KETULIAN GENETIK DAN PERMASALAHANYA

PENDAHULUAN

Pada dekade terahir, pengetahuan mengenai faktor genetik sebagai salah satu penyebab yang penting gangguan pendengaran dan ketulian makin meningkat.dengan makin meningkatnya kemampuan mengidentifikasi dan mengontrol penyebab ketulian yang di sebabkan oleh berbagai faktor lingkungan. Ketulian genetik atau herediter akan makin penting dimasa yang akan datang. Pada masa lalu sebagian besar gangguan pendengaran baik yang dalam bentuk sindromal maupun non-sindromal telah di diagnosa di dasarkan berbagai karakterstika kelainan klinis dan audiologisnya. Namun, ternyata hanya sekitar seperempat penderita dengan ketulian genetic mempunyai gejala klinis yang jelas.Akibatnya,pada sebagian besarketulian genetic ,

Di butuhkan krteria bio-kimia atau bio molekuler untuk diagnosa yang akurat (Bothurda&Nance,1988) Dengan makin berkembangnya kemampuan diagnostik biomolekuler,saat ini ter dapat usaha yang terpadu dari berbagai negara untuk menetapkan sekuensi gen pada manusia yang di kenal dengan “Human Genome”Dengan demikian makin banyak gen yang telah di lokalisasidengan cara genetic linkage,bahkan telah pula di identifiksi ,termasuk bagi penyakit herediter di mana di dapatkan ketulian sebagai gejala klinisnyaMckusick et al (1966)menerbitkan Mendelian inheritance in Man “,sebuah katalong gen dan berbagai kelainan genetic pada manusia .Mereka juga mengawali pengumpulan informasi dengan komputersasi dan online,baik data dari literature yang telah ada maupun pemasukan data baru langsung melalui internet setip hari .Katalong ini makin berkembang pada tahun terahir sehingga terbentuk kumpulan data yang berdasarkan fenotipe dan genotipe yang sangat legkap.setipkelainan genetic ,baik yang berbentuk sindrom maupun nun sindrom mempunyai nomor MIMnya masing-masing buku latalong standar”Genetik dan Metabolik Deafness(koningsmark &Gorlin 1976) juga menunjukkan adanya perkembangan ilmu pengetauan mengenai berbagai jenis ketulian genetic

BEBERAPA DASAR ANALISA GENETIKA Anasisa pedigree(diagaram eluarga dan transmsi penyakit herediter)merupakan bagian yang sangat penting dalamanalisa genetic.adanya beberapa anggota keluarga yang menderita penyakit sama menunjukan bahwa penyakit ini bersifat herediter.Distribusi kelainan dalam keluarga ini dapat menunjukan pola penurunan penyakit. Distribusi secara vertical pada beberapa generasi menunjukan penurunan yang autosomal dominan,sedangkan yang horizontal pada kakak –beradik adalah karakteristik untuk penurunan yang autosomal resesif.Adanya penyakit hanya pada anggota keluarga yang pria,yang di turunkan oleh wanita yang tidak terkena (tapi pembawa gen)menunjukkan penurunan X-linked

resesif.penurunan secara mitokondrial tidak tergantung pada kelainan inti sel dan di turunkan secara matrilineal. Fenotip adalah gejala atau tanda klinis,biokimia atau seluler yang dapat diamati yang merupakan ekpresi dari allele genetic pada satu lokus tertentu yang di sebut fenotip.penetrance adalah persentase anggota keluarga yang mempunyai fenotip yang sama yang menunjukkan efek fenotip yang khas. Analisa genitika dapat dilakukan melalui dua jalan yaitu dengan cara cloning (cloning)fungsional dan posisional,pada cloning fungsional ,yang ketahui pada fase awalnya adalah protein yang defek,yang kemudiandi gunakan sebagai.acuan untuk mendeteksi defek pada tingkat genatiknya.pada kasus cloning posisional,atau disebut juga genetika reversible,defek proteinya tidak di ketahui,yang di ketahui hanyalah kelainan klinisnya.cloning posisional terdiri dari tida tahap yaitu:

1. lokalisasi gene yang defek dengan cara linkageanalysis pada anggota keluarga yang terkena.

2.isolasi genyang defek. 3.penemuan protein yang defek yang menyebabkab penyakit ini. Linkage analysis adalah suatu proses pemeriksaan dengan menggunakan 200 sampai 300 marker DNA (microsattelites)yang tersebar di berbagai lokasi sepanjang genome manusia (dikenal dengan istilah genome search)untuk menentukan probabilitas bahwa sebuah marker bersegregasi dengan gen yang defek,di lakukan kalkulasi dengan program komputer.probabilitas dinyatakan dengan sekor LOD(logarithmof odds)Bila di capai angka lebih dari 3,maka dianggap tedapat linkge,yang berarti marker genetic ini berlokalisasi sama dengan gen penyakit yang di cari.

