Linee Guida per la profilassi e la terapia del paziente ... guida di profilassi e terapia nel... · Tutti i pazienti immunocompromessi e quelli candidati alla chemioterapia, a terapia

Alfredo MarzanoUODU Gastro-Epatologia,

Ospedale S. Giovanni Battista di Torino2010

Linee Guidaper la profilassi e la terapia

del paziente immunocompromesso

Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B

steroidi antracicline

Profilassi o terapia Livelli HBV DNA

VirusFarmaci

Tipo di TumoreStadio

Paziente

HBeAg + HBeAg -Età

SessoMalattia epatica

Portatore inattivo Epatite cronica

Cirrosi

AnticorpiMonoclonali

HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Cya, AZA

Immunosoppressione




VirusFarmaci


Paziente

HBeAg + HBeAg -Età



Cirrosi


HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Immunosoppressione

HBsAg-negative

HBsAg-positivi HBsAg-negativiReplicazione Attiva Inattiva

HBeAg Pos o Neg Neg Neg

Anti-HBc Pos Pos Pos

Anti-HBe Neg o Pos Pos Neg o Pos

HBV DNA UI/mLsiero

> 2.000°-20.000 < 2.000°° Neg*

HBV DNA UI/mLfegato

Pos Pos Pos

Transaminasi IncrementatePersistenti o Intermittenti

NormaliPersistentemente


Epatite cronica^^ > 90% < 90% No^

Stato di Portatore ConclamatoOcculto

(OBI)

° anti-HBe pos. ; °° in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei “veri” OBI;

in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI

Categorie virologiche HBVMarzano A et al., DLD 2007

HBsAg-negative

HBsAg-positivi HBsAg-negativiReplicazione Attiva Inattiva

HBeAg Pos o Neg Neg Neg

Anti-HBc Pos Pos Pos

Anti-HBe Neg o Pos Pos Neg o Pos

HBV DNA UI/mLsiero

> 2.000°-20.000 < 2.000°° Neg*

HBV DNA UI/mLfegato

Pos Pos Pos

Transaminasi IncrementatePersistenti o Intermittenti



Epatite cronica^^ > 90% < 90% No^

Stato di Portatore ConclamatoOcculto

(OBI)° anti-HBe pos. ; °° in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei “veri” OBI;

in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI

Categorie virologiche HBVMarzano A et al., DLD 2007

OBI (Occult B Infection)Vero e Falso portatore occulto di HBV

G. Raimondo et al, J Hepatol 2008

Immune-Tolerant(1)

Immune Reactive(2)

Inactive HBVCarrier state

(3) HBeAg-negative CHB(4)

HBsAg-negativeAnti-HBc+

(5) EASL Guidelines, J Hepatol 2009

Schematic and Dinamic Phases of HBV

Anti-HBs+(cure?)

Active HBVCarrier state

(1, 2, 4)

OBI(5)

HBsAg+HBsAg-

4

Prevalenza di HBsAg e anti-HBc in Italia in relazione all’età e immigrazione

Fabris P et al; J. of Clinical Gastroenterology 2008.

anti-HBc+ Prevalenza generalein onco-ematologia e rischio di riattivazione

PrevalenzaHBsAg+

%Portatori attivi e inattivi

Prevalenza anti-HBc+

%

% riattivaz.

%Mortalità

%

Oncologia Europa 5.3^-Asia1220-40*

20-56 5-40

Ematologia Europa 8.8°-Asia 27* 21-67 20

•Wang F, Cina (170 milioni portatori; prevalenza generale 5.3-12%)- ° Italia: prevalenza generale circa 1%Rischio aumentato di malattia ematologica nei pazienti HBsAg+: OR 2.6 (China)-2.8 (USA) in B-NHL**

Korea: HBV (15.% vs 8.1% controlli) > HCV (2.1% vs.3% controlli)Alexopoulos^, BJC 1999

Wang, Cancer 2007; Ulcickas, Hepatology 2007;Chen, Ann Hematol 2008;Park, J Med Virol 2008;

Marcucci, Haematologica 2006Marzano, DLD 2007

HBsAg+

HBsAg- and anti-HBc+donorsPost-LT Hepatitis B risk

75%RecipientsHBsAg- antiHBc-antiHBs-

9%Recipients

HBsAg-antiHBc+antiHBs±X

adapted from Marzabeita, Liver Transplantation 2002

Occult B infection (OBI)≅ 80% anti-core-positive

HBV DNA intra-epatico determinabile in soggetti positivi per anti-HBc

31%Donatori

Fegato

Allice et al.

