Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo Dr E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre,

Manejo de los tumores con Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos:receptores hormonales positivos:

La relevancia del doble bloqueoLa relevancia del doble bloqueo

Dr E. CiruelosDr E. CiruelosServicio Oncología MédicaServicio Oncología Médica

Hospital 12 de Octubre, MadridHospital 12 de Octubre, Madrid

Importantes progresos durante el siglo Importantes progresos durante el siglo XIXXIX

Introducción de la anatomía Introducción de la anatomía patológicapatológica11

Desdubrimiento de la Desdubrimiento de la naturaleza naturaleza

hormonodependiente de hormonodependiente de algunos tumoresalgunos tumores22

1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 20031. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 20032. Beatson. Lancet 18962. Beatson. Lancet 1896

OestrogenOestrogen

3000 BC3000 BC 1500’s1500’s 1800’s1800’s

CirugíaCirugía

Sir George BeatsonSir George Beatson1848–19331848–1933

HTHT

Inhibición de la acción Inhibición de la acción estrógénicaestrógénica

• Bloqueo del receptorBloqueo del receptor• SERM (selective estrogen SERM (selective estrogen

receptor modulators)receptor modulators)• TAMOXIFENOTAMOXIFENO

• Reducción de síntesisReducción de síntesis• Inhibidores de aromatasaInhibidores de aromatasa

- Esteroideos: - Esteroideos: EXEMESTANOEXEMESTANO - No esteroideos:- No esteroideos:ANASTROZOL, LETROZOLANASTROZOL, LETROZOL• Ablación de función ovárica Ablación de función ovárica

(premenopaúsicas)(premenopaúsicas) OOFORECTOMÍA, OOFORECTOMÍA,

RADIOTERAPIA,RADIOTERAPIA, ANÁLOGOS LHRHANÁLOGOS LHRH

• Degradación del receptorDegradación del receptor FULVESTRANTFULVESTRANT

Tratamiento hormonal en CMM en Tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicasmujeres postmenopáusicas

Tratamiento deTratamiento deprimera líneaprimera línea

Tratamiento deTratamiento desegunda líneasegunda línea

Tratamiento deTratamiento detercera líneatercera línea

Anastrozol/LetrozolAnastrozol/Letrozol

FaslodexFaslodex®® AA ExemestanoExemestanocc

TamoxifeTamoxifenn

TamoxifenoTamoxifenoFaslodexFaslodex®® ExemestanoExemestano

EstradiolEstradiol

CoactivCoactivad-ad-

FA1FA1

REREEEEE

EE++

FA1 + FA1 + FA2FA2

DimerizaciónDimerizacióndel receptordel receptor

LocalizaciónLocalizaciónnuclearnuclear

CoactivadorCoactivador

EREERE ARNARNPOL IIPOL II

TRANSCRIPCIÓNTRANSCRIPCIÓNCOMPLETAMENTECOMPLETAMENTEACTIVADA ACTIVADA (división de la(división de lacélula tumoral)célula tumoral)

FA1 y FA2FA1 y FA2reclutanreclutan

coactivadorescoactivadores

EE

FA2FA2

EE

Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Mecanismo de acción del Mecanismo de acción del estradiol (agonista completo)estradiol (agonista completo)

Mecanismo de acción del estradiol Mecanismo de acción del estradiol y tamoxifeno (agonista parcial)y tamoxifeno (agonista parcial)

Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

EstradiolEstradiol

FA1FA1

REREEEEE

EE++

CoactivadorCoactivador


TRANSCRIPCIÓN TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTECOMPLETAMENTEACTIVADAACTIVADA(división de la(división de lacélula tumoral)célula tumoral)

EEEE

FA2FA2

FA1FA1CoactivadorCoactivador

TamoxifenoTamoxifeno

FA1FA1

RERE++DimerizaciónDimerizacióndel receptordel receptor

LocalizaciónLocalizaciónnuclearnucleardel REdel RE

parcialmenteparcialmenteactivoactivo

en el EREen el ERE


TRANSCRIPCIÓNTRANSCRIPCIÓNPARCIALMENTEPARCIALMENTEINACTIVADAINACTIVADA(reducción de la(reducción de lavelocidad develocidad dedivisión de ladivisión de lacélula tumoral)célula tumoral)

FA1 recluta FA1 recluta coactivadorescoactivadores

TT TTTT

TTTT

FA1 ACTIVAFA1 ACTIVAFA2 INACTIVAFA2 INACTIVA

FAFA11CoactivadorCoactivador

Mecanismos de resistencia hormonalMecanismos de resistencia hormonal

Determinantes de respuesta a hormonoterapia de novoDeterminantes de respuesta a hormonoterapia de novo- Biología del receptor estrogénico- Biología del receptor estrogénico- Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en- Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en

la señalización cruzadala señalización cruzada

Resistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IAResistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IA- RE retenido o hipersensible- RE retenido o hipersensible- Señalización intracelular (MAPK, Akt)- Señalización intracelular (MAPK, Akt)

Implicaciones futuras en el tratamiento hormonalImplicaciones futuras en el tratamiento hormonal- Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal- Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal- Énfasis en fases más precoces de la enfermedad- Énfasis en fases más precoces de la enfermedad

