LÉČBA DIABETES

MELLITUS

2015

Diabetes mellitus

I. typu

destrukce beta-buněk pankreatu s akutním nedostatkem inzulínu

náhlý začátek

hubnutí, únava, polyurie

vzácnější 7-8% diabetiků

postihuje děti a jedince do 35 let

II. typu

rezistence k insulínu,

hladina insulinu normální

či vyšší

plíživý začátek

zpravidla obezita

nejrozšířenější typ (90%)

onemocnění středního a

vyššího věku

TYP l (insulin-dependentní DM)

dříve juvenilní diabetes

absolutní nedostatek inzulinu

léze B-buněk Langerhansových ostrůvků

(obvykle vyvolána autoimunitním

onemocněním) → infiltrace ostrůvků

T-lymfocyty

prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a

inzulinu

TYP ll (T2DM, non-inzulin depend. DM)

dříve stařecký diabetes (nástup v dospělosti)

relativní nedostatek inzulinu

hladiny inzulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, cílové orgány vykazují sníženou citlivost vůči inzulinu nebo je stav způsoben poklesem počtu inzulinových receptorů

pacienti s T2DM mají často nadváhu

příčinou inzulinorezistence často obezita abdominálního typu

INZULÍN

• 1921 - objev inzulínu

• 1922 - léčba 1. pac. inzulínem

• 1923 - léčba inzulínem v ČR

DM – objevitel inzulínu Banting a Best

Účinky inzulínu

hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni

stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy

usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy

akutní účinek inzulínu se projeví jako hypoglykémie

Inzulínová analoga

lidský inzulín dimery a hexamery

A-řetězec

B-řetězec

Lys Pro

Gly

Arg Arg

Asp

lispro omezená autoagregace

monomery v roztoku

aspart omezená autoagregace

monomery v roztoku

glargine solubilní při nízkém pH

precipituje v neutr. pH

aplikace s.c.

Glu glulisin

omezená autoagregace

monomery v roztoku

Lys

Profily inzulínu podle délky efektu

0 1 2 5 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

plazmat.

inzulin

obyčejný 6–8 hod

lente 12–20 hod

ultralente 18–24 hod

hod

0 1 2 5 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

obyčejný 6–8 hod

lente 12–20 hod

ultralente 18–24 hod

hod

glargin 24 hod

aspart, glulisin, lispro 4–6 hod

plazmat.

inzulin

Profily analog lidského inzulínu

přípravek začátek

působení

maximum

působení

délka

působení

aspart,

glulisin,

lispro

~15 min 1–2 hod 4–6 hod

lidský obyč. 30–60 min 2–4 hod 6–8 hod

lidský – lente 2–4 hod 4–10 hod 12–20 hod

lidský -

ultralente

4–6 hod 8–16 hod 18–24 hod

glargin 2–4 hod plochá křivka ~24 hod

Profily analog lidského inzulínu – základní prametry

Indikace léčby inzulínem

DM 1. typu

DM 2. typu – není dosaženo

kompenzace diabetu při PAD v dvoj- či v

trojkombinaci

diabetes v graviditě

0600 0600

čas

20

40

60

80

100 S O V

Fyziologický denní profil inzulinémie

0800 1800 1200 2400

U/mL

0600 0600

čas

20

40

60

80

100 S O V

Kopírování fyziologického profilu inzulinémie kombinací krátko- a dlouhodobého inzulínu

0800 1800 1200 2400

U/mL

glargine

lispro, glulisin či aspart

fyziol. kolísání

inzulinémie

Nežádoucí účinky

hypoglykemické reakce - při předávkování inzulínem,

vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži

sympatické reakce (pocení, třes, tachykardie, slabost)

parasympatické reakce (hlad, nauzea, zastřené vidění)

dlouhodobá terapie (hl. u starších osob) – projevy

narušení funkcí CNS (zmatenost, nekoordinovaná řeč a

bizarní chování)

hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku

glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu

(i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje

Význam inzulínové

rezistence

Inzulínová rezistence a T2DM

40% seniorů mají inzulínovou rezistenci

díky obezitě a pohybové inaktivitě

20% seniorů mají T2DM

8.5% dospělých mají T2DM

řada diabetiků v péči praktických lékařů

Inzulínová rezistence u T2DM

0

20

40

60

80

100

plazmatický inzulín

normální odpověď

inzulínová rezistence pokles

glukózy

Místo účinku antidiabetik

podle DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

dysf. pankreat. buněk

nedostatečná

suprese glukagonu

(-bb. dysf.)

progresivní

úbytek funkce

β-bb.

nedostatečná

sekrece

inzulinu

(β-bb. dysf.)

sulfonylurea

glinidy

glitazony metformin

inzulinová rezistence

analoga GLP-1, inhib. DPP-4

?

PERORÁLNÍ

ANTIDIABETIKA

Perorální antidiabetika (PAD)

inzulínové senzibilizátory

– biguanidy (metformin)

– glitazony – thiazolidindiony (pioglitazon,…)

– glitazary

inzulínová sekretagoga

– deriváty sulfonylurey (glimepirid,…)

– glinidy (repaglinid, nateglinid)rychlá, krátká

inkretiny a inhibitory DPP-4

léky snižující hyperglykemii

– inhibitory střevních glukosidáz (akarbóza,…)

