1

Komplementanalyser

i teori och praktik

Equalis användarmöte 14-15 april 2016

Lillemor Skattum

Klinisk immunologi och transfusionsmedicin, Lund

2

The Complement System.

Figure from: Trends

Immunol 23:61-64. 2002.

Mollnes TE, Song WC,

Lambris JD.

3

Classical Alternative

C3

C3b

Amplification

loop

Lectin

4

Komplementsystemet

Aktivering Hämning

• Fördelar: Infektionsförsvar, reglering av adaptivt immunförsvar, hantering av apoptotiskt material, vävnadsregeneration m m

• Risker: Inflammation och cellskada

5

Komplementsystemet

• ~ 35 plasmaproteiner och membranbundna proteiner

• Flera komplementproteiner cirkulerar som proenzymer

• Kaskadsystem, aktivering via proteolytiska klyvningssteg

• Tre huvudsakliga aktiveringsvägar

6

• Hepatocytes in the liver produce the majority of the complement protein molecules found in serum (e. g. C4, C3, factor B and C1-INH)

• Monocytes are able to produce most (all) of the complement proteins

• Epithelial cells and fibroblasts are able to produce several complement proteins e. g. C3

• C1q and properdin are produced by bone-marrow derived cells, not by hepatocytes

• Factor D (adipsin) is produced by fat cells

Complement protein synthesis

7

Biological effects of complement

• Scavenger effect

• Lymphocyte activation

• Virus neutralisation

• Opsonization

• Elimination of immune complexes

• Inflammatory response

• Cytolysis

Clearance of apoptotic cell material by binding to C1q Binding of antigen-bound C3d to CR2 on B cells enhance

antibody production Coating of virus with C3b prevents cell contact Coating of microbes with mainly C3b and/or iC3b

increases phagocytosis Coating of IC with C3b and/or C4b, and binding to CR1

on erythrocytes and transport to the liver and the spleen

Anaphylatoxins (C5a, C3a), Chemotaxis (C5a, C3a).

Formation of the Membrane attack complex (MAC)

8

Komplementsystemet

Lektinvägen

Klassiska vägen Alternativa vägen

MAC

C5b-C9n

MBL/ficolin

MASP

C1q C1r C1s

C4

C2

B D P

C5

C3b

C3

C3b

C4b2b

C3bBb

C4b2a3b

C3b2Bb

Feedback loop

(amplifiering)

9

Lektinvägen

Klassiska vägen Alternativa vägen

MAC

C5b-C9n

MBL/ficolin

MASP

C1q C1r C1s

C4

C2

B D P

C5

C3b

C3

C3b

C4b2b

C3bBb

C4b2a3b

C3b2Bb

Feedback loop

(amplifiering)

10

Klassiska vägen

• Aktivatorer: immunkomplex m ffa IgM eller IgG, CRP, pentraxin 3

• Beroende av Ca++ och Mg++

• Faktorer: C1, C4, C2

• C3-konvertas: C4b2a

11

Lektinvägen

Klassiska vägen Alternativa vägen

MAC

C5b-C9n

MBL/ficolin

MASP

C1q C1r C1s

C4

C2

B D P

C5

C3b

C3

C3b

C4b2b

C3bBb

C4b2a3b

C3b2Bb

Feedback loop

(amplifiering)

12

Lektinvägen

• Aktivatorer: vissa sackarider (mannos, N-acetylglukosamin, fucos m fl)

• Komplementfaktorer: – mannos-bindande lektin (MBL)/ficolin 1,

2 resp. 3

– MASP-1, -2, resp. -3

– C4

– C2

• Beroende av Ca++ och Mg++

• C3-konvertas: C4b2a

Teizo Fujita, Nature Reviews Immunology 2, 346-353 (May 2002)

13

14

Lektinvägen

Klassiska vägen Alternativa vägen

MAC

C5b-C9n

MBL/ficolin

MASP

C1q C1r C1s

C4

C2

B D P

C5

C3b

C3

C3b

C4b2b

C3bBb

C4b2a3b

C3b2Bb

Feedback loop

(amplifiering)

