LÖSEMİ KÖK HÜCRESİ VE PATOGENEZ

Türkan Patıroğlu,

Kök hücreler vücudumuzda bütün doku ve organları oluşturan ana hücrelerdir. Henüz

farklılaşmamış olan bu hücreler sınırsız bölünebilme ve kendini yenileme, organ ve dokulara

dönüşebilme yeteneğine sahiptir. Vücudumuzdaki kas, karaciğer, cilt hücreleri gibi hücrelerin

hedefleri bellidir ve bu hücreler bölündükleri zaman kendileri gibi hücreler oluştururlar. Oysa

kök hücrelerin bu hücrelerden farklı olarak belirlenmiş bir fonksiyonları yoktur. Bu yüzden

aldıkları sinyale göre farklı hücre tiplerine dönüşebilirler. Farklılaşma özelliklerine göre

totipotent, pluripotent ve multipotent olarak, elde edildikleri yerlere göre de embriyonik kök

hücre, somatik veya erişkin kök hücresi ve fetüs kök hücresi (germinal kök hücre) olarak

ayrılırlar.

Erkeğin spermi ile kadının yumurtası birleştiğinde yani döllenme meydana geldiğinde oluşan

hücre (zigot) tek başına tüm organizmayı meydana getirebilecek genetik bilgiye ve güce

sahiptir. Bu hücrelere her şeyi yapabilen anlamına gelen totipotent hücre denir.

Döllenmeden sonraki ilk 4 gün içinde oluşan hücrelerin her biri totipotent hücredir ve her bir

hücre ayrı bir organizmayı oluşturabilecek güce sahiptir. Döllenmeden sonraki 5. günden

itibaren meydana gelen hücreler blastosist denilen küresel bir şekil alır. Bu kürenin içindeki

hücreler vücuttaki tüm hücrelere dönüşebilecek potansiyele sahip olmalarına rağmen, artık tek

başlarına tüm organizmayı oluşturacak güce sahip değillerdir. İşte bu tür hücrelere pluripotent

denir. Pluripotent hücreler, gerekli ortam hazırlandığında bilinen 200 hücre türüne

dönüşebilecek güce sahiptirler. Biraz daha özelleşmiş olan kök hücrelere çok yetili anlamına

gelen multipotent hücre denir.

Blastosist adı verilen hücre kümesinden alınan hücrelerin her birine embriyonik kök hücre

denir. Çoğalma ve farklılaşma yetenekleri oldukça yüksektir. Bu hücrelerin telomerleri çok

uzun olduğu içinuzun süre çoğalabilmekte, hatta laboratuvar ortamlarında iki yıldan fazla

yaşatılabilmektedirler.

Embriyonun germinal tabakasından oluşan kök hücreler farklılaşarak belli organları

oluşturabilirler. Erişkin kök hücreler ise farklılaşmış dokularda bulunan ancak farklılaşmamış

hücrelerdir ve her yaştaki insanda bulunurlar. İhtiyaç duyulduğunda bulundukları dokudaki

değişik hücre tiplerine dönüşürler. Erişkin kök hücreler, organizma yaşadığı sürece kendi

kopyalarını üreterek çoğalırlar. Bu hücreler bulundukları dokularda eskiyen, hastalanan veya

ölen hücrelerin yerine yenilerini üreten yedek parça kaynakları olarak görev yaparlar.

Hematopoetik kök hücre (HKH) ve Niş

Kemik iliğinde yer alan hematopoetik kök hücre (HKH)’ler multipotent özellikte olup uygun

koşullar ve uyaranlar altında periferik kanda yer alan hücreleri oluştururlar. HKH’lerin bir

kısmı öncelikle hücre çoğalmasında rolü olan progenitör hücre tipine dönerler. Daha sonra

kanın gereksinimine göre hızla bölünerek hemostazı sağlarlar. Diğer bir grup kök hücre ise

daha yavaş bölünme özelliğine sahiptir (dormant stem cell-sessiz kök hücre). Bu hücreler

daha sonra kullanılmak üzere rezerv olarak tutulurlar ve hemen hepsi hücre döngüsünün G0

fazındadır ve DNA replikasyon mekanizmasını tamamen kapatırlar. Bu hücreler mutasyona

karşı en iyi korunan hücrelerdir ama en yüksek düzeyde kendini yenileme potansiyeline de

sahiptirler. Bu hücreler gereksinim durumunda hızlı çoğalma evresine girerler. Bu aşama

mutasyon olasılığının en fazla arttığı evredir.