J Clin Microb 2007

62.5 %Popolazione

generale

Raimondo et al

J Hepatol2008

64%Riceventi

Fegato(HCV+)

Ghisetti & Marzano

Liver Transp2004

Evento clinico in OBI (HBsAg-) siero-reversione

0

4

8

12

16

tempo

x va

lore

nor

mal

e

ALT HBV DNA HBsAg anti-HBs

Adattato da Wands 1975

HBsAg+

Replicazione

Condizione virologica

Attiva(originaria o esacerbazione)

Inattiva OBI

Infezione + +

HBV DNA +++ +/-

Malattia + -*

Trattamento Terapia ProfilassiPopolazione Universale Universale o Mirata

In presenza HBV DNA >

2.000-20.000 UI/mL

In presenza HBV DNA+ e/o

HBsAg+

* In assenza di concause

Strategie terapeutiche Marzano A et al., DLD 2007

LamivudinaLamivudinaProf./Combo

Terapia Epatite BFarmaci disponibili 2010

Tolleranza, Costo e Resistenza dopo 1 anno di trattamento

++++++++++++Costo

03% ↑< 1%0 ↑21% ↑Resistenze a un anno (HBeAg -)

04% ↑< 1%0 ↑24% ↑Resistenze a un anno (HBeAg +)

Insuff. renaleRariRariInsuff.

renaleRariEffetti collaterali

300 mg/dì+++

600 mg/dì+++

0.5 mg/dì+++

10 mg/dì+

100 mg/dì++

DoseEfficacia

TenofovirTelbivudinaEntecavirAdefovirFarmaco:

Incidenza cumulativa di resistenza in pazienti naive trattati in monoterapia

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

24%

38%

49%

67%70%

0%

4%

22%

3%11%

18%

29%

0%LAM ADV ETV LdT TDF

0.5%1.2%

1.2%1.2%0.2% 0%

1 anno2 anni3 anni4 anni5 anni

0%

6 anni

1.2%

Modificato da Linee Guida EASL B, J Hepatol 2009

Caratteristiche replicative e rischio di resistenza ai farmaci anti-HBV

Terapia nel portatore con attiva replicazione

HB

V D

NA

UI/m

L x

1.00

0

20

2

200

0.2

0.02

HBV DNA Mutanti

+

-

Profilo di resistenza

Pote

nza

-+

ETV TNFLdT

ADV

LAM

Farmaci anti-HBVTerapia

HBV: Linee Guida Italiane Terapia

Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa

1. I portatori con attiva replicazione (HBV DNA > 2.000 IU/mL) dovrebbero essere trattati come gli immunocompetenti …………Entecavir, Tenofovir o Telbivudine (in caso di replicazione con HBV DNA < 2,000,000 IU/ml)…………….. …. L’aggiunta di un secondo farmaco è consigliabile in caso di risposta virologica parziale o di mancata risposta primaria (BIII).

Caratteristiche replicative e rischio di resistenza ai farmaci anti-HBV

Profilassi nel portatore inattivo (PI) o OBI

HB

V D

NA

UI/m

L x

1.00

0

20

2

200

0.2

0.02

HBV DNA Mutanti

PI

PIOBI OBI

+

-

Profilo di resistenza

Pote

nza

-+

LAM

Farmaci anti-HBVProfilassi

2. Nei portatori inattivi sottoposti a trapianti e/o a chemioterapia anti-tumorale oppure ad immunosoppressione giudicata ad alto rischio ……. dovrebbe essere usata la Lamivudina (CIII).