PERKEMBANGAN ETIKA DAN KULTURAL

Penelitian biomolekuler,yang tujuan utamanya adalah untuk diagnosa,terapi di masa depan prevensi penyakit genetic,tidak terlepas dari berbagai pertimbangan etika dan cultural.hal ini di sebabkan karena akan terjadi berbagai persoalan yang kontraversial misalnya bila di temukan diagnosa gen yang dapat dilakukan secara prenatal seberapa jauh hal ini dapat implementasikan?selain itu untuk melakukan analisa linkage,di butuhkan analisa pedigree dan pemeriksaan darah untuk ekstraksi DNA pada anggota keluarga-keluarga yang besar yang masih tinggal dilokasi yang relatifdekat satu sama lain Keluarga seperti ini terutama terdapat di negara-negara berkembang,yang masih tertinggal jauh dalam ilmu pengetahuan dan tehnologinya untuk ini,sebuah konprensi pada th 1990 di Tokyo dan imuyama mengenai hal tersebut telah menghasilkan deklarasi “imuyama”selain perhatian pada hak azasi subjek penelitian dari kulteryang berbeda didalam deklarasi ini juga di tekankan perhatian pada negara berkembang,dimana negara

berkembang ,harus juga mendapat manfaatdari projek human genome ini (Bankowsky&Capron,1991)

EPIDEMIOLOGI KETULIAN GENETIK

Pada saat ini diperkirakan bahwa satu di antara setiap 1000kelahiran bayi menderita ketulian berat bilateral,dan diperkirakan bahwa setengah diantaranya menderita ketulian yang kemungkinan besar bersifat genetic(Marton,1991) Faktor herediter atau genetic merupakan penyebab ketulian berat bilateral pada sekitar sepertiga sampai setengah kasus (rentang antara 20-60% )factor-faktor yang didapat pada sepertiga kasus (rentang antara 30-40%)dan pada sisanya penyebab tidak di ketahui,walaupun kemungkinan sebagian penyebabnya dalam hal ini adalah factor herediter Ternyata,hanya sebagian kecil saja yang merupakan bagian dari sindrom yang kita kenal selama ini kebanyakan ketulian genetic adalah jenis non-sindromal(70-85%)yang di klasifikasikan menurut transmisi,umur pada saat onset,derajat dan tipe audiogramnya .kasus ketulian yang congenital atau prelingual,umunya di turunkan secara autosom-resesif(66-75%)dan derajat ketulianya berat sampai sangat berat(profound)ketulian yang timbul lambat atau postlingual umumnya ringan yang kemudian memberat secara progresif(Morton,1991).Reardon ,1992.Gorlin et al,1995) Prevalensi gangguan pendengaran yang timbul lambat(postlingual)di Eropa dengan ambang dengar di atas 25 dB adalah sekitar 1% pada usia dewasa muda ,10% pada usia 60 tahun dan 50% pada usia 80 tahun (Marton,1991)Tidak di ketahui berapa proporsi dari kasus ini yang bersifat genetic dan cara penurunanya.kemungkinan besar pada sebagian besar kasus,factor penyebab adalah multifactorial dimana baik factor genetic maupun factor lingkungan memegang peranan.

KETULIAN GENETIK YANG SINDROMAL

Terdapat sekitar 400 kelainan sindromal genetic,dimana ketulian merupakan salah satu gejalanya .ketulian genetic yang sindromal ini terdapat pada sekitar sepertiga kejadian ganggan pendengaran yang congenital/prelingual.Beberapa diantaranya mudah di diagnosa dari gejala klinisnya, misalnya sindrom Waardenburg (WS),suatu kelainan autosomal dominan dengan gejala utama gangguan pigmentasi:heterochromia iridis,white forelock,dan gangguan dengar sensori –neural (SNHL) WS terdapat pada 2-5% kasus dengan ketulian genetic (Duyk,1992)sindroma Alport adalah gangguan x linked yang di sertai SNHL,nefritis herediter dan kelainan mata sindrom usher bersifat autosomal resesif dan gejalanya adalah SNHL dan kebutuhan progresif yang di sebabkan oleh ritinitis pigmentosa.kelainan di bagi dalam usher tipe 1 dengan gangguan vestibular Dan tipe 11 tanpa gangguan vestibular,dan tipe 111yang jarang terjadi sindroma Treacher Collins syndrom (TCS) adalah kelainan autosomal dominan dengan gangguan perkembangan kraniofasial yang di negara barat terjadi satu kasus dalam setiap 50 000 kelahiran Gejala khas adalah gangguan dengar konduktif bilateral oleh kelainan osikula.

