Analgetik non narkotik

Analgetik non narkotikBy :Fitra Fauziah, M.Farm, AptSTIFARM Padang1Analgetik Non NarkotikSering disebut jg analgetik antipiretik atau NSAIDBekerja pd perifer dan sentral SSPDigunakan utk mengurangi rasa sakit ringan-moderat, menurunkan suhu badan pd keadaan panas badan yg tinggi dan sbg antiradang utk pengobatan rematikAnalgetik antipiretik digunakan untuk pengobatan simptomatik (hanya meringankan gejala penyakit, tdk menyembuhkan/menghilangkan penyebab penyakitObat gol ini mengadakan potensiasi dg obat penekan SSPMekanisme kerjaAnalgesikMenghambat scr langsung dan selektif enzim2 pd SSP yg mengkatalisis biosintesis postaglandin, spt COX, shg mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator2 rasa sakit, spt bradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion2 hidrogen dan kalium, yg dpt merangsang rasa sakit scr mekanis atau kimiawi3AntipiretikMeningkatkan eliminasi panas pd penderita dg suhu badan tinggi dg cara menimbulkan dilatasi pemb darah perifer dan mobilisasi air pengenceran drah dan pengeluaran keringatPengaruh obat pd suhu bdn normal relatif lebih kecilPenurunansuhu tsb : hasil kerja obat pd SSP yg melibatkan pusat kontrol suhu di hipotalamus4Antiradang Radang timbul krn pengaktifan fosfolipase A2 (enzim yg menyebabkan pelepasan as arakidonat PG oleh PG sintetase)Efek antiradang dg mekanisme :Menghambat biosintesis dan pengeluaran PG dg memblok COXMenghambat enzim yg terlibat pd biosintesis mukopolisakarida dan glikoproteinMeningkatkan pergantian jaringan kolagen dg memp erbaiki jaringan penghubungMencegah pengeluaran enzim2 lisosom mll stabilisasi membran g terkena radangPenggolongan analgetik non narkotik bdsr struktur kimiaTurunan salisilatTurunan anilin dan para-aminofenolTurunan 5-pirazolon dan 5-pirazolidinidionTurunan asam N-arilantranilatTurunan asam arilasetat dan heteroarilasetatTurunan oksikamTurunan lain-lainTurunan asam slisilatAsam salisilat tidak digunakan secara oral toksik Yg byk sbg analgetik antipiretik :turunannyaUtk mengurangi rs sakit pd nyeri kepala, sakit nyeri rematikKurang efektif : utk mengurangi sakit gigi, sakit waktu menstruasi, sakit karena kankerTidak efektif : sakit karena kram, kolik, migrain

7Efek samping iritasi lambung ggs karboksilatIritasi kronik krn penghambatan pembentukan PGE1 dan PGE2 (seny yg dpt meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung) sekresi asam lambung vasokontriksi mukosa lambung nekrosis iskemik & kerusakan mukosa lambung

Modifikasi struktur turunan asam salisilat 1. Mengubah gugus karboksil melalui pembentukan garam, ester atau amida. Lebih banyak untuk penggunaan setempat sebagai counterirritant dan obat gosok karena di absorbs dengan baik melalui kulit.

Contoh: metilsalisilat, asetaminosasol, natrium salisilat, kolin salisilat, magnesium salisilat dan salisilamid.

2. Substitusi pada gugus hidroksil, Contoh : asam asetil salisilat ( aspirin ) dan salsalat.

3. Modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil. Modifikasi ini berdasarkan pada prinsip salol, dan pada in vivo senyawa di hidrolisis menjadi aspirin. cth : aluminium aspirin dan karbetil salisilat

4. Memasukan gugus hidroksil atau gugus yang lain pada cincin aromatik atau mengubah gugus-gugus fungsional. Contoh : flufenisal, diflunisal dan meseklazon.

Struktur turunan asam salisilat

SARSenyawa aktif sebagai antiradang anion salisilat Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.Turunan halogen (spt asam 5-klorsalisilat) meningkatkan aktivitas, tetapi toksisitas lebih besarAdanya gugus amino pada posisi 4 menghilangkan aktivitasPemasukkan gugus metil pada posisi 3 metabolisme (hidrolisis gugus asetil) menjadi lebih lambat masa kerja panjangAdanya gugus aril yang hidrofob pada posisi 5 meningkatkan aktivitas.

Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) meningkatkan aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat, menghilangkan efek samping (spt iritasi sal cerna, peningkatn waktu pembekuan darah)

DiflunisalEfek iritasi lambung dr aspirin dihubungkan dg gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil menurunkan efek iritasi Karbetil salisilat : ester karbonat dr etil salisilat. Ester ini tidak menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa.