3. I soggetti positivi per anti-HBc con malattia ematologica sottoposti a trattamenti che favoriscono la riattivazione (fludarabina, regimi dose-dense, auto- o allo-trapianto di midollo e/o trattamenti con anticorpi monoclonali, quali anti–CD20 e anti-CD52) dovrebbero essere trattati con Lamivudina, indipendentemente dallo stato dell’anti-HBs (CIII). ……..alcuni esperti suggeriscono la profilassi anche in pazienti non-ematologici trattati con anti-CD20. Negli altri ambiti clinici i pazienti HBsAg negativi e anti-HBc positivi dovrebbero essere sottoposti al solo monitoraggio degli enzimi epatici e dell’HBsAg ogni 1-3 mesi. (A III). In questo caso il trattamento con analoghi dovrebbe essere iniziato al momento della riattivazione e/o della ripresa viremica. .

Stresa 2, 2010

HBV: Linee Guida Italiane Profilassi


DETERMINAZIONE 29 marzo 2010

Inserimento del medicinale «Lamivudina», nell'elenco dei medicinali erogabili

a totale carico del Servizio sanitario nazionale per l'indicazione terapeutiva:

• profilassi della riattivazione dell'epatite B in portatori inattivi di HBsAg

in corso di terapia immunosoppressiva

• di soggetti HBsAg-negativi e anti-HBC positivi candidati a terapie

fortemente immunosoppressive

• profilassi dell'epatite B in riceventi di trapianto epatico

da donatori HBsAg negativi e anti-HBC positivi.

Gazzetta Ufficiale – Serie Generale n.99 del 29-4-2010




VirusFarmaci


Paziente

HBeAg + HBeAg -Età



Cirrosi


HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Cya, AZA

Immunosoppressione




VirusFarmaci


Paziente

HBeAg + HBeAg -Età



Cirrosi


HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Immunosoppressione

Valutazione epatologica basale (baseline) nel paziente immuno-compromesso

Marzano A et al., DLD 2007

Obiettivo: valutare la condizione virologica, le comorbilità e la presenza di epatopatia significativa

Cause di co-morbilità

Altri fattori

(dismetabolismo, alcol, farmaci, ferro, altri virus…)

EPATITE

HBV

COINFEZIONIMalattia epatica

63%

12%

11%

7%6%1%

MielomaMultiploALM

CLL

Linfoma

CDM

AA117 recipients

N. HBsAg Anti-HBc before BMT Donor Proph. Anti-HBc+

post-BMT Hepatitis B

87 neg neg

82 Anti-HBc- no 0/82 0

5 Anti-HBc+ no 1/5 0

25 neg pos

3 anti-HBc+

11 LAM(>2005)

7/11(2 NA)

0

3 anti-HBc+

14 no(< 2005)

10/14(1 NA)

3/14 (21%)

3 neg 2/3 3 HBsAg+ LAM 3/3 0

2 pos pos NA LAM2/2

HBsAg- 3-13 m post-BMT

0

2010

Rischio maggiore in Mieloma Multiplo e CLL,

HBV: Linee Guida Italiane Terapia


1. Tutti i pazienti immunocompromessi e quelli candidati alla chemioterapia, a terapia immunosoppressiva e/o a trapianti dovrebbero essere sottoposti a screening per HBsAg e anti-HBc. (AI).

2. I pazienti sieronegativi dovrebbero essere vaccinati, preferibilmente con cicli rinforzati per la diminuita risposta legata alla condizione immunologica (BIII).

3. Nei pazienti HBsAg-negativi e anti-HBc positivi, l’HBV DNA dovrebbe essere determinato al basale per distinguere il “vero” dal “falso” OBI (CIII).

Emato Onco Trap. fegato

TrapOrgani solidi

Nefro Reumat HIV

HBsAg+ 5- 8 1 1 1 2 1 1

Anti-HBc+ 2-4 1 1 1 2 1 1

Riattivazioneepatitica

In HBsAg+

>50%PA e PI

>50%PA

< 10%PI

>50%PA

< 10%PI

> 50%PA

< 10%PI

Riattivazione in OBI

20-30%* <5%

Mortalità 20-30%

1 = populazione generale * Mieloma Multiplo, Leucemia Linfatica Cronica, trapianto midollo

Prevalenza di HBV e rischio di riattivazione epatitica nel portatore attivo (PA), inattivo (PI) e occulto (OBI)




VirusFarmaci


Paziente

HBeAg + HBeAg -Età



Cirrosi


HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Cya, AZA

Immunosoppressione




VirusFarmaci


Paziente

HBeAg + HBeAg -Età



Cirrosi


HBsAg +

HBsAg - anti-HBc +

Cya, AZA

Immunosoppressione

Pathogenesis of HBV-related hepatitis

IGIG


Active carrier: HBV DNA +++

+/-


IGIG

Inactive carrier or OBI: HBV DNA -/+

+++

Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressoriSteroidi

Glucocorticoid responsive element on hepatitis B virus

Farmaci utilizzati in Reumatologia

Proposta degli esperti Single Topic AISF Torino 2005 e 2007.