Kök hücreler kemik iliğinde uygun bir yuva içinde (niş) bulunurlar. HKH ve spesifik

mikroçevre arasındaki etkileşim, hücre yenilenmesi ve farklılaşması mekanizmalarında

anahtar role sahiptir. Niş içinde yerleşmiş olan kök hücreler çoğalma sinyali almadığı sürece

sessiz formdadır. Periferik kanda hücrelerin eksilmesi sessiz konumdaki hücrelere uyarı

olarak gelir. Bu uyarılar ile çoğalma sinyali alan HKH öncelikle kendi kendini yeniler (self

renewal). Bir kısım hücre de gereksinim duyulan hücre tipine farklılaşır. Kök hücrenin kendi

benzerini oluşturması kemik iliğinde devamlı bir kök hücre depolanması sağlar. Bütün kök

hücreler kendi kendini yenileme ve farklılaşma arasındaki dengeyi korumakla yükümlüdür.

HKH’lerin kemik iliğinde bölünmeden sessiz konumda kalması için bazı uyaranlar ve

metabolik olaylar gereklidir. Wnt/-Catenin, Notch, BMI-1, Shh, HOX genleri gibi sinyal

ileti yolları normal hematopoetik kök hücrelerin kendi kendisini yenileme mekanizmalarinda

da rol oynamaktadır. Hox genlerinin yüksek oranda proteine kodlanması ile HKH sayısı artar.

Wnt, Notch ve Hedgehog yolaklarının aktive olması ile HKH çoğalmaya başlar. Wnt sinyal

ileti sistemi reseptörlerinin bağlanması ile aktif hale gelir, kateninin yıkılım kompleksinden

ayrılmasını sağlar, nükleusa geçer ve burada Cyclin D1 ve C-MYC gibi genlerin

tarnskipsiyonunu düzenleyerek kök hücrelerin kendi-kendini yenilemesini ve farklılaşmasını

sağlar. Normalde kök hücrelerinin kendi-kendilerini yenilemesini düzenleyen sinyal ileti

sistemlerinde bir aksilik olursa tümör gelişir, progenitör bölgeyi kaplar ve iyileşmeyi takiben

tekrar nişlerine geri döner ve uyku dönemine geçerler (Şekil1).

Kök hücre sessizliği, kendini yenileme ve hücrenin kaderi ile ilgili adezyon molekülleri ve

farklı tip sinyallerin çoğu bilinmektedir. HKH sessizliği, yenilenme ve farklılığı intrensek ve

ekstrensek mekanizmalarla düzenlenir. İntrensek mekanizmalar niş bağımsızdır ve HKH’nin

genetik/epigenetik durumunu etkiler, kromatin remodelleri (transkripsiyon faktörleri) ile

kontrol edilir. Ekstrensek mekanizmalar ise kök hücredeki değişiklikleri kapsar ve niş

tarafından kontrol edilir.

HKH için osteoblastik ve vasküler olmak üzere iki farklı niş vardır. Normal ve lösemik kök

hücre (LKH) ya osteoblastik ya da vasküler nişte bulunur. Osteoblastik niş (trabeküler kemik

kavitesi) HKH’nin uyku döneminin devamı için esastır. Bu durum onları enfeksiyon, iyonize

radyasyon, mutasyon ve kemoterapötik ilaçların sitotoksisitesinden korumaktadır. Vasküler

niş ise proliferasyon, farklılaşma ve HKH’nin göçünden sorumludur. Osteoblastik nişte ve

endosteuma yakın bölgede bulunan osteoblastlar, osteoklastlar ve stromal hücreler HKH ve

LKH mikroçevresini sağlar. Sinüsoidler çevresinde vasküler nişte CD146(+) mezenkimal

progenitörler transendotelial göç, yerleşim, çoğalma ve farklılaşmayı kolaylaştırır. Oksijen

basıncı vasküler nişten osteoblastik nişe doğru dereceli olarak azalır ve nişteki hipoksik ortam

LKH çoğalması ile sonuçlanır (Şekil 2).