--

ER – Genomic vs Non ER – Genomic vs Non GenomicGenomic

EE

GrowthGrowth

Stress Stress

ERER

ERER

GFRGFR

Genomic Genomic

Non Genomic Non Genomic

ER+/ER+/PRPR++

AKTAKT

MAPMAPKK

p38p38

CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41(Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)(Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)

Genomic Pathways Can Be Genomic Pathways Can Be Defined and MeasuredDefined and Measured

Symmans et al. SABCS 2005 Symmans et al. SABCS 2005 #308#308

Symmans et al. ASCO 2005 #546Symmans et al. ASCO 2005 #546

Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: Sensitivity to Endocrine Therapy (SET) indexSensitivity to Endocrine Therapy (SET) index

Symmans et al. SABCS 2006 Symmans et al. SABCS 2006 #1027#1027

SET Index (Sensitivity to Endocrine SET Index (Sensitivity to Endocrine Therapy)Therapy)

Untreated (n = 209)Untreated (n = 209) Tamoxifen Rx (n = 267)Tamoxifen Rx (n = 267)

Resistencia adquirida a la hormonoterapiaResistencia adquirida a la hormonoterapia

• Resistencia a TamoxifenoResistencia a Tamoxifeno- Retención del receptor estrogénico- Retención del receptor estrogénico

- Incremento en la señalización de factores familia EGFR- Incremento en la señalización de factores familia EGFR

- Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK)- Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK)

- - Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1:Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1:

Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados en primera línea con letrozol o tamoxifeno en primera línea con letrozol o tamoxifeno (Lipton et al, (Lipton et al, CancerCancer 2005 2005

Kaklamani VG et al, ASCO 2007)Kaklamani VG et al, ASCO 2007)30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam)30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam) HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53%HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53%

9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantes9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantesdurante la progresión tumoral durante la progresión tumoral (Meng et al, (Meng et al, PNASPNAS 2004) 2004)

ED+ED+Trastuzumab+LapatinibTrastuzumab+Lapatinib

Tam+Tam+Trastuzumab+LapatinibTrastuzumab+Lapatinib

02004006008001000

0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140

TamTam

Tam+TTam+T Tam+LTam+L TamTam+T+L+T+L

DaysDaysTu

mor

Volu

me (

mm

3)

Tu

mor

Volu

me (

mm

3)

1 25 50 75 100 1 25 50 75 100 125 125

MCF7/MCF7/HER2HER2

02004006008001000

+E2+L+T+E2+L+T-E2+L+T-E2+L+T

DaysDaysTu

mor

Volu

me (

mm

3)

Tu

mor

Volu

me (

mm

3)

1 25 50 75 1 25 50 75 100 125 150 175100 125 150 175

MCF7/MCF7/HER2HER2

-E2-E2

Optimizing anti-HER and endocrine therapiesOptimizing anti-HER and endocrine therapies

Courtesy of Dr. Kent OsborneCourtesy of Dr. Kent Osborne

AI en 1ª línea de CMM vs AI en 1ª línea de CMM vs TamoxifenoTamoxifeno

Resistencia adquirida a la hormonoterapiaResistencia adquirida a la hormonoterapia

• Resistencia a la deprivación prolongada de estrógenosResistencia a la deprivación prolongada de estrógenos

(LTED)(LTED)- Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado- Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado

- Incremento en la señalización de EGFR y HER2- Incremento en la señalización de EGFR y HER2

Necesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la apariciónNecesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la apariciónde resistencias adquiridasde resistencias adquiridas

Estrategias para revertir la resistencia a hormonas Estrategias para revertir la resistencia a hormonas en la clínicaen la clínica

• Destrucción del receptor estrogénicoDestrucción del receptor estrogénico para revertir la resistencia para revertir la resistenciaa Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenosa Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenos(Fulvestrant)(Fulvestrant)

• Empleo de Empleo de inhibidores de traducción de señalesinhibidores de traducción de señales para revertir o para revertir oprevenir la resistencia por señalización cruzada:prevenir la resistencia por señalización cruzada:- Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib)- Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib)- Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus)- Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus)- EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib)- EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib)- terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab)- terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab)- antiangiogénicos- antiangiogénicos

Tamoxifeno

FA1

RE+TRANSCRIPCIÓNPARCIALMENTEINACTIVADA(reducción de lavelocidad dedivisión de lacélula tumoral)

T TT

Coactivador

ERE ARNPOL II

TT

FA1 ACTIVAFA2 INACTIVA

Faslodex®

FA1

RE+Dimerización

reducidaLocalización

nuclearreducidadel RE

inactivoen el ERE

ERE ARNPOL II

NOHAYTRANSCRIPCIÓN(no hay divisiónde la célula tumoral)

No sereclutan

coactivadores

FA1 + FA2INACTIVAS

F F F FF

DEGRADACIÓNACELERADA

DEL RECEPTOR

Adaptado de : Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Mecanismo de acción de tamoxifeno y Faslodex® (no

agonista)

Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión a inhibidores de aromatasaa inhibidores de aromatasa