KETULIAN GENETIK YANG NON-SINDROMAL

Ketulian yang bersifat non-sindromal terjadi pada sebagian besar gangguan pendengaran genetic yang prelingual (sekitar 70%).maupun pada sebagian terbesar sasus gangguan pendegaran genetic yang timbul lambat atau potlinggual seperti telah di paparkan sebelumnya,cara transmisi ketulian prelingual sebagian besar adalah resasif,sedangkan yang postlingual adalah autosomal dominan. Gorlin et al (1995)mendiskripsikan 23 jenis gangguan pendengaran herediter yang di bedakan satu sama lain oleh cara transmisi,usia pada saat mulai timbul (onset)derajat gangguan pendengaran dan tipe audiogram (Tabel 2)Menurut parving (1994)dan modifikasi Liudan xu (1994)tipe audiogram dapat di bedakan ke dalam tipe daftar (flat)tipe menukik ringan (gently sloping),menukuk tajam (sharply sloping)tipe residual (hanya sedikit saja pendengaran pada nada rendah)dan tipe spesipik misalnya bentuk U (basin shaped/U-uhaped)dan bentuk menanjak (ascending)

o Pemeaan gen pada gangguan pendengaran non-sindromal jauh lebih sulit,oleh karena:

1.Tidak adanya gejala atau kelainan khas.2.Jarang dapat di temukan keluarga besar multi generasi dangan anggota keluarga yang terkena ketulian genetic dalam jumlah banyak,yang memungkinkan analisa genetic dengan linkage analysis.3.Adanya kemungkinan terjadi factor geneik heterogen dan adanya factor lingkungan yang menyebabkan ketulian dalam satu keluarga.4.Adanya kebiasaan untuk menikah antar sesama penderita ketulian,yang menyebabkan masuknya mutasi gen yang lain(berbeda)dalam satu keluarga.5.Kesulitan melakukan analisa gen pada beberapa keluarga yang walaupun gangguan pendengaranya bersifat serupa,ada kemunkinan di sebabkan oleh defek gen yang berbeda.

Untuk mengatasi kesulitan ini peneliti mengenai gen pada ketulian yang non-sindromal harus dilaksanakan pada keluarga-keluarga yang tinggal secara relatif terisolasi (ethnic isolates) sehingga mudah di buat suatu pedigreedan pemeriksaan yang lainya,serta di yakini tidak ada kebiasaan perkawinan antar sesama penyandang ketulian yang bukan dari keluarga sendiri sehingga mengurangi kemungkinan adanya genetic yang heterogen. Banyak peneliti telah melaporkan berbagai hasil penelitian mengenai ketulian yang non-sindromal sejak awal tahun 60-an sampai kini(table 3)Estimasimengenai jumlah gen yag dapat menyebabkan ketulian genetic non-sindromalmasih belum jelas,tapi diperkirakan bahwa banyak gen dalam kromosom yang dapat menjadi penyebab.gen untuk ketulian non-sindromal telah diklasifikasikan dalam beberapa kategori yaitu :DFNA untuk autosomal dominan DFNB untuk yang resesif,dan DFN untuk yang X-linked lokasi pertama yang di temikan adalah pada sebuah keluarga besar di Costa rica yang merupakan keturunan seorang pendatang dan di kenal sebagai monge

Deafness.defek gen ditemukan pada lengan panjang kromosom 5(5q31)dan diklasifikasikan sebagai DFNA1.Salah satu bentuk ketulian genetic non-sindromal telah di temukan dan diteliti di sebuah desa di baji utara (winata 1995)ketulian yang ditemukan pada 2,2%penduduk desa ini bersifat sensori- neural berat dan prelingual yang disebabkan oleh mutasi gen pada kromosom 17 secara autosomal resesif (AR-SNHL)yang berpenetrasi penuh(full-penetrant)dan diklasifikasikan senagai DFNB3. Penulis sendiri terlibat dalam sebuah penelitian keulian genetic non-sindromal di sebuah desa dan daer sekitarnya di jawa barat,dimana 4%dari penduduk desa ini menderita ketulian non-sindromik sensorineural autosomal dominan (AD-SNHL)umur pada onset adalah yang termuda 11 tahun dan yang tertua 38 tahun.pada awal penurunan pendengaran pada umumnya disertai tinitus yang hebat di kedua telinga.yang paling sering terkena adalah frekwensi tinggi sehngga sebagian besar tipe audiogramnya adalah tipe menukik dan residual pada beberapa kasus terdapat tipe datar dan bentuk U terdapat veriabiltas agar keluarga maupun dalam setiap keluarga linkge analysis menunjukkan bahwa lokasi gen terdapat pada kromosom 1pdan diklasifikasikan sebagaiDFNA 2.