Aspirin Asam asetilsalisilat, asetosal, aspro, rhonalSbg analgetik-antipiretik dan antirematikPemberian dlm dosis rendah dan waktu lama dpt digunakan utk mencegah serangan jantungAspirin jg digunakan utk pengobatan trombosis krn mempunyai efek antiplateletAbsorbsi sal cerna cepat, terutama pd usus kecil dan lambung, dan sgera terhidrolisis mjd asam salisilat aktifAsam salisilat terikat oleh protein plasma 90%, Cpmax dicapai dlm 14 menit, asam salisilat 0,5-1 jamt1/2 aspirin 17 menit, asam salisilat 3,15 jamDosis analgesik : 500mg,set iap 4 jam, bila diperlukanSalisilamid Orto-hidroksibenzamidAktivitas analgesik hampir sama dg aspirin, tapi tidak menunjukkan efek antiradang dan antirematikSalisilamid tdk terhidrolisis mjd asam salisilat, maka yg bertanggungjawab thd aktivitas analgesik adlh keseluruhan molekulDibanding aspirin, salisilamid punya awal kerja cepat, lbh cepat dieksresikan (masa kerja pendek) dan toksisitas relatif lebih rendahPd sediaan sering dikombinasikan dg obat analgesik lain spt asetaminofenAbsorbsi dlm sal cerna cepat, Cp max dicapai dlm 0.3-2 jam, t1/2 1 jamDosis analgesik : 500mg, 3ddDiflunisal DiflonidAktivitas analgesik, antiradang, antipiretik lebih besar dibanding aspirinAbsorbsi di sal cerna cepat, awal kerja obat tjd 1 jam stlh pemberianCp max dicapai stlh 2 jam, t1/2 dan masa kerja 12 jamEfektif utk mengurangi rasa nyeri sesudah operasi dan osteoartritisDosis analgesik : 250 mg, 2 ddTurunan anilin dan para amino fenol

Aktivitas analgesik antipiretik sebanding aspirin, tetapi tidak mempunyai efek antiradang dan antirematikDigunakan utk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri pd otot atau sendi, dan obat penurun panas yg baikEfek samping : methemoglobin, hepatotoksikAnilin Aminobenzena Efek antipiretik cukup tinggiToksisitas besarMethemoglobin

SARSubtitusi gugus amino :Mengurangi kebasaanMenurunkan aktivitasMengurangi toksisitasAsetilasi gugus amino (asetanilid) menurunkan toksisitas. Pd dosis terapi aman, tetapi dosis besar methemoglobin dan mempengaruhi jantungHomolog yg lbh tinggi dr asetanilid : kelarutan dlm air sgt rendah, efek analgesik dan antipiretik rendah

Turunan aromatik asetanilid Benzanilid sukar larut dlm air tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor Tak ada efek analgetik

Salisilanilid tdk mempunyai efek analgesik tapi mempunyai efek antijamur

Para-aminofenol produk metabolik dari anilin toksisitasnya lebih rendah dibanding anilin dan turunan orto dan meta Masih terlalu toksik perlu modifikasi struktur utk mengurangi toksisitas

Paracetamol Sintesis

Paracetamol Asetilasi gugus amino dr para-amino fenol asetaminofen/parasetamolToksisitas menurunDosis terapi relatif amanDosis berlebih dan jangka lama menyebabkan methemoglobin dan hepatotoksis

Eterifikasi ggs hidroksi pd para-aminofenol dg gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan efek analgetik, ttp juga methemoglobin meningkat krn gugus amino bebas

Pemasukan gugus yg bersifat polar spt ggs karboksilat dan sulfonat ke inti benzen akan menghilangkan efek analgetikaPhenasetin / fenasetinEtil eter dari paracetamolmempunyai efek analgetik cukup tinggi Penggunaan jangka panjang methemoglobin, nefrotoksis, karsinogenik dilarang beredar di Indonesia

Fenetsal Ester salisil dari paracetamol mengurangi toksisitas meningkatkan efek analgetika

SAR

Turunan 5 pirazolonAnalgetik-antipiretik antirematikMengurangi rasa sakit (nyeri kepala, nyeri kejang usus, ginjal, saluran empedu, dan urin, neuralgia, migrain, dismenorhea, nyeri gigi, nyeri rematikES : agranulositosis

Turunan 5-PirazolidindionAntiradang non steroid yg banyak digunakan utk mengurangi rasa nyeri yg berhubungan dg rematik, peny pirai dan sakit persendianES agranulositosis yg dan iritasi lambung

Struktur umumSARTurunan 5-pirazolidindion mgdg gugus keto (C3) yg dpt membentuk gugus enol aktif yg mudah terionisasi

Subtitusi atom H pd C4 dg gugus metil menghilangkan aktivitas antiradang, krn seny tdk dpt membentuk gugus enolPenggantian 1 atom N pd inti pirazolidindion dg atom O, pemasukan ggs metil dan halogen pd cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dg gugus alil atau propil tdk mempengaruhi aktivitas antiradang/ aktivitas tetap

Penggantian cincin benzen dg siklopenten atau siklopentan senyawa tidak aktifPeningkatan keasaman aktivitas antiradang menurun, meningkatkan efek urikosurikTurunan asam N-arilantranilatAnalog nitrogen dari asam salisilatTurunan asam N-arilantranilat : antiradang utk pengobatan rematik, analgesik utk mengurangi rs nyeri ringan dan moderatES : iritasi sal cerna, mual, diare, nyeri abdomen, anemia, agranulositosis, rtombositopenia Struktur turunan asam N-arilantranilat