EstudioEstudio nn Tratamiento Tratamiento hormonal hormonal previoprevio

No. No. Líneas Líneas previasprevias

Beneficio Beneficio clínicoclínico

Perey Perey 20042004

6767 Tam, IA neTam, IA ne 1-21-2 28%28%

Ingle Ingle 20062006

7777 Tam, IA neTam, IA ne 1-21-2 32%32%

PetruzelkPetruzelka 2003a 2003

4444 Tam, IA ne, Tam, IA ne, Exe.Exe.

2-42-4 52%52%

Franco Franco 20032003


2-42-4 19%19%

Steger Steger 20032003


2-42-4 57%57%

Fulvestrant vs Anastrozol tras Fulvestrant vs Anastrozol tras progresión a tratamiento hormonal progresión a tratamiento hormonal

previo: Estudios 20 y 21previo: Estudios 20 y 21

Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble

ciego. N 400ciego. N 400

Anastrozol 1 mg al día, oralAnastrozol 1 mg al día, oralEnsayo 20: Ensayo 20: nn=229=229Ensayo 21: Ensayo 21: nn=194=194

FaslodexFaslodex®® 250 mg i.m. 1/mes 250 mg i.m. 1/mesEnsayo 20: 1 x 5 ml (Ensayo 20: 1 x 5 ml (nn=222)=222)

Ensayo 21: 2 x 2,5ml (Ensayo 21: 2 x 2,5ml (nn=206)=206)

Análisis después de 340 acontecimientos Análisis después de 340 acontecimientos (progresión o muerte antes de la progresión) (progresión o muerte antes de la progresión)

Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999

Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después de la muerte de >75% de las pacientesde la muerte de >75% de las pacientes

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21: Ensayo 21— Tiempo hasta la progresión— Tiempo hasta la progresión

Hazard ratio (IC 95%):Hazard ratio (IC 95%):0,92 (0,74–1,14); 0,92 (0,74–1,14); pp=0,43=0,43

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

00 66 1212 1818 2424 3030 3636Tiempo hasta la progresión (meses)Tiempo hasta la progresión (meses)

Pro

porc

ión

sin

pro

gre

sión

Pro

porc

ión

sin

pro

gre

sión

Mediana del TTP: FaslodexMediana del TTP: Faslodex®® 5,4 5,4 m(m(nn=206)=206)

AnastrozolAnastrozol 3,4 3,4 m(m(nn=194)=194)Mediana segto. 14.4mMediana segto. 14.4mN 400N 400

FaslodexFaslodex®® 250 mg 250 mgAnastrozol 1 mgAnastrozol 1 mg

Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21 — Tasas de : Ensayo 21 — Tasas de beneficio clínico (%)beneficio clínico (%)

Odds ratio para RO Odds ratio para RO (RC+RP): 1,01 (IC 95% (RC+RP): 1,01 (IC 95% 0,59, 1,73); 0,59, 1,73); pp=0,96=0,96 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–

3395.3395.

00 1010 2020 3030 4040 5050

AnastrozolAnastrozol

FaslodexFaslodex®®

18,6%18,6% 13,9%13,9% 3,6%3,6%

24,8%24,8% 12,6%12,6% 4,9%4,9%

RCRC

RPRP

EEEE24 sem24 sem

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 21 — Duración : Ensayo 21 — Duración de la respuesta desde la de la respuesta desde la

aleatorización hasta la progresiónaleatorización hasta la progresión

Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

00 44 88 1010 1414 1818 2222 2626 3030 3434 3838

Pro

porc

ión

con

resp

uest

aP

rop

orc

ión

con

resp

uest

a

Mediana de la DoR (m):Mediana de la DoR (m): Faslodex Faslodex®® 19,0* 19,0*

Anastrozol Anastrozol 10,810,8


Duración de la respuesta (meses)Duración de la respuesta (meses)

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

HR 1.35 95%IC (1.1-1.67)HR 1.35 95%IC (1.1-1.67)p 0.0042p 0.0042

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20: Ensayo 20— Tiempo hasta la progresión— Tiempo hasta la progresión

Hazard ratio (IC 95%): 0,98Hazard ratio (IC 95%): 0,98(0,80–1,21); (0,80–1,21); pp=0,84=0,84

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626

Pro

porc

ión

sin

pro

gre

sión

Pro

porc

ión

sin

pro

gre

sión

Mediana del TTP:Mediana del TTP:FaslodexFaslodex®® 5,5 meses 5,5 meses

((nn=222) =222) AnastrozolAnastrozol 5,1 meses 5,1 meses

((nn=229)=229)(mediana segto 14.4m)(mediana segto 14.4m)N 451N 451


Tiempo hasta la progresión (meses)Tiempo hasta la progresión (meses)

Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20: Ensayo 20— Tasas de beneficio clínico (%) en — Tasas de beneficio clínico (%) en

la enfermedad avanzada la enfermedad avanzada

Odds ratio para RO Odds ratio para RO (RC+RP) = 1,38 (IC 95% (RC+RP) = 1,38 (IC 95% 0,84, 2,29); 0,84, 2,29); pp=0,20=0,20

00 1010 2020 3030 4040 5050

AnastrozolAnastrozol

FaslodexFaslodex®®

14,0%14,0% 1,7%1,7%

16,2%16,2% 4,5%4,5%

29,3%29,3%

23,9%23,9%

Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

RCRC

RPRP

EEEE24 sem24 sem

FaslodexFaslodex®®: Ensayo 20 — Duración : Ensayo 20 — Duración media de la respuesta media de la respuesta