Şekil 1. HKH ve niş arasındaki etkileşim

Şekil 2. HKH ve niş

Lösemik kök hücre

Lösemi, hematopoetik kök hücre ve kök hücreden oluşan progenitör hücrelerde ortaya çıkan

mutasyonlar sonucunda transformasyon oluşması ile görülen bir hastalıktır. Kronik miyeloid

lösemide (KML) olduğu gibi ya tek bir mutasyonla (“Philadelphia” kromozomu) ya da farklı

lösemi türlerinde olduğu gibi birbirini tamamlayan mutasyonlar ile lösemi oluşur.

LKH için ilk tanımlama Lapidot ve ark. tarafından AML’li hastalarda yapılmıştır. Bağışıklık

sistemi baskılanmış NOD/SCID farelere insan lösemi kök hücreleri verilerek lösemi

oluşturulması ile LKH hakkındaki bilgiler günden güne artış göstermektedir. Farelere insan

AML olgularında gözlenen kimerik genler [NUP98- HOXA9, MOZ-TIF2] viral yoldan

aktarılarak farelerde belli mutasyona sahip özgün lösemi tablosu oluşturulmuş tur. Bonnet ve

Dick adlı araştırıcılar ise ksenograft fare modelinde LKH’nin CD34(+) CD38(–) olduğunu

göstermişlerdir. LKH nadirdir ama AML’de 10 4-10 7 kadar hücre olabilir ve bu da lösemi

oluşması için yeterlidir. HKH ile LKH arasında hücre yüzey belirteçleri, kendi-kendisini

yenileme ve apoptotik mekanizma yönünden farklılıklar vardır.

Niş içinde yerleşmiş olan sessiz kök hücreler mutasyona karşı en iyi korunan hücrelerdir,

gereksinim durumunda hızlı çoğalma evresine girerler ki mutasyon olasılığının en fazla arttığı

evre bu aşamadır. Bu aşamada ortamda oksijen azlığı veya pH değişiklikleri gibi ani ve

istenmeyen olaylar mutasyon olasılığını arttırır. Hızla çoğalan hücrede ortaya çıkabilecek en

küçük bir sorun önemli bir hastalık nedeni olabilir. Bu nedenle HKH’lerin olgun kan

hücrelerine farklılaşması çok sıkı kontrol edilen bir süreçtir. Metabolik nedenler veya çevresel

faktörlerle hücre çoğalmasını, farklılaşmasını kontrol eden genler ve gen kontrol

mekanizmalarında ortaya çıkan her mutasyon kanser nedeni olabilir. Normal şartlarda hücrede

bir sorun veya mutasyon oluşması ile hücre programlı hücre ölümüne (apopitoz) yönelir.

Hücre ölümü için önemli ilk mekanizma olan kaspaz enzim sistemi aktive edilir. Hücre bu

yolla kendisini bilinçli olarak programlı hücre ölümüne yönlendirilir. Hücrenin bu aşamada

programlı hücre ölümünü yapamaması genellikle kanser oluşum mekanizmalarını tetikler.

Apopitoza giremeyen hücre istenmeyen yönde farklılaşır, ölümsüzleşir ve malign şekle döner.

Lösemide normal hematopoeze benzer bir

hiyerarşi var ise de farklı laşma blokajı mevcuttur

B-lenfosit T-lenfosit Eritrosit Trombositt Monosit Nötrofil

CD34+/ CD38-

lenfoid

progenitor

myeloid

progenitor

HSC

NORMALLÖSEMİ

LÖKOMOJENİK

ETKİ

Lösemik hücre

yumağ ı

Terminal farklılaşma

blokajı

John Dick and Dominique Bonnett

Şekil 3. Lösemi oluşumunda lökomojenik etki

Lökomogenez, farmakogenetik (yatkınlık) ve kimyasal muta jenler ve ionize radyasyon gibi

çevresel faktörler arasındaki etkileşime bağlıdır (Şekil 3).