– glykuretika - inhibice tubulární resorpce glukosy

INSULÍNOVÉ

SENZIBILIZÁTORY

výhodné PAD pro první volbu i do rukou PL,

kardiologa a ostatích nediabetologů

nejpřínosnějším PAD obézních diabetiků –

zlepšující prognózu

dobrá dlouhodobá tolerance, absence rizika

hypoglykemie, možnost kombinace s ostatními

antidiabetiky i příznivé náklady na léčbu

biguanidy - metformin

biguanidy - metformin

komplexní účinek – zvýšená utilizace glukózy

zvýšení inzulinové senzitivity v játrech (snížení

glukoneogeneze i glykolýzy v játrech)

zvýšení inzulinové senzitivity v periferních tkáních

(zlepšení metabolizmu glukózy v kosterním svalu

a v tukové tkáni - utilizace glukózy)

zpomalení resorpce glukózy ve střevě

snižuje postprandiální glykémii i glykémii nalačno

při minimálním riziku hypoglykemie

nežádoucí účinky:

- laktátová acidóza – vzácná (dyspnoe, průjmy,

bolestí svalů, koma)

- GIT intolerance (přechodná)

kontraindikace: renální insuficience

vysadit před vyš. RTG kontrastní látkou

(nefrotoxicita)

biguanidy - metformin

Thiazolidindiony (glitazony)

mechanismus účinku :

senzibilizace periferních receptorů vůči inzulínu

jediný zástupce: pioglitazon

- příznivý efekt na glycidy (PPARγ) i lipidogram (PPARα)

- příznivý efekt na pokles KV úmrtnosti

INSULÍNOVÁ

SEKRETAGOGA

Léčiva zvyšující uvolňování insulinu – insulinová sekretagoga

sulfonylureové deriváty - déle působící

glinidy - krátkodobé, rychle působící

inzulinotropní efekt blokádou ATP-depend.

draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu

snížení glykemie, zejména postprandiální

není ovlivněna insulinorezistence

Deriváty sulfonylurey

mechanismus účinku: stimulace bazální i

postprandiální sekrece inzulínu v β-bb.

efekt závisí na přítomnosti funkčních β-bb.

zástupci:

- tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gliklazid,…

- glimepirid (favorit ve skupině)

NÚ : hypoglykemie, zvýšení hmotnosti

dávkování 1-2x denně

Glinidy - rychlá a krátkodobá inzulínová sekretagoga

mechanismus účinku:

stimulace sekrece inzulínu v závislosti na

aktuální glykemii inhibicí ATP-depend.

draslíkového kanálu v β-bb. pankreatu

poločas účinku 60-90 min, dávkování 3-4x/den

hlavní zástupci: repaglinid, nateglinid

nežádoucí účinky : hypoglykémie, GIT příznaky

Inkretiny, jejich analoga a inhibitory

dipeptidylpeptidázy 4

inkretiny – např. glukagon-like peptid 1 (GLP-1)

vylučovány postprandiálně endokrin. bb. střeva

stimulují sekreci insulinu, potlačují sekreci glukagonu (stimul. transkripci mRNA pro inzulin)

působí pouze při hyperglykemii, ale ne při

normoglykemii – nízké riziko hypoglykemie

inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4)

blokují degradaci přirozených inkretinů

– nabídky přirozených inkretinů

Inkretiny a kontrola glykémie

podle: Miller S, St Onge EL. Ann Pharmacother 2006;40:1336-1343.

GLP-1 a GIP

uvolnění

inkretinů pankreas

kontrola

glykémie

GIT

glukagonu z α-bb. (GLP-1) glukóza depend.

snížení

výdeje

glukózy

příjem

potravy

enzym DPP-4

degraduje inkretiny

glukóza depend.

inzulínu

z β bb. (GLP-1 a GIP)

zlepšení

utilizace

glukózy

β-bb.

α-bb.

Fyziologický efekt inkretinů

prandiální sekrece inzulínu

sekrece glukagonu

sekrece HCl a motility GIT

(zpomalení vyprazdnění žaludku)

sytosti a příjmu potravy

? β-bb. protekce

Exenatid – inkretin, analog GLP-1

syntetický 53% homolog lidského GLP-1

– ze slin ještěrky

Gila monster

– relativně nákladná léčba

– aplikace 2x denně s.c.

Liraglutid – inkretin, analog GLP-1

syntetický 97% homolog lidského GLP-1

– účinné a bezpečné antidiabetikum

– proti exenatidu účinnější (větší pokles

glykemie)

– kombinace s PAD (metformin, glitazony,…)

– cenově nákladnější

– aplikace 1x denně s.c.

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4-I)

blokují degradaci přirozených inkretinů

zvyšují a prodlužují jejich aktivitu

vildaliptin, sitagliptin, …

na rozdíl od analog inkretinů aplikovány

perorálně

LÉKY SNIŽUJÍCÍ

HYPERGLYKEMII

zpomalení resorpce

zvýšení vylučování

Inhibitory střevních glukosidáz

mechanismus účinku: - inhibice střevní α-glukosidázy štěpící

nevstřebatelné oligosacharidy na monosachar.

- snížení a zpomalení absorpce glycidů z GIT

snižuje postprandiální glykémii, nenavodí

hypoglykemii, ale prodlouží vstřebání glycidů

hlavní zástupce: akarbóza – pseudosacharid

s vysokou afinitou k vaznému místu enzymu

v kartáčkovém lemu enterocytu

NÚ: plynatost, průjmy

Glykuretika - GLIFLOZINY

mechanizmus účinku: inhibice renální

tubulární reabsorpce gukózy (inhibice sodíko-

glukosového kotransportéru-2 - SGLT2)

- snížení hyperglykemie

- osmotická polyurie

- riziko infekce moč. cest

GLIFLOZINY

Mechanismus účinku

Inhibice reabsorbce glukosy v ledinových tubulech

–Přímá inhibice kotransportéru SGLT 2 na sodíku závislý glukosový kotransportér

florizin, sergliflozin, remigliflozin dapagliflozin – pouze klinické studie

Děkuji za pozornost