Ratio de duración media de la respuesta 1,27Ratio de duración media de la respuesta 1,27(IC 95%, 1,05–1,55; (IC 95%, 1,05–1,55; pp=0,01)=0,01) Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

0,000,00

0,050,05

0,100,10

0,150,15

0,200,20

0,250,25

0,300,30

0,350,35

00 22 44 66 1010 1414 1818 2222 2626 3030 3434 3838

Pro

porc

ión

con

resp

uest

aP

rop

orc

ión

con

resp

uest

a

Duración de la respuesta (meses)Duración de la respuesta (meses)

Mediana de la DoR:Mediana de la DoR: FaslodexFaslodex®® 15 meses15 meses AnastrozolAnastrozol 14,5 meses14,5 meses


FaslodexFaslodex®®: Análisis prospectivo : Análisis prospectivo combinado de los ensayos 20 y 21 combinado de los ensayos 20 y 21

— Supervivencia— Supervivencia

00

Pro

porc

ión

con

su

perv

iven

cia

Pro

porc

ión

con

su

perv

iven

cia


Tiempo hasta la muerte (días)Tiempo hasta la muerte (días)

0,00,0

0,10,1

0,20,2

0,30,3

0,40,4

0,50,5

0,60,6

0,70,7

0,80,8

0,90,9

1,01,0

Hazard ratio: 0,98Hazard ratio: 0,98IC 95%: 0,84–1,15; IC 95%: 0,84–1,15; pp=0,81=0,81

200200 400400 600600 800800 10001000 12001200 14001400 16001600

AstraZeneca, datos de archivo.AstraZeneca, datos de archivo.

Tratamiento previo con un inhibidor Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) de la aromatasa (IA)

FaslodexFaslodex®® LD* LD* + 250 + 250 mg/mesmg/mes+ placebo de + placebo de exemestanoexemestanonn=330=330

Exemestano Exemestano 25mg oral 25mg oral 1 /d1 /d+ placebo + placebo de de FaslodexFaslodex®®

nn=330=330

*LD (dosis de carga) = *LD (dosis de carga) = 500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días

ObjetivosObjetivosPrimariosPrimarios::TTPTTP

Secundarios:Secundarios:ORRORRDoRDoRBeneficio clínicoBeneficio clínicoSupervivenciaSupervivenciaCdVCdVPKPKSeguridadSeguridad

Criterios de Criterios de inclusióninclusión

Confirmación Confirmación histológicahistológica

Estado Estado postmenopáupostmenopáusicosico

Progresión Progresión después de después de un IAun IA

RE+ y/o RE+ y/o RPg+RPg+

Enfermedad Enfermedad mediblemedible

PS 0–2PS 0–2

Tratamiento previo con un inhibidor Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) de la aromatasa (IA)

FaslodexFaslodex®® ExemestanExemestano o

Gradishar W., SABCS 2006Gradishar W., SABCS 2006

Median TTPMedian TTP 3.7m3.7m 3.7m3.7mMedian DoRMedian DoR 13.5m13.5m 9.8m9.8mMedian DoCBMedian DoCB 9.3m9.3m 8.3m8.3m

Toxicidad similarToxicidad similar

N 660N 660

Faslodex®

ExemestanoExemestano

IANE

IANE

n=250

PlaceboPlacebo

n=250n=250

+ +

Criterios de inclusión:• Cáncer de mama

avanzado/metastásico con RE+ y/o RP+

• Postmenopáusica• Enfermedad medible• Progresión con IANE: - Como tratamiento

adyuvante (>12 meses de tto)

- Después de respuesta como tratamiento de 1ª línea para CMM

Ensayo aleatorizado fase III con enmascaramiento parcial de Faslodex® con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la

aromatasa no esteroideo (IANE) frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con

cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE

Objetivos primarios:• PFS con F+A frente a F• PFS con F frente a E

Objetivos secundarios:• ORR, BCR, TTF, SG• Tolerabilidad• Estudios translacionales de

la activación de RE/MAPK

Faslodex®

SWOG S0226SWOG S0226Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea

de mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzadode mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzadohormonosensiblehormonosensible

N 690N 690

Fase III randomizado multicéntricoFase III randomizado multicéntrico

Anastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 díasAnastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 días Fulvestrant tras progresión a AnastrozolFulvestrant tras progresión a Anastrozol

Objetivo primarioObjetivo primario: TTP: TTPObjetivos secundariosObjetivos secundarios: Tasa de respuestas: Tasa de respuestas

Supervivencia globalSupervivencia global

FACT:FACT:Monoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénicoMonoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénico

con la combinación de Anastrozol más Fulvestrantcon la combinación de Anastrozol más Fulvestrant

N 580N 580

Estudio fase III randomizadoEstudio fase III randomizado

Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado RE y/o RP +RE y/o RP +Primera líneaPrimera línea

Objetivo primario:Objetivo primario: SLPSLP

Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mamade mama

•Actividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celularesActividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celulares(Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003;(Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003;Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003;Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003;Head et al, SABCS 2004)Head et al, SABCS 2004)

Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25%Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25%(Johnston et al, JCO 2003)(Johnston et al, JCO 2003)