Lökomogenezin moleküler temeli hematopoetik proliferasyon, diferansiyasyon ve apopitozu

kontrol eden düzenleyici anahtar oluşumun değişimidir. Mutasyonlarla hücre sinyal

yolağındaki değişimleri kapsayan spesifik kinazların ve diğer proteinlerin ekspresyon veya

aktivitesini etkileyen protoonkogenlerin aberan ekspresyonu veya süpresör genlerin

baskılanması ve kromozomal translokasyonlar ile kodlanan kimerik transkrips iyon

ekspresyonu gibi çeşitli mekanizmalar ile lösemi gelişir. Lösemi kliniği çıkmadan önce,

yıllarca küçük prelösemik bir klonda mutasyon olabilir. Normal lenfoid gelişim sırasında

İmmünglobulin (Ig) oluşumu ve TCR gen düzenlenmesi sırasında mutasyon riski artar.

ALL’de gözlenen kromozomal translokasyonlar klonal gelişimde anahtar role sahiptirler.

Genellikle translokasyonlar aşırı ekspresyona sebep olan TCR veya Ig lokusundaki bir

protoonkogen veya değişik onkogenik etki ile yeni bir kimerik proteinin kırılması sonucu

genlerin füzyonu ile oluşur. Genomik çalışmalar tek gen mutasyonlarının ötesinde moleküler

patogenezin olduğunu göstermektedir. Diğer potansiyel mekanizmalar apopitozu önleyen

mutasyonlardır. Erişkin foliküler ve B-hücre lenfomasındaki t(14;18) , BCL-2 proteininin

apopitozu önlediği gösterilmiştir. Lösemik blastlarda BCL-2 artması ile de ALL ve AML

prognozunun kötü gidişi arasında korelasyon vardır.

Sitogenetik anomalilerin tek başına losemi oluşumu icin yeterli olup olmadığı tartışılmaktadır.

Bu nedenle AML oluşumunda multistep patogenez (sitogenetik anomali ortaya çıktıktan

sonra, ek bir başka moleküler anomali daha oluşmakta ve lösemi ortaya çıkmaktadır) teorisi

geliştirilmiştir. Deneysel modellerde bu füzyon geni myeloid farklılaşmayı bloke edebilmekte

ancak aşikar lösemiye neden olmamaktadır. Ancak buna FLT3 ya da RAS ailesi üyelerinden

birinin aktivasyonu eşlik ederse aşikar lösemi ortaya çıkmaktadır. Bazı germline

mutasyonların, RUNX1 gibi, 10–30 yıl sonra lösemiye neden olmaları bu duruma örnek

olarak gösterilmektedir. AML patogenezinde rol oynayan mutasyonlar genelde iki alt grupta

tanımlanmaktadır. Nadiren aynı hastada aynı gruptan iki mutasyon bir arada olmakla birlikte

genelde iki gruptan ayrı mutasyonlar aynı hastada olma eğilimindedir. BCR-ABL, AML1-

ETO gibi translokasyonlar veya RAS mutasyonları veya FLT3 ve c-KİT gibi tirozin kinaz

reseptörleri lösemide genellikle gözlenen sinyal yolu farklılıklarıdır. Bu genetik lezyonların

sonucunda HKH de değil ama LKH sinde NF-kB aktif hale gelir ki bu sıklıkla RAS yolu ile

olur. BCR-ABL onkogeninin antiapopitotik etkisi de NF-kB aktivasyon yolu ile oluşur

(Şekil 4).

t(8:21) taşıyanların %20-30 ’ unda c-KIT mutasyonlarının varlığı bildirilmektedir. Bu

mutasyon varlığında. t(8:21) ya da inv (16) taşıyan hastalarda relaps riski artmaktadır. FLT3-

ITD, tek başına AML hastalarında en çok görülen (%25) mutasyondur. Bazı serilerde FLT3-