TABEL 2 Pembagian Ketulian Genetik Non-sindromal.

Aotosomal diminant inheritance.

1.aotosomal dominant congetinal severe sensorineural hearing loss 2.Autosomaldominant congenital low-frequency sensorineural hearling loss.3.Autosomal dominantprogressive low-frequency hearing loss with chilnood onset 4.Autosomal dominant mid-frequency sensorineural hearing loos.5.Autosomal dominant progressive sensoineural hearing loss.6.Autosomal dominant progressive mixed hearing loss.7.Autosomal dominant unilateral sensorineural hearing loss.8.Autosomal dominant progressive vestibulo-cochlear dysfunction and sensorineural hearing loss.

Autosomal Recessive Inheritance.1.Autosomal recessive congetinal severe to profound sensorineural hearing loss.2.Autosomal recessive congetinal retrocochlear hearling loss.3.Autosomal recessive congenital moderate sensorineural hearing loss.4.Autosomal recessive early-onset progressive sensorineural hearing loss.5.Autosomal recessive prongressive high-frequency sensorineoral hearing loss.

X-linked inheritance.1.X-linked congetinal sensorineural hearing loss2.X-linked early-onset sensorineural hearing loss3.X-linled moderate seensorineural hearing loss4.X-linked high-frequnecy sensorineural hearing loss.5.X.-linked prongressive mixed hearing loss with prilymphatic gusher.

Other froms of hearing loss 1.Hereditary meniere syndrume 2.Otosclerosis 3.Sensorineural malformations,normal external ears,and conductive hearing loss.5.Autosomal dominant Mondini dysplasia and sensorineural hearing loss.

CONNEXIN 26 Perkembangan terahir yang sangat menarik adalah di temukanya mutasi dalam satu gen yaitu:GJB2sebagai penyebab setengah kasus ketulian non-sindromal yang resesif di beberapa negara GBJ2ini dapat di”encode” dengan komponennya yaitu Connexin26,yang dapat mendeteksi metasi pada sekitardua-pertiga kasus yang ketulianya di sebabkab defek ini

Mutasi ini di kenal dengan 35delGyang “carrier rete nya di use adalah 2.5%sedangkan di seluruh dunia di perkirakan sebesar 2.5sampai 3.5%(smith,2000)data terahir benunjukkan bahwa ketulian resesif yang berhubungan dengan GJB2,derajat gangguanya berat dan sangat berat,dan berhasil baik dengan menjalani operasi implantasi kohlea. Dengan demikian pemeriksaan connexin 26 di harapkan akan membantu mendiagnosa etiologi herediter pada ketulian kongetinal,yang sebagian besar non-sindromal dan resesif,dan di harapkan dapat menfasilitasi penanganan dini maupun informasi bagi keluarganya.

KESIMPULAN Perkembangan dalam bidang biologi molekuler ,termasuk identifikasi berbagai gen penyebab ketulian genetic mengalami kenajuan yang sangat pesat pada saat ini.dengan kemajuan ini di harapkan berbagai patifisiologi dapat lebih di pahami sehingga memungkinkan usaha untuk tindakan preventif maupun gen terapi di masa mendatang. Namun,penelitian genetic mengandung juga berbagai persoalan yang kontraversi yang terikat pada kode etik penelitian kedokteran.intinya adalah bahwa keselamatan ,dak dan kerahasiaan penderita harus di perhatikan,dan negara berkembang yang telah maju harus memberi bantuan dengan menstransfer ilmu pengetahuan dan tehnologinya di bidang kenetik pada negara yang sebang berkembang.

KEPUSTAKAAN

Arnos KD,Israel j,Cunningham M Genetik counseling of the deaf ,medical dan cultural considerations.Ann NY Acad sci 1991,630;212 222

Baldwin CT Weiss S FarrerLa et al linkage of kongenitalrecessive deafness(FDNB4)to chromosome 7q31 and evidence for genetic heteronenteity in the Middle Eastern Druze population.Hum Mol gen 1995;4;1643-1648.

Bankowski Z Capron AM Genetik,ethics and human values .proceedings of the xxivth conference.Tokyo,1990.

Barker DF Hostikka SL Zhhou j,et al identification of mutations in the Col 4a5 collagen gene in syndrome science 1990,248,248;1224-1227

Ben Arab S Bonaiti-pellie Cbelkahia A An epidemiological andgenetic study of congenital profound deafness in Tunisia(governorate of Nabeul)j Med, Genet 1990;27(1);29-33.

Bodurtha j,Nance WE Genetics of hearing loss.in;Alberti PW,Ruben JR (editors)Otologic Medicine and surgery vol 1.N.Y;Churchill Livingstone 1988;831-853.