• No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa:No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa:Letrozol (n 39)Letrozol (n 39) Letrozol + Tipifarnib (n74) Letrozol + Tipifarnib (n74)

TRTR 39%39% 30% 30%CBCB 62%62% 49% 49%SLP(m)SLP(m) 10,810,8 5,6 5,6

(Johnston et al, SABCS 2005)(Johnston et al, SABCS 2005)

N 121N 121Progresión previa a TamProgresión previa a Tam


Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeresEstudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujerespostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásicopostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico

Nex York Cancer Consortium Trial P6205Nex York Cancer Consortium Trial P6205

Li T et al, ASCO 2007Li T et al, ASCO 2007

Objetivo primario:Objetivo primario: Beneficio clínico Beneficio clínicoObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: TTP, Duración de respuesta, SG, toxicidadTTP, Duración de respuesta, SG, toxicidad

N 33N 33PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasRE y/o RP +RE y/o RP +

Resistente a hormonoterapiaResistente a hormonoterapiaNo resistente a hormonoterapia (> 6m)No resistente a hormonoterapia (> 6m)

Fulvestrant 250 mg/28d IMFulvestrant 250 mg/28d IM++

Tipifarnib 300 mg/12h d 1-21 poTipifarnib 300 mg/12h d 1-21 po


Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeresEstudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujerespostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásicopostmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico

Nex York Cancer Consortium Trial P6205Nex York Cancer Consortium Trial P6205

Li T et al, ASCO 2007Li T et al, ASCO 2007

• Beneficio clínico: 48%Beneficio clínico: 48%RP 13%RP 13%EE > 24 sem. 36%EE > 24 sem. 36%

• Mediana tiempo progresión 6,3mMediana tiempo progresión 6,3m

• Mediana supervivencia global 31,2 mMediana supervivencia global 31,2 m

67% en no hormonoresistentes67% en no hormonoresistentes

41% en hormonoresistentes41% en hormonoresistentes(15-30% en estudios previos con(15-30% en estudios previos conFulvestrant)Fulvestrant)

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I)

• CCI 779 (temsirolimus):CCI 779 (temsirolimus): tasa de respuestas del 9% en estudio tasa de respuestas del 9% en estudio fase II en cáncer de mamafase II en cáncer de mama (Chan et al, JCO 2005)(Chan et al, JCO 2005)

actividad en líneas celulares resistentes con activación de la actividad en líneas celulares resistentes con activación de la vía AKTvía AKT ((Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001)Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001)

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

NN

1ª línea1ª líneaCa. mama avanzadoCa. mama avanzadoRE+RE+

Letrozol 2,5 mg/dLetrozol 2,5 mg/d

Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 25 10 mg/d continuoCCI779 25 10 mg/d continuo

Letrozol 2,5 mg/d +Letrozol 2,5 mg/d +CCI779 75 30 mg/5 días /15 díasCCI779 75 30 mg/5 días /15 días

(Baselga et al, SABCS 2005)(Baselga et al, SABCS 2005)

Fase II randomizadoFase II randomizado

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

NN






N 92N 92 Let + Let + Tem Tem 10mg10mg

Let + Let + Tem Tem 30mg30mg

LetLet

TR (RC + RP)TR (RC + RP)(%)(%)

3333 4040 4545

Mediana SLP Mediana SLP (m)(m)

11,511,5 13,213,2 11,11,66

SLP estimada SLP estimada (16m)(16m)

39%39% 45%45% 27%27%

% % progresiones progresiones o muerteso muertes

4848 3737 6262

% muertes% muertes 2424 1010 2424

EdemaEdemaAsteniaAsteniaDiarreaDiarreaMucositisMucositisHiperlipemiaHiperlipemia

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

NN






N 92N 92 Let + Let + Tem Tem 10mg10mg

Let + Let + Tem Tem 30mg30mg

LetLet

TR (RC + RP)TR (RC + RP)(%)(%)

3333 4040 4545

Mediana SLP Mediana SLP (m)(m)

11,511,5 13,213,2 11,11,66

SLP estimada SLP estimada (16m)(16m)

39%39% 45%45% 27%27%

% % progresiones progresiones o muerteso muertes

4848 3737 6262

% muertes% muertes 2424 1010 2424

EdemaEdemaAsteniaAsteniaDiarreaDiarreaMucositisMucositisHiperlipemiaHiperlipemia

Estudio de fase IIIEstudio de fase IIINegativoNegativo

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)

RAD 001 (everolimus):RAD 001 (everolimus): sinergia con letrozol en líneas celularessinergia con letrozol en líneas celulares

de cáncer de mama de cáncer de mama (Chan et al, Clin Cancer Res 2005)(Chan et al, Clin Cancer Res 2005)

más activo si activación PI3K y Aktmás activo si activación PI3K y Akt

Células MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTEDCélulas MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTED

Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001

Inhibición de expresión de REInhibición de expresión de REαα, pF4G, p4EBP1, pAkt, pF4G, p4EBP1, pAkt

Beneficio de la Beneficio de la adición de Letrozol a RAD001adición de Letrozol a RAD001(Farmer I, SABCS 2006)(Farmer I, SABCS 2006)