ITD varlığının yüksek relaps riski ve k ısa ömürle sonuçlandığı bildirilmiştir. t(8;21)

mutasyonu neticesinde RUNX1-CBFA2T1 füzyon proteini ortaya çıkmakta ve nispeten iyi bir

prognoz sağlamaktadır. İnv(16) ya da daha nadiren t(16;16) neticesinde de CBFB-MYH11

füzyon geni oluşmakta ve bu da nispeten iyi prognoz sağlamaktadır. Tümör süpresör

genlerden PTEN inaktivasyonu ile P13-K/akt aktiflenir, böylece AML dönüşüm yolağı

aktifleşmiş olur. AML dönüşüm yolağının en önemli basamaklarından biri de m TOR

aktivasyonudur, ve kendi kendine yenilenmeyi sağlar.

Kemik iliği nişi içinde ekstrasellüler matriks komponentleri ve salınan fak törler LKH’nin

biyolojisini oluşturur. Osteoblastlar osteopontin kaynağıdır ve stromal hücreden oluşan faktör

1 alfa (SDF1alfa), CXCR4 eksprese eden LKH nin osteoblastik nişe doğru göçünü uyarır.

Benzer olarak mezenkimal kök hücre (MKH) de SDF1-alfa ve hücreyi çoğalmaya yönelten,

yaşamı destekleyen sinyalleri aktive eden, anti apopitotik moleküllerin ekspresyonunu modüle

eden, potansiyel olarak ilaç direnci ile sonuçlanmayı uyaran sitokinleri salar. Ek olarak, Wnt

gibi yenilenme yolaklarının aktivasyonu ile LKH nin ömrünün uzaması sağlanır. (Şekil 5).

Şekil 4. LKH nişindeki sinyal ileti yolları

Şekil 5. LKH ve niş etkileşiminin düzenleyicileri

Lösemik kök hücre ve yüzey belirleyicileri

CD34 progenitör hücrelerde eksprese edilmesine rağmen hematopoetik diferansiyasyon

sırasında kaybolur. Benzer şekilde CD34, LKH davranışı için bir prototip olan AML kök

hücresinde de eksprese edilir. Miyeloid farklılaşma için kullanılan yüzey belirteci ise CD38

dir ama bu belirteç miyeloid olmayan birkaç hücrede de bulunmaktadır. LKH için CD38

ekspresyonunun önemi farklıdır. LKH, CD34(+) CD38(-) tir ama Taussing ve ark. yedi AML

örneğinin hepsinde de CD34 ve CD38’i pozitif bulmuşlardır. Bazen de aberran belirteçler

saptanabilir ki bunlar “sorting” stratejileri için çok faydalı olabilir ve klinikte minimal

rezidüel hastalık (MRD) tayini için önemlidirler. Bu aberran yüzey antijenleri (Ag) lenfoid

hücre belirteçleridir ve sıklıkla CD4 veya CD7’ye benzeyen T-hücre antijenleridir. Özellikle

interlökin-3 (IL-3) reseptörü olan CD123, LKH için çoğu vakada kuvvetli pozitiftir ama

HKH’de ise eksprese edilmez. Thy-1 (CD 90) ve c-Kit (CD117) HKH’de pozitif iken

LKH’inde eksprese edilmezler.

CLL-1 (C-tip lektin-benzeri molekül-1) fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte çoğu

LKH’de sentezlenmektedir. AML’li hastaların %92’inde erken relapsta (+) olduğu

saptanırken HKH’de negatif olduğu gözlenmektedir. Yeni belirlenen diğer bir belirteç ise

hyaluronik asit ve kemik iliği niş komponentine karşı reseptör olan bir adezyon molekülü

CD44 tür (Tablo 1).