15

Alternativa vägen

• Aktivatorer: ytor m vissa egenskaper, vissa polysackarider

• Hydrolys av C3 + avsaknad av hämning

• Faktorer: C3, faktor B, faktor D, properdin

• Feedback och förstärkning av övriga aktiveringsvägar

• Beroende av Mg++

• C3-konvertas: C3bBb

16

Lektinvägen

Klassiska vägen Alternativa vägen

MAC

C5b-C9n

MBL/ficolin

MASP

C1q C1r C1s

C4

C2

B D P

C5

C3b

C3

C3b

C4b2b

C3bBb

C4b2a3b

C3b2Bb

Feedback loop

(amplifiering)

17

Terminala vägen

• Startar med C5-aktivering (genererar C5a och C5b)

• Faktorer: C5, C6, C7, C8, C9

• Cellytiskt komplex, MAC (C5b-C9) bildas

C3b C5b

MAC

C6

C7

C5b-7

C5b-7

C9

C9

C9

C9

C8

C5b-8

18

Komplementreglering

Classical pathway

Antigen/antibody

complexes Microbes with

mannose groups Alternative pathway

Activating surfaces (bacteria, fungi,

virus or tumor cells)

C1q-C1r2-C1s2 MBL-MASPs

(ficolins)

C4

C2

C3b

B

D

P

C3

C5

C6C7C8

C9

C5b-9n

MBL activation pathway

C1-INH

Factor I C4BP DAF MCP

CR1

Factor I Factor H/HL-1 DAF MCP

CR1

CD59 S-protein

Clusterin

19

Reglering av klassiska vägen: C1-inhibitor

20

Reglering av alternativa vägen: faktor H

21

Faktor H

Faktor H-relaterade proteiner 1-5

SCR 1 SCR 20

SCR = short consensus repeat

NH2 COOH

Silalinsyra,

sulfaterade polyanjoner

(celler)

C3b C3b/C3c C3b/C3d

SCR 1 SCR(n)

SCR = short consensus repeat

NH2 4-9 SCR

22

Faktor H och CFRH 1-5

• Faktor H:s funktioner:

– Skyndar på sönderfall av C3-konvertaset

– Hindrar bildning av C3-konvertas

– Är kofaktor för faktor I vid nedbrytning av C3b

• Faktor H-relaterat protein 4 kan aktivera komplement (Hebecker M, Józsi M. Factor

H-related protein 4 activates complement by serving as a platform for the assembly of alternative pathway C3 convertase via its

interaction with C3b protein. J Biol Chem. 2012 Jun 1;287(23):19528-36).

• Faktor H-relaterade proteiner 1, 2 och 5 kan bilda homo- och

heterodimerer med ökad affinitet för ligander: konkurrerar med faktor

H (Goicoechea de Jorge, E., Caesar, J.J., Malik, T.H., Patel, M., Colledge, M., Johnson, S., Hakobyan, S., Morgan, B.P., Harris,

C.L., Pickering, M.C., Lea, S.M., 2013. Dimerization of complement factor H-related proteins modulates complement activation in

vivo. PNAS, 2013).

23

Komplementanalyser

• Funktion, respektive aktiveringsväg

• Enskilda komplementfaktorer: koncentration, funktion

• Aktiveringsprodukter: gemensamma för alla vägar eller specifika

• Autoantikroppar mot komplement

• Genetik: bristgenotyp/sjukdomsassocierad polymorfism eller mutation

24

Komplementanalyser

• Alltid vid komplementanalyser: risk för in vitro-aktivering som leder

till sänkt funktion och ökade aktiveringsprodukter

• Provmaterial: minskad risk för in vitro-aktivering i plasma (EDTA)

jämfört med serum

• Provhantering viktigt, rekommendationer: < 1 dygn: 4°C, vissa analyser

kortare tid. Längre tid: fryst till -80(70)°C. Lång transport: transport

på torris.

• Undvik upprepad frysning/upptining

25

Analys av komplementfunktion

Kvantitativ funktionsanalys: ELISA eller hemolysmetoder

Kvalitativ funktionsanalys: Hemolys i gel

26

Analys av enskilda komplementfaktorer

Immunelektrofores (”raket”)

Enzyme-linked immunoassay (ELISA)

Automatiserad immunokemisk analys (ex nefelometri)

Enskilda komplementproteiner m. avs. på: •Koncentration •Funktion (ffa. komplementhämmare) •Genetik

27

Analys av komplementaktiveringsprodukter

Exempel

Komplementaktiveringsprodukt:

C3d/C3dg

Metod:

T ex ELISA/nefelometri/

raketelektrofores

C3-klyvning

fI

Sequential digestion of C3, generating C3b, iC3b, C3c, C3dg, and C3d. Activation of C3 leads to

disruption of the thiol ester (TE circular), which then establishes covalent bonds (TE linear). The

interchain disulfide bonds are indicated (S S).