Régimen diario Régimen diario más activo que régimen semanalmás activo que régimen semanal

(Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)(Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II)

RAD 001 (everolimus):RAD 001 (everolimus):

Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001ObjetivosObjetivos: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP +270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP +

Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001Estudio fase III randomizado en 1ª línea de CMMEstudio fase III randomizado en 1ª línea de CMM600 pacientes600 pacientesTTPTTP

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:GefitinibGefitinib

Gefitinib blocks HER2 signaling and restores letrozole-Gefitinib blocks HER2 signaling and restores letrozole-mediated growth inhibition of breast cancer cellsmediated growth inhibition of breast cancer cells

Shin & ArteagaShin & Arteaga

HER2HER2

AktAkt

Ser473 P-AktSer473 P-Akt

MAPKMAPK

P-MAPKP-MAPK

ERaERa

Ser118 P-ERaSer118 P-ERa

Ser167 P-ERaSer167 P-ERa

P-TyrP-TyrIP:HER2IP:HER2

LY294002LY294002U0126U0126

GefitinibGefitinib

++-- -- ------ -- -- ++

-- --++

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

3535

4040

Colo

nie

s (1

0C

olo

nie

s (1

0-1-1))

ADAD -- ++ ++ ++ ++-- -- ++ -- ++LetrozoleLetrozole

-- -- -- ++ ++GefitinibGefitinib

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama:Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: GefitinibGefitinib


Estudio de fase II de Anastrozol (A) y Fulvestrant (F) en combinaciónEstudio de fase II de Anastrozol (A) y Fulvestrant (F) en combinacióncon Gefitinib (I) en tratamiento de inducción decon Gefitinib (I) en tratamiento de inducción de

pacientes con cáncer de mama RE +pacientes con cáncer de mama RE +

Massarweh S et al, ASCO 2007Massarweh S et al, ASCO 2007

AFAF

AFIAFI

BIOPSIABIOPSIA Día 21Día 21BIOPSIABIOPSIA AFIAFI 4 meses4 meses

CIRUGÍACIRUGÍA

PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasT > 3cmT > 3cm

RE y/o RP +RE y/o RP +No tratamiento previoNo tratamiento previo

N 15N 15


Estudio de fase II de Anastrozol y Fulvestrant en combinaciónEstudio de fase II de Anastrozol y Fulvestrant en combinacióncon Gefitinib en pacientes con cáncer de mama RE +con Gefitinib en pacientes con cáncer de mama RE +

Massarweh S et al, ASCO 2007Massarweh S et al, ASCO 2007

RespuestaRespuesta NN %%

CR*CR* 2/122/12 1717PRPR 3/123/12 2525SDSD 5/125/12 4242PDPD 2/122/12 1717

* No pCR* No pCR• Mayor reducción Ki67 con AFIMayor reducción Ki67 con AFI

• Inhibición de expresión de genes de proliferación celularInhibición de expresión de genes de proliferación celular

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mamaInhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mamaEstudio de fase II de Anastrozol (A) +/- Gefitinib (I) en tratamiento Estudio de fase II de Anastrozol (A) +/- Gefitinib (I) en tratamiento

de inducción de pacientes con cáncer de mama RE +de inducción de pacientes con cáncer de mama RE +

Pacientes postmenopaúsicasPacientes postmenopaúsicasEstadío I-III Estadío I-III RE y/o RP+RE y/o RP+

N 206N 206

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

NN

ANASTROZOLANASTROZOL

ANASTROZOL +ANASTROZOL +GEFITINIBGEFITINIB

ANASTROZOLANASTROZOL

ANASTROZOL +ANASTROZOL +GEFITINIBGEFITINIB

16 semanas16 semanas

Ki 67 (%)Ki 67 (%) TR TR

83,6%83,6% 61%61%

77,4%77,4% 48%48%

Dowsett M, ASCO 2006,Dowsett M, ASCO 2006,Smith I et al, JCO Sept 2007Smith I et al, JCO Sept 2007

No pCRNo pCR

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.GefitinibGefitinib

SponsorSponsor DiseñoDiseño LíneaLínea NN

Astra Zeneca 0225Astra Zeneca 0225 Tam +/- GefitinibTam +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 274274

Astra Zeneca 0713Astra Zeneca 0713 Anastrozol +/- GefitinibAnastrozol +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 174174

EORTC 10021EORTC 10021 Anastrozol +/- GefitinibAnastrozol +/- Gefitinib 1ª línea1ª línea 108108

ECOG 4101ECOG 4101 Anastrozol + GefitinibAnastrozol + Gefitinib

vs Fulvestrant + Gefitinibvs Fulvestrant + Gefitinib ½ª línea½ª línea 106106

MAPKMAPKAktAkt

LapatinibLapatinibSosSos

PI3KPI3K

ShcShc RasRas

RafRaf

MAPKMAPK

Grb2Grb2ATPATP

PPAktAkt

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama.LapatinibLapatinib

El tratamiento combinado Lapat + Tam produce la máxima inhibición deEl tratamiento combinado Lapat + Tam produce la máxima inhibición decrecimiento de células resistentes a Tamcrecimiento de células resistentes a Tam (Chu et al, Cancer Res 2005)(Chu et al, Cancer Res 2005)