Tablo 1. Hücre yüzey belirteçlerindeki farklılıklar

__________________________________________

HKH LKH

__________________________________________

CD34+ CD34+

CD38 – CD38 –

CD123 – (IL-3 R alfa) CD123 +

CD33 + CD33 +

CLL-1 – (C tip lektin like mol1) CLL-1 –

HLA-DR – HLA-DR –

CD90 + (THy-1) CD90 -

CD117 + (c-Kit) CD117 -

CD 44+

___________________________________________

Lösemik kök hücre ve Tedavi

Lösemi günümüzde belli oranda tedavi edilebilir bir hastalıktır. Amaç, LKH ve HKH

arasındaki kendini yenilemedeki farklılıkları dikkate alarak normal HKH’ye zarar vermeden

LKH’sini ortadan kaldırmak olmalıdır. Klasik tedaviler lösemik hücrelere etkilidir ancak

LKH’ye etkili değildir ve genetik/epigenetik değişikliklerin birikimi kontrolsüz hücre

çoğalması ve tedaviye direnç gelişmesine neden olur. Kanser hücrelerinde sayısız büyüme

faktörünün, “adenosine 5’-triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) multidrug efflux

transporters”, antiapoptotik faktörlerin (MYC, BCL-2, NF-kB and survivin) aktivasyonun

değişmesi veya aşırı sentezlenmesi ile tümör baskılayıcı genlerin (P53, PTEN) aktivasyonun

azalması veya sentezinin azalması ilaca dirençlilik ve hastalığın relapsi ile ilgili olabilir.

PTEN kaybı, HKH’in çoğalmasına neden olmaktadır.

BCR-ABL, AML1-ETO gibi translokasyonlar veya RAS mutasyonları veya FLT3 ve c-KİT

gibi tirozin kinaz reseptörleri lösemide genellikle gözlenen sinyal yolu farklılıklarıdır. Bu

genetik lezyonların sonucunda HKH de değil ama LKH sinde NF-kB aktif hale gelir ki bu

sıklıkla RAS yolu ile olur. BCR-ABL onkogeninin antiapopitotik etkisi de NF-kB aktivasyon

yolu ile olur. Sonuçta partenolid veya proteasom inhibitörleri gibi ilaçlar NF-kB

antiapopitotik yolun inhibisyonunu sağlayarak akut ve kronik lösemide tedavi seçeneği

olabilir Rapamisin de m-TOR’u baskılayarak LKH’in azalmasını ve normal HKH’nin

fonksiyonunun yenilenmesini sağlamaktadır (Şekil 6).

LKH niş etkileşimini hedefleyen tedaviler, sitokinler, kemokinler ve ekstrasellüler matriks

sinyal yolaklarını aktive eder. PI3K,MAPK, STAT3 ve NF-kB, LKH çoğalması ve yaşamını

düzenler. Tedavinin hedefi, LKH’nin mikroçevre içinde adezyon moleküllerini ve sitokin

antagonistlerini, hücre içi yaşam inhibitörlerini ve yenilenme yolaklarını kapsar. Bu

yaklaşımlar ile normal kök hücre yenilenmesini etkilemeden LKH eredike edilebilir.

İnsan AML hücrelerinin az bir kısmında VLA-4 (alfa4 beta1 integrin) proteini

sentezlenmektedir. Hücre zarında bulunan bu protein nişte görev yapar ve fibronektin ile

vasküler hücre adezyon molekülü-1’in etkileşimi için gereklidir. Çalışmalarda VLA-4 (+)

AML hücrelerinin VLA-4 (-) olanlara göre kemoterapiye daha dirençli olduğu bulunmuştur ki

bu durum prognoz yönünden önemli bir göstergedir.

CD44 MoAb (hyaluronik asit için ve kemik iliği niş komponentine karşı reseptördür) tedavisi

AML ve KML modellerinde LKH’nin engraftını önleyebilir. CD47, konağın doğal (innate)

immün cevabını gösterir ve buna karşı yapılan bir tedavi fagositozu artırır ve LKH miktarını

azaltır. Esas olarak LKH’nin spesifik hedefi CD123 (IL-3 R alfa) e karşı MoAb olmalıdır.

Çünkü bu sayede konağın doğal immünitesi artırılarak kemik iliğine yerleşme (homing)

önlenebilir ve yaşam uzatılabilir.

Löseminin ilk tanı aşamasında yüksek oranda LKH saptanması prognozun kötü olacağının

göstergesidir. Bu nedenle lösemi tedavisinde temel hedef LKH’sini tamamen yok etmek

olmalıdır.