Asam flufenamat

Na Meklofenamat

SARTurunan asam N-arilantranilat mempunyai aktivitas lbh tinggi bila pd cincin benzen yg terikat atom N mempunyai subtituen2 pd posisi 2, 3 dan 6Yg aktif : turunan seny 2,3-disubtitusi. Hal ini menunjukkan bahwa seny mempunyai efek lebih besar bila gugus2 pd N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tsb sesuai dg tempat reseptor hipotetik antiradangCth : adanya substituen orto-metil pd asam mefenamat dan orto-klor pd asam meklofenamat meningkatkan aktivitas analgesikPenggantian atom N pd asam antranilat dg gugus2 isosterik spt O, S dan CH2 menurunkan aktivitas

Asam mefenamatPonstan, benostan, mefinalAktivitas analgesik 2-3 x aspirin dan aktivitas antiradang 1/5x fenilbutazonMenghilangkan rasa nyeri stlh operasi gigiToksisitas hematopitik dan ES iritasi lambungBatas keamanan menurun bila diberikan dlm dosis besar dna jangka waktu lama pengobatan tdk boleh lebih dr 1 mggAbsorbsi di sal cerna cepat dan hampir sempurna99% terikat protein plasmaCp max dicapai dlm 2 jam stlh pemberian oral, dg t1/2 3-4 jam Turunan asam arilasetat dan heteroarilasetatAktivitas antiradang dan aanlgesik tinggi , terutama digunakan sbg antirematikES : iritasi sal cerna cukup besarStruktur umum turunan arilasetat dan heteroarilasetatR1 = gugus alkil : turunan asam fenilasetatR2= gugus yg bersifat hidrofobX = gugus yg bersifat elektronegatif (F atau Cl) yg terletak pd posisi meta dari rantai samping

SARMempunyai gugus karboksil atau ekuivalennya spt asam enolat, asam hidroksamat, yg terpisah oleh satu atom C dari inti aromatik datar. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C akan menurunkan aktivitasAdanya gugus -metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradangCth : Ibufenak : tdk punya ggs -metil dan bersifat hepatotoksikTurunan -metil nya (ibuprofen) : punya aktivitas antiradang lebih tinggi dibanding ibufenakMakin panjang jmlh atom C aktivitasnya makin menurun

adanya -subtitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan terkadang isomer satu (isomer S) lebih aktif dari isomer lainnya. Konfigurasi yg aktif : bentuk isomer SCth : S(+)ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-)Isomer (+) dan (-)fenoprofen mempunyai aktivitas yg sama

Mempunyai gugus hidrofob yg terikat pada atom C inti aromatik pada posisi meta atau para dari gugus asetatTurunan ester dan amida memiliki aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alkohol dan aldehida, secara in vivo dioksidasi mjd gugus karboksil

Diklofenak Na diklofenak : Voltaren, neurofenacK diklofenak : CataflamAktivitas antirematik, antiradang, analgesik-antipiretik, mengurangi rasa nyeri akibat keradagnan pd berbagai keadaan rematik dan kelainan degeneratif pd sistem otot rangkaDiklofenak diabsorbsi cepat dna sempurna dlm lambungCp max dicapai 2 jam stlh pemberian oralt1/2 el 3-6 jamDosis : 25-50 mg, 3 ddIbuprofenBrufen, Ifen, MotrinAktivitas antirematik, antiradang, analgesik antipiretikDigunakan terutama utk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai kondisi rematik dan artritisIboprofen diabsorbsi cepat di sal cernaCp max tjd 1-2 jam stlh pemberian oral, t1/2 1,8-2 jamDosis : 400 mg, 3-4 ddTurunan oksikamBersifat asamEfek antiradang, analgesik dan antipiretikEfektif utk pengobatan simptomatik rematik artritis, osteoartritis dan antipiraiCth : piroksikam, tenoksikam, isoksikam

Piroksikam Feldene, Rexicam, IndeneAktivitas analgesik, antirematik, antiradang yg kurang lebih sama dg IndometasinMasa kerja cukup panjangKadang utk pengobatan peny pirai akutES iritasi sal cerna cukup besarDiabsorbsi baik di sal cerna99% terikat protein plasmaCp max 3-5 jam stlh pemberian oralT1/2 30-60 jamDosis 20 mg/hariTurunan lain-lainTurunan yg terdahulu, turunan ini juga menimbulkan efek samping iritasi sal cerna, serta ketidaknormalan hematologis, hepatotoksik atau nefrotoksik

Tinoridin NonflaminAntiradang sesudah pembedahan, perdarahan pd urologi, mengurangi nyeri pd punggung, nyeri sesduah ekstraksi gigi dan nyeri pd penyakit rematik kronikDosis 50-100 mg 3 dd