Nilsson UR, Funke L, Nilsson B, Ekdahl KN. Two conformational forms of target-bound iC3b that

distinctively bind complement receptors 1 and 2 and two specific monoclonal antibodies. Ups J

Med Sci. 2011 Mar;116(1):26-33.

28

Kvalitetssäkring och standardisering av komplementanalyser

• EQUALIS-utskick från Klinisk immunologi Uppsala (C3, C4, C3dg,

C1INH, C1q, funktion klassiska och alternativa vägarna)

• UKNeqas (C3, C4, C1INH konc. och funktion)

• Europeiskt initiativ (Ungern): Standardization of complement

measurements, samarbete för External quality assessment startat 2009

29

Standardization of complement measurements

• 5 provutskick sedan 2010

• Administreras av Instand e.V. (Tyskland)

• Senaste utskick (EQA5) 2015: 35 laboratorier, 20 parametrar

– Komplementfunktion klassiska, alternativa och lektinvägen

– C3, C4

– C1q, C1INH (konc. och funktion), faktor H, faktor I

– anti-C1q, anti-C1INH (IgG/A/M), anti-FH, C3NeF

– aktiveringsprodukter C3dg, Bb, C3a, sC5b-C9

• Laboratorierna i EQA5: blandning

av små och stora laboratorier,

kliniska resp. forskningslab

• Ca 40 % av laboratorierna

tar emot >200 komplementprov/månad

30

31

Varierande analysmetoder inom Standardization of complement measurements

• Funktion klassiska vägen: olika typer hemolystest (17 lab), olika ELISA (9). Mer varierande

resultat med hemolystester.

• Funktion alternativa vägen: olika hemolystest (11), olika ELISA (11). Mer varierande resultat

med hemolystester och stor skillnad mellan hemolys och ELISA.

• Funktion lektinvägen: olika ELISA, (11), varierande resultat.

• Funktion C1-inhibitor: olika kromogena metoder (13), ELISA (5). Stor variation för

kromogena metoder.

• Koncentration C1-inhibitor: nefelometri (13), RID (5), annat (3). Jämförelse svårt pga. små

undergrupper och blandning av enheter (% av normalt, g/L).

• C3 och C4: nefelometri vanligast. Mkt varierande referensintervall. Skillnad mellan Siemens

och Beckman: för C3 ca 0,25 g/L

• C3dg: raketelektrofores (4), ELISA (3). Jämförelser ej möjliga pga. olika enheter (g/L, %

eller U/ml).

Arbete pågår nu med att planera harmonisering med hjälp av rekommendationer

32

Kliniska komplementfrågeställningar

1. Misstänkt komplementbrist? Hereditär eller

förvärvad? Vilken aktiveringsväg?

2. Ökad komplementaktivering?

När är komplementutredning

motiverad? •2 (1) el. fler invasiva bakteriella infektioner

•Meningokocksjukdom

•Misstänkt SLE/HUVS

•Angioödem/urtikaria utan känd orsak

•Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom/C3-glomerulopati och membranproliferativ glomerulonefrit/poststreptokocknefrit

•Paroxysmal nocturnal hemoglobinuri

33

Medfödd komplementbrist i Sverige

C1q 8

C4 1

C2 ca 70 450

C3 2

C6 3

C7 18

C8 3

C9 1

Properdin 9

MBL >200 >500.000 ?

MASP-2 1

C1 inhibitor >140 180

Faktor I 3

Faktor H 1

Komponent Antal kända fall Uppskattat antal

34

Complement dysfunction and SLE – a vicious circle ?

Sturfelt & Truedsson, Nature Rev Rheumatol, 2012

Brist i den klassiska vägen: risk för utveckling av SLE/SLE-liknande sjukdom

• C1qD: >90 %

• C1r/sD: ~ 60 %

• C4D: ~ 75 %

• C2D: ~ 20 %

• Ökad risk vid partiell brist (C4A0)

35

C2-brist

• Homozygot brist med total avsaknad av protein

• Samma mutation hos ~ 95% av alla m C2-brist

• Prevalens ca 1/20 000

• Associerade sjukdomar: invasiva infektioner 57%, SLE 25%, andra reumatologiska sjukdomar 17%, kardiovaskulär sjukdom 15% (Jönsson G et al 2005)