Alto rischio: anti-TNF, steroidi > 7.5-10 mg/die per periodi prolungati,

ciclofosfamide, metotrexate, leflunomide, ciclosporina, tacrolimus,

azatioprina and micofenolato.

Basso rischio: steroidi <7.5 mg/die, salazopirina and idrossiclorochine.

Marzano A, DLD 2007

Chemioterapici associati con la riattivazione di HBV

•Antibiotici anti-tumorali•Doxorubicina •Epirubicina•Mytomicina C•Bleomicina

• Alcaloidi della Vinca •Vincristina •Vinblastina

• Alchilanti•Ciclofosfamide•Cisplatino

• Antimetaboliti•5-Fluorouracile•Methotrexate•Gemcitabina

• Alte dosi– giorno 1: 20 mg– giorni 2-5: 16 mg

• Dosi Moderate – giorno 1 : 16 mg– giorni 2-5: 8 mg

• Basse dosi– giorno 1 : 8 mg

Corticosteroidi (Desametasone))

Corticosteroidi nella profilassi del vomito indotto dalla chemioterapia

Cancro polmone, colon-retto, mammellaIbritumomab

Cancro capo-collo-colon-rettoCetuximab

Linfomi indolentiIbritumomab

Leucemia linfocitica cronicaAlemtuzumab

Leucemia acuta mieloideGemtuzumab

Ca mammella HER-2-positivo Trastuzumab

linfomiRituximab

Attivi contro…. Anticorpi Monoclonali

Anticorpi monoclonali in oncologia

IL-6

ANAKINRAANAKINRA

ABATACEPTABATACEPT

RITUXIMABRITUXIMAB

MRAMRA

Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori

Biologici

Infezioni virali correlate al Rituximab in pazienti con linfoma(Medline 64 case reports)

Età media dei casi 61 anni (range: 21 - 79).

Latenza media tra l’inizio del Rituximab e la riattivazione virale: 5 mesi (range: 1 - 20).

Infezioni virali più frequenti: HBV (39.1%, n=25), CMV (23.4%, n= 15), (HVZ) (9.4%, n= 6), altre (28.1%, n= 18).

Mortalità del 50% nelle forme di riacutizzazione HBV correlate al virus B, solo il 33% nei casi con altre infezioni.

Aksoy, Leuk Lymphoma 2007;48(7):1307-12.

Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori

Rituximab

Profilassi e terapia della riattivazione epatitica Bnegli immunodepressi

Profilassi

VirusFarmaci

Paziente

Terapia

Patologia

Monitoraggio

Portatore attivo Portatore inattivoOBI

(anti-HBc+)

Ematologia TerapiaProfilassi

Universale

Profilassi

Universale°

Oncologia TerapiaProfilassi

UniversaleMonitoraggio°°

Nefrologia TerapiaProfilassi

Universale*Monitoraggio

Trapianto organi solidi TerapiaProfilassi

UniversaleMonitoraggio

Trapianto fegato Terapia§Profilassi

Universale§Monitoraggio

Immunologia clinica TerapiaProfilassi

Universale**Monitoraggio

HIV TerapiaProfilassi

Universale @Monitoraggio

° trapianto midollo, onco-ematologia, Rituximab;°° monitoraggio HBsAg; * attento monitoraggio e definizione della categoria virologica; § antivirale e HBIG; ** terapie ad alto rischio (Rituximab, anti-TNF etc); @ nei pazienti sottoposti a terapia anti-retrovirale (ART)

ConclusioniProfilassi e terapie dell’epatite B

nell’immunocompromessoMarzano A et al., DLD 2007

Documents

Linee Guida per la profilassi e la terapia del paziente ... guida di profilassi e terapia nel... · Tutti i pazienti immunocompromessi e quelli candidati alla chemioterapia, a terapia