EGF 30008:EGF 30008:Letrozol +/- GW572016 (lapatinib) en pacientes postmenopaúsicasLetrozol +/- GW572016 (lapatinib) en pacientes postmenopaúsicas

con carcinoma de mama metastásico hormonosensiblecon carcinoma de mama metastásico hormonosensible

N 1280N 1280

Estudio fase III randomizado doble ciego multicéntricoEstudio fase III randomizado doble ciego multicéntrico

HER2 + o –HER2 + o –Estratificación según tiempo desde Tam adyuvante (< o > 6m)Estratificación según tiempo desde Tam adyuvante (< o > 6m)

Objetivo primario:Objetivo primario: TTP TTPObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: Tasa de respuestasTasa de respuestas

Beneficio clínicoBeneficio clínico Tiempo y duración de respuestaTiempo y duración de respuesta

PFS y supervivencia global a 6 mesesPFS y supervivencia global a 6 mesesCalidad de vidaCalidad de vidaToxicidadToxicidad

CALGB- 40302:CALGB- 40302:Fulvestrant +/- Lapatinib en mujeres postmenopaúsicas conFulvestrant +/- Lapatinib en mujeres postmenopaúsicas conCarcinoma de mama estadío III-IV hormonosensible HER2 +Carcinoma de mama estadío III-IV hormonosensible HER2 +

N 324N 324

Estudio de fase III randomizado doble ciegoEstudio de fase III randomizado doble ciego

Fulvestrant 250 mg días 1-15-28 y cada 28 días, +/-Fulvestrant 250 mg días 1-15-28 y cada 28 días, +/-Lapatinib 1500 mg/d poLapatinib 1500 mg/d po

Objetivo primario:Objetivo primario: SLPSLPObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: ToxicidadToxicidad

Tasa de respuestasTasa de respuestasDuración de la respuestaDuración de la respuestaSupervivencia globalSupervivencia globalCalidad de vidaCalidad de vida

NCI 6724:NCI 6724:Estudio de fase II de Tamoxifeno más LapatinibEstudio de fase II de Tamoxifeno más Lapatinib

en carcinoma de mama metastásico o localmente avanzadoen carcinoma de mama metastásico o localmente avanzadoresistente a Tamoxifenoresistente a Tamoxifeno

N 41N 41

Estudio de fase IIEstudio de fase IINo respuesta o progresión durante TamoxifenoNo respuesta o progresión durante TamoxifenoRE y/o RP +RE y/o RP +

Objetivo primario:Objetivo primario: Tasa de respuestas Tasa de respuestas Objetivos secundarios:Objetivos secundarios: Cambios en fosforilación en tejido tumoralCambios en fosforilación en tejido tumoral

de EGFR, HER2, Akt, MAPK, ER-Ser118 y 167de EGFR, HER2, Akt, MAPK, ER-Ser118 y 167

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEM

Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas las pacientes que presentaron progresión tomando las pacientes que presentaron progresión tomando

sólo anastrozolsólo anastrozol

CMM HER2-CMM HER2-positivo, positivo,

RH-positivo RH-positivo (n=208)(n=208)

AA

Anastrozol Anastrozol 1 mg diario + 1 mg diario +

Trastuzumab Trastuzumab 4 mg/kg dosis 4 mg/kg dosis inicial inicial 2 mg/kg cada semana 2 mg/kg cada semana

hasta la progresión de la hasta la progresión de la enfermedadenfermedad

AnastrozolAnastrozol1 mg diario hasta la 1 mg diario hasta la

progresión de la progresión de la enfermedadenfermedad

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEM

PacientesPacientes(%)(%)

A + H A + H (n=74)(n=74)

A (n=73)A (n=73)

p=0,01p=0,0188

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

RPRP EEEE EPEP

6,8%6,8%

20,3%20,3%

38,4%38,4%37,8%37,8%40,5%40,5%

49,3%49,3%

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:TAnDEMTAnDEMProbabilidProbabilid

adad1,01,0

0,0,88

0,60,6

0,40,4

0,20,2

00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040 4545 5050 5555 6060MesesMeses

IC 95%IC 95%

3,7, 7,03,7, 7,02,0, 4,62,0, 4,6

valor valor dede p p

0,00160,0016

TP, medianaTP, mediana

4,8 m4,8 m2,4 m2,4 m

AcontecimientAcontecimientosos87879999

0,00,0

SLPSLP

Clemens M et al, 2007 ASCO Breast Cancer SymposiumClemens M et al, 2007 ASCO Breast Cancer Symposium

Supervivencia GlobalSupervivencia Global A+HA+H A HA H A A% Muertes% Muertes 56,356,3 60,360,3 64,564,5Mediana (m)Mediana (m) 28,528,5 25,125,1 17,217,2P (vs Anastrozol)P (vs Anastrozol) 0,040,04 0,04 0,04

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama:Letrozol + Trastuzumab en 1ª/2ª líneaLetrozol + Trastuzumab en 1ª/2ª línea

Marcom K et al, Breast Cancer Res Treat 2007Marcom K et al, Breast Cancer Res Treat 2007