36

Brist i de alternativa och terminala vägarna

• C3: infektioner med kapslade bakterier, glomerulonefrit, mer sällan SLE och andra autoimmuna sjukdomar

• Properdin, faktor B och faktor D: invasiva neisseriainfektioner

• Terminala vägen (C5-C9): upprepade invasiva infektioner med neisseria

37

Brist i övriga vägar

Lektinvägen • MBL (<100µg/L): ökad infektionsbenägenhet hos små barn och i

samband med annan samtidig immunbrist

• MASP-2: första fall inflammatorisk tarmsjukdom, lungfibros, symtom från hud och leder, ytterligare enstaka fall varierande, oklart

• Ficolin 3 (fåtal patienter): oklart, eventuellt ökad risk för infektioner?

Övrigt • CD59/DAF: PNH vid förvärvad brist - tromboser, hemolys,

medfödd brist – hemolys och varierande neurologiska symtom

38

Brist på /dysfunktion av komplementhämmare

Faktor H

•Dense deposit disease/membranproliferativ glomerulonefrit typ II

•Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)

•Åldersrelaterad makuladegeneration

C1-Inhibitor

•Hereditärt angioödem

CD59, CD55

•Paroxysmal nocturnal hemoglobinuri (förvärvad)

•Neurologiska symtom och hemolys (medfödd)

C4BP

•? 1 fall beskrivet

Faktor I

•Infektioner

•SLE, immunkomplexnefrit

•aHUS

39

Bakgrund till defekt komplementreglering vid aHUS

Mutationer i gener för komplementproteiner/hämmare:

• Faktor H hos 20-30 % (funktion ↓), sämst prognos

• MCP hos 5-15 % (försämrad funktion ↓) bäst prognos

• Faktor I hos 4-10 % (försämrad funktion ↓)

• Trombomodulin hos 3-5 % (funktion ↓)

• C3 hos 2-10 % (ökad funktion ↑)

• Faktor B hos 1-4 % (ökad funktion ↑)

Autoantikroppar mot faktor H hos 6-10 %

• Oftast associerat med deletion av CFHR1 och CFHR3

40

C1-inhibitorbrist, Hereditärt angioödem (HAE)

• Prevalens ca 1/50 000

• Heterozygot brist symtomgivande

• Bristande kontroll av serinproteaser

• Symptom beror på:

– Ökad bildning av bradykinin som ger vasodilation

Pre- kallikrein

Högmolekylärt kininogen (HK)

Bradykinin

Plasma- kallikrein

FXIIa

C1-INH

FXII

C1-inhibitorn i kininsystemet

41

Polymorfism i komplementsystemet – sjukdomsrisk, exempel

• Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD): flera komplementfaktorer och hämmare framför allt allternativa vägen (McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN. Age-related macular degeneration and the role of the complement system. Mol Immunol. 2015 Sep;67(1):43-50.)

• Meningokockinfektion: polymorfa varianter av faktor H och C8B påverkar sjukdomsrisk (Bradley DT et al, Susceptibility to invasive meningococcal disease: polymorphism of complement system genes and Neisseria meningitidis factor H binding protein. PLoS One. 2015 Mar 23;10(3):e0120757)

42

Förvärvad komplementbrist

• Partiell – orsak: minskad syntes eller ökad förlust (konsumtion)

• Varierande grad av symtom motsvarande dem vid hereditär komplementbrist

• Fluktuerande/tillfälliga symtom

• I vissa fall diagnostiskt hjälpmedel/aktivitetsmarkör

• Komplementfaktorer ↓, komplementfunktion ↓, aktiveringsprodukter ↑ (vid konsumtion)

43

Förvärvad komplementbrist

Associerat tillstånd/orsak Påverkad aktiveringsväg/komplementfaktor

SLE/annan immunkomplexsjukdom Klassiska vägen

Infektion/sepsis Alternativa vägen

C3 nephritic factors, akut poststreptokocknefrit

C3, alternativa vägen

Lymfoproliferativa sjukdomar, annan malignitet, autoimmun sjukdom

C1-inhibitor (C4, C1q)

Biomaterial (ex hjärt-lungmaskin) Alla komplementaktiveringsvägar (ffa. klassiska)

Nedsatt leverfunktion De flesta faktorer utom C1q

Hypogammaglobulinemi C1q

Komplementhämmande läkemedel anti-C5

(eculizumab) C5 – ingen bildning av MAC

44

Komplementaktivering?