Sonuç olarak, hastalıkların tanı ve sınıflandırılmasının yapılması, prognozun belirlenerek

tedaviye karar verilmesi, yeni biyobelirteçlerin geliştirilmesi, normal kök hücreler korunurken

LKH’de aktif olan moleküler yolakları özel olarak bozan yeni tedavilerin geliştirilmesi

açısından LKH’sinin tanınması önemlidir.

Şekil 6. LKH ve Tedavi

Kaynaklar

1. Patıroğlu T, Karakukcu M. Lymphocyte Trafficking in Transplantation. Turkiye

Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2009;2:20-25.

2. Terzi YK, Güran Ş. Kök hücre biyolojisi ve hematolojik malignitelerde kök hücrenin

rolü. Cumhuriyet Tıp Derg 2012;34:235-241.

3. Evans M. Discovering pluripotency: 30 years of Mouse embriyonic stem cells. Nat

Rev Mol cell biol 2011; 12: 680-686.

4. Nwajei F, Konoplava M. The bone marrow microenvironment as niche retreats for

hematopoietic and leukemic stem cells. Advances in Hematology 2013; doi.org/

10.1155/953982.

5. Tuna M. Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri.

http://onkoder.org/text.php3?id=718.

6. Oxford Journals. Signaling pathways in self-renewing hematopoietic and leukemic

stem cells: do all stem cells need a niche. Hum Mol Genet 2006;15: 210-219.

7. Lapidot T, Sirard C,Vormoor J et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia

after transplantation into SCID mice. Nature 1994;367:645-648.

8. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that

originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3: 730-737.

9. Lane S W, Scadden DT, Gilliliand DG. The leukemic stem cells niche: current

concepts and therapeutic opportunities. Blood 2009; 114: 61150-1157.

10. Celso CL, Scadden DT. Haematopoietic stem cell niche at a glance. J Cell Sci

2011;124: 3529-3535.

11. Peled A, Tavor S. Role of CXCR4 in the pathogenesis of acute myeloid leukemia.

Theranostics 2013;3:34-39.

12. Konopleva M, Jordan CT. Leukemic stem cells and microenvironment: biology and

therapeutic targeting. J Clin Onco 2011;28: 1-9.

13. Buss EC, Ho AD. Leukemic stem cells. Int J Cancer ‘011;129: 2328-2336.

14. Saydam G. Akut Lösemiler. Türk Hematoloji Derneği-Moleküler Hematoloji Kursu.

15. Senyuk v, Zhang Y, Liu Y et al. Critical role of miR-9 in myelopoiesis and EVI1-

induced leukomogenesis. Proc Natl Acad Sci 2013; Epub ahead of print.

16. Chen T, Meng Z, Wang X et al. The viral oncogene Np9 acts as critical molecular

switch for co-activating beta-catenin, ERK, Akt and Notch1 and promoting the

growth of human leukemia stem/progenitor cells. Leukemia 2013; Epub ahead of

print.

17. Lobry C, Ntziachristos P,Ndiaye-Lobry D et al. Notch pathway activation targets

AML-initating cell homeostasis and differentation. JExp Med 2013;210: 301-319.

18. Hamurcu Z, Donmez-Altuntas H, Patiroglu T. Basal level micronucleus frequency in

stimulated lymphocytes of untreated patients with leukemia.Cancer Genet Cytogenet.

2008 Jan 15;180:140-144.

19. Schlis KD, Armstrong SA. Infant leukemias. In: Orkin SH,Fisher DE, Look DT,Lux

SE, Ginsburg D,Nathan D,(Eds). Oncology of Infancy and childhood. Philadelphia,

Saunders, 2009.

20. Cooper TM, Halse H, Smith FO. Acute myeloi Leukemia, myeloproliferative and

myelodysplastic disorders. In: Pizzo AP, Poplack DG, (Eds) Pediatric Oncology.

Philadelphia, Lippincott 2011.

21. Lane SW, Gilliland DG. Leukemia stem cells. Seminar Cancer Biol 2010;20: 71-78.