N 30N 30

Estudio de fase IIEstudio de fase IICarcinoma metastásicoCarcinoma metastásicoNo tto previo ó resistente a TamNo tto previo ó resistente a TamPostmenopaúsicasPostmenopaúsicasHER2 + (25 pts)HER2 + (25 pts)

Letrozol 2,5 mg/d + Trastuzumab Letrozol 2,5 mg/d + Trastuzumab

TR 24% (1 RC, 5 RP)TR 24% (1 RC, 5 RP)Beneficio clínicoBeneficio clínico 44% (11)44% (11)Mediana TTP 5,5mMediana TTP 5,5mMediana TTF 5,6 mMediana TTF 5,6 mMediana DR 17mMediana DR 17m

Mayor DR y TTP queMayor DR y TTP queTrastuzumab monoterapiaTrastuzumab monoterapia

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mamaAnticuerpos anti HER2 y cáncer de mama

UCLA 0502057-01:UCLA 0502057-01:Estudio de fase II randomizado de Fulvestrant +/- Trastuzumab Estudio de fase II randomizado de Fulvestrant +/- Trastuzumab

en cáncer de mama estadío IV hormonosensible HER2 +en cáncer de mama estadío IV hormonosensible HER2 +

N 120N 120

PostmenopaúsicasPostmenopaúsicasRE y/o RP +, HER2 +RE y/o RP +, HER2 +1ª línea1ª línea

Objetivo primario:Objetivo primario: Tasa de respuestasTasa de respuestasObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: Duración de respuestaDuración de respuesta

Supervivencia globalSupervivencia globalTiempo a la progresiónTiempo a la progresiónBeneficio clínicoBeneficio clínico

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

RA

ND

OM

IZA

CIÓ

NN

FULVESTRANT 250mg d1-15-28 y cada 28dFULVESTRANT 250mg d1-15-28 y cada 28d

TRASTUZUMAB semanalTRASTUZUMAB semanal

FULVESTRANT + TRASTUZUMABFULVESTRANT + TRASTUZUMAB

High Tumor VEGF Predicts Shorter Post-High Tumor VEGF Predicts Shorter Post-Relapse Survival in Tamoxifen-Treated Relapse Survival in Tamoxifen-Treated

Breast CancerBreast Cancer

Foekens, et al. Foekens, et al. Cancer ResCancer Res 2001;61:5407–54142001;61:5407–5414

100100

7575

5050

2525

00

00 1212 2424 3636

Time (months)Time (months)

Post

-rela

pse

su

rviv

al

(%)

Post

-rela

pse

su

rviv

al

(%)

Hazard ratioHazard ratio (95% CI) (95% CI)

VEGF-lowVEGF-low 11

VEGF-intermediateVEGF-intermediate 1.46 (1.20–1.76)1.46 (1.20–1.76)

VEGF-highVEGF-high 1.96 (1.50–2.57)1.96 (1.50–2.57)

PatientsPatients 320320 264264 186186 126126atat 220220 158158 92 92 59 59riskrisk 78 78 45 45 29 29 14 14

Log rank: P<0.0001*Log rank: P<0.0001*

*PR-OS *PR-OS significantly significantly shorter for shorter for intermediate and intermediate and high VEGF levels high VEGF levels vs. low VEGF levelsvs. low VEGF levels

Tratamiento antiangiogénico + hormonal:Tratamiento antiangiogénico + hormonal:JustificaciónJustificación

Los estrógenos pueden modular la Los estrógenos pueden modular la angiogénesis: angiogénesis: Regiones reguladoras del gen VEGF Regiones reguladoras del gen VEGF

contienen elementos de sensibilidad a contienen elementos de sensibilidad a estrógenosestrógenos11

Los estrógenos ejercen una regulación Los estrógenos ejercen una regulación positiva de la expresión de VEGF en líneas positiva de la expresión de VEGF en líneas celularescelulares22

Los inhibidores de aromatasa reducen los Los inhibidores de aromatasa reducen los niveles de VEGF en un modelo animal niveles de VEGF en un modelo animal 33

La combinación de bevacizumab más La combinación de bevacizumab más fulvestrant produce mayor control del fulvestrant produce mayor control del crecimiento tumoral en xenoinjertos que cada crecimiento tumoral en xenoinjertos que cada agente por separadoagente por separado44

1. Hyder, et al. Cancer Res 2000; 2. Takei, et al. Breast Cancer 2002 3. 1. Hyder, et al. Cancer Res 2000; 2. Takei, et al. Breast Cancer 2002 3. Nakamura, et al. Endocrinology 1996; 4. Pietras, et al. SABCS 2006 Nakamura, et al. Endocrinology 1996; 4. Pietras, et al. SABCS 2006

CALGB 40503: estudio fase III doble ciegoCALGB 40503: estudio fase III doble ciego

Objetivo primario: SLPObjetivo primario: SLP

ER+/PR+ CMM primera línea ER+/PR+ CMM primera línea (n~360)(n~360)

Placebo + inhibidor Placebo + inhibidor de aromatasa o de aromatasa o

tamoxifenotamoxifeno

Bevac.15mg/kg/3s Bevac.15mg/kg/3s

+ inhibidor de + inhibidor de aromatasa o aromatasa o tamoxifenotamoxifeno

Bevacizumab en combinación con Bevacizumab