Aktiveringsprodukter gemensamma för alla aktiveringsvägar

• TCC (sC5b-C9), C3d, C3a, C5a

Aktiveringsprodukter specifika för en viss

aktiveringsväg • C1rs-C1 INH, C4d, C4a, Bb, C3bBbP

45

Autoantikroppar mot komplementproteiner

Vanligt vid flera tillstånd med komplementaktivering/förvärvad komplementbrist

Kliniskt relevanta autoantikroppar mot komplementproteiner

• Antikroppar mot C1q

• Antikroppar mot C1-inhibitor

• ”C3 nephritic factors” - C3NeF

• Antikroppar mot faktor H

• (Antikroppar mot MBL)

• (”C4 nephritic factors” – C4NeF)

46

Antikroppar mot C1q

• Anti-C1q: riktade mot den kollagenlika delen av C1q, ofta av subklass IgG2-typ

• Förekommer hos ca 20-30 % av SLE-patienter, ffa patienter m njurengagemang

• Även vid HUVS (ca 100 %), membranproliferativ glomerulonefrit m. m.

C1q: •kollagen-lik del; binder C1r/C1s och cC1qR

•globulär del; binder Fc (IgG och IgM) och gC1qR

47

Analys av antikroppar mot C1q

• ELISA 1. 2.

• Automatiserad ELISA (Alegria)

• Western blot (WB) av C1q-molekylens separerade kedjor (A, B och C)

• Reaktivitet mot B och C-kedjor vanligare vid HUVS än vid SLE (Mårtensson U,

Sjöholm AG, Sturfelt G, Truedsson L, Laurell AB. Western blot analysis of human IgG reactive with the collagenous portion of C1q: evidence of distinct binding specificities. Scand J Immunol. 1992 Jun;35(6):735-44.)

48

Antikroppar mot C1-inhibitor

• Kan blockera C1-inhibitorns funktion eller öka konsumtionen av C1-inhibitorn

• Ofta riktade mot aktivt site i C1-INH

• Alla isotyper IgG, IgA, IgM beskrivna (ofta samma isotyp som patientens ev. M-komponent)

• Framför allt vid förvärvad brist på C1-inhbitor, AAE (prevalens okänd), även beskrivet vid HAE (enstaka) och SLE (17 % av 202 patienter)

• Förekomst kan motivera behandling med rituximab (Bygum A & Vestergaard H, Int

Arch Allergy Immunol 2013)

49

In-house ELISA för antikroppar mot C1INH

• Alla isotyper IgG, IgA, IgM analyseras på alla patienter

• Indikation: misstänkt förvärvad brist på C1-inhibitor

• Tolkning: förekomst ökar sannolikheten för AAE relativt HAE men avsaknad utesluter inte AAE

• Antigen: C1-inhibitor från Comptech®

50

C3 nephritic factors - C3NeF • Autoantikroppar mot den alternativa vägens C3

konvertas (C3bBb)

• Förlänger halveringstid→ökad C3-nedbrytning

• C3↓,C5↓ eller →, C3d↑, P→, funktion av alternativa vägen↓

• Kontinuerligt låg C3-halt

• Heterogenitet avs. specificitet

• Koppling mellan olika C3NeF och kliniska parametrar dåligt känd

• Många tänkbara felkällor, framför allt för funktionstester

• Flera analysmetoder i kombination rekommenderas (Paixão-Cavalcante D, López-Trascasa M, Skattum L, Giclas PC, Goodship TH, de Córdoba SR, Truedsson L, Morgan BP, Harris CL. Sensitive and specific assays for C3 nephritic factors clarify mechanisms underlying complement dysregulation. Kidney Int. 2012 Nov;82(10):1084-92.)

C3NeF

C3b Bb

Alternative pathway C3 convertase

51

C3NeF

Förekomst

• Vissa kroniska primära glomerulonefriter m dysreglering av den alternativa vägen:

– Dense deposit disease (tidigare: membranproliferativ glomerulonefrit, MPGN, typ II): >80 % – C3 glomerulonefrit – MPGN I/III 30-50 %

• Partiell lipodystrofi (förvärvad form)

• Enstaka fallbeskrivningar vid SLE och akut poststreptokocknefrit

• Infektionsbenägenhet ffa meningokocker

• Enstaka friska personer

52

C3NeF-analys: metoder

Funktionstester

• ”Klassisk” C3NeF hemolys: C3-konvertas byggs på cellytan med renade

komplementfaktorer

• Hemolys enl. Rother

• Hemolys av ”innocent bystander”-cell

• C3-nedbrytning i löslig fas

• Funktions-ELISA: neoepitop (Bb) påvisas efter inkubation av serum med C3, fB

och fD

Antikroppspåvisning

• ELISA

53

”Klassisk” C3NeF hemolys-assay: C3-konvertas byggs på cellytan med renade komplementfaktorer

ShE

C3b B

ShE ShE ShE

C3

C4 C2 C4 C2 C3b

C3a

Bb C3b

D

C3NeF

Bb

Ba

Analys av C3NeF

54

Analys av C3NeF

• Hemolytisk test osensibiliserade fårblodkroppar (Rother U, 1982)

• Hemolys av ”innocent bystander”-cell efter elfores av patientprov

ShE

ShE

MAC

C3 NeF

C3bBb

55

Analys av C3NeF

• C3-nedbrytning i ”fluid phase” med korsad immunelektrofores

56

Analys av C3NeF med ELISA

ELISA, Lund

• 10 mM Mg2+

• Serum värmeinaktiverat

• Stor variation mellan plattor vid högre absorbansnivåer → semikvantitativ analys

• Bakgrundskontroll: bindning till C3

• Risk för falskt positivt resultat: 1 patient med faktor H-antikroppar är svagt positiv

C3

Faktor B,

faktor D,

patientprov Konjugat

Substrat

• Princip: alternativa vägens C3-konvertas byggs upp med renade komplementfaktorer i

mikrotiterplatta

• Ni2+ i buffert

• Patientserum eller renat IgG binder till konvertas (Seino et al, J Immunol Meth 1993, Paixao-Cavalcante et al, Kidney Int 2012)

57

Antikroppar mot faktor H vid aHUS

• Binder C-terminala delen av faktor H

• Stör faktor H:s funktion → sänkt C3-halt, ökad aktivering av komplement på cellytor

• Utöver aHUS även beskrivet vid vissa reumatiska sjukdomar OCH DDD

SCR 1 SCR 20

SCR = short consensus repeat

NH2 COOH

Silalinsyra,

sulfaterade polyanjoner

(celler)

C3b C3b/C3c C3b/C3d

58

Analys av antikroppar mot faktor H (ELISA)

• Harmonisering mot ”internationella enheter” (Watson R, Lindner S, Bordereau P, Hunze EM,

Tak F, Ngo S, Zipfel PF, Skerka C, Dragon-Durey MA, Marchbank KJ. Standardisation of the factor H autoantibody assay.

Immunobiology. 2014)

• Ingår i ”Standardization of complement anlysis” (pos/neg)

• Tycks kunna korsreagera i hemolystest för C3NeF (ökad hemolys)

• Hos vissa aHUS-patienter med anti-faktor H är majoriteten av

antikropparna i cirkulationen i komplex med faktor H – implikationer för

analys?

• Utöver aHUS även beskrivet vid vissa reumatiska sjukdomar och C3-

glomerulopati (binder N-terminala faktor H)

59

Till sist några nyheter

• Lektinvägsaktivering: Komplex av MASP-1 resp. MASP-2 med C1INH

eller FXII

– MASP-1 och MASP-2 i komplex m C1INH eller FXII ökade hos hjärtinfarktpatienter

och SLE-patienter med trombotisk/kardiovaskulär sjukdom (Kozarcanin H, Lood C, Munthe-Fog L,

Sandholm K, Hamad OA, Bengtsson AA, Skjoedt MO, Huber-Lang M, Garred P, Ekdahl KN, Nilsson B. The lectin complement

pathway serine proteases (MASPs) represent a possible crossroad between the coagulation and complement systems in

thromboinflammation. J Thromb Haemost. 2016 Mar;14(3):531-45. )

• Microarray/screening (Hamsten C, Skattum L, Truedsson L, von Döbeln U, Uhlén M, Schwenk JM, Hammarström L,

Nilsson P, Neiman M. Heat differentiated complement factor profiling. J Proteomics. 2015 Aug 3;126:155-62.)

• Ny analysprincip för C1-inhibitorfunktion (Joseph K, et al, Allergy 2015)

• Kurs: ”Komplementsystemet – biologisk funktion och klinisk

diagnostik” 6-9 dec, Lund

60

Tack!