilo) y el antimetabolito fludarabina.
Diagnóstico y Tratamiento Para pacientes con LLC que no
responden a la quimioterapia se utiliza alemtuzumab.
La presencia de complicaciones como anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunes puede requerir tratamiento con corticosteroides o una esplenectomía.
Diagnóstico y Tratamiento En pacientes más jóvenes con
enfermedad agresiva un transplante alogénico de células madre, ablativo o no ablativo, es una opción terapéutica.
El tiempo de supervivencia de pacientes con LLC varia de menos de 2 años en pacientes con las formas agresivas, a más de 10 años en los que se presentan en un estadio temprano.
Diagnóstico y Tratamiento EL mesilato de imatinib es un inhibidor
de la proteína tirosincinasa que se dirige de manera selectiva a las células leucémicas que expresan BCR-ABL para la apoptosis.
Discrasias de los plasmocitos
Discrasias de los plasmocitos Se caracterizan por la expansión de un
solo clon de plasmocitos productores de inmunoglobulina y un aumento resultante de los niveles séricos de una sola inmunoglobulina monoclonal o de sus fracciones.
Discrasias de los plasmocitos Las discrasias de los plasmocitos
incluyen:
Mieloma múltiple Plasmocitoma localizado (mieloma
solitario) Linfoma linfoplasmocítico Amiloidosis primaria o inmunocítica Gammapatía monoclonal
Mieloma múltiple
Mieloma múltiple La más frecuente de las discrasias malignas de los
plasmocitos.
La causa del mieloma múltiple se desconoce. Factores de riesgo sugeridos : Estimulación inmunitaria crónica Trastornos autoinmunes Exposición a radiación ionizante Exposición ocupacional a plaguicidas o herbicidas.
Patogenia
Mieloma Múltiple
Patogenia Se caracteriza por la proliferación de
plasmocitos malignos a la médula ósea y lesiones osteolíticas en todo el sistema esquelético.
El mieloma múltiple se asocia con translocaciones cromosómicas, específicamente con las que comprometen el locus de la IgG en el cromosoma 14.
Patogenia Una de las características del mieloma
múltiple es la producción no regulada de un anticuerpo denominado proteína M debido a que se detecta como una espiga M en la electroforesis de la proteína.
En la mayor parte de los casos al proteína M es:
IgG 60% o IgA 20-25%
Patogenia Las citocinas son importantes en la
patogenia del trastorno. IL-6, factor de crecimiento para
enfermedad IL-1, gran actividad osteoclástica G-CSF , factor de crecimiento Interferón alfa, factor de crecimiento
IL-10, factor de crecimiento
Manifestaciones
Mieloma Múltiple
Manifestaciones Los principales sitos afectados son los
huesos y médula ósea.
Además de la proliferación anormal de plasmocitos medulares, hay proliferación y activación de osteoclastos que conducen a la resorción y la destrucción óseas.
Manifestaciones Este aumento de la resorción ósea
predispone al paciente a fracturas patológicas e hipercalcemia.
Aunque el mieloma múltiple se caracteriza por la producción excesiva de inmunoglobulina monoclonal, los niveles de Ig normales suelen estar deprimidos.
Manifestaciones Los plasmocitos malignos también pueden
formar plasmocitomas en el hueso y en los tejidos blandos.
El desarrollo de plasmocitomas en el tejido óseo se asocia con destrucción del hueso y dolor localizado.
A veces las lesiones afectan la columna vertebral y causan aplastamiento de vértebras y compresión de la médula espinal
Manifestaciones Anemia e infecciones recurrentes por la
destrucción ósea que afecta a la producción de eritrocitos y leucocitos.
IR se produce en el 50% de los casos.
También puede haber manifestaciones neurológicas por compresión de la médula espinal.
Diagnóstico y Tratamiento
Mieloma Múltiple
Diagnóstico y Tratamiento El diagnóstico se basa en las
manifestaciones clínicas, los análisis de sangre y examen de la medula ósea.
Las radiografías óseas, los estudios del esqueleto y resonancia magnética son importantes para establecer la presencia de lesiones óseas.
Diagnóstico y Tratamiento Melfalán y la prednisona con agregado
de antraciclinas, fármacos alquilantes alternativos e interferón solo logran mejoras mínimas.
La radioterapia solo sirve como tratamiento de apoyo o alivio del dolor por las lesiones osteolíticas.
Diagnóstico y Tratamiento La resistencia a los fármacos e desarrolla
rápidamente.
El tratamiento con bisfosfonatos ha permitido:
Reducir la incidencia de episodios esqueléticos Prevenir la hipercalcemia Aliviar el dolor óseo Mejorar la calidad de vida del paciente.
Diagnóstico y Tratamiento El tratamiento con EPO puede utilizarse
para mejorar la anemia asociada con el mieloma.
La talidomida, fármaco con propiedades antiangiogénicas, se utiliza para evitar recaídas y casos refractarios de mieloma múltiple.
Diagnóstico y Tratamiento La talidomida combinada con pulsos de
dexametasona mostró resultados prometedores, se utiliza para tratamiento primario de la enfermedad avanzada.
Tratamiento actual es quimioterapia en altas dosis con trasplante autólogo de células madre.
Diagnóstico y Tratamiento Se esta investigando el trióxido de
arsénico que induce apoptosis y la inhibición de la proliferación de líneas celulares de mieloma resistentes a fármacos y la angiogénesis.
El bortezomib, es un inhibidor reversible de los proteosomas 26s, fue aceptado recientemente para tratamiento de mieloma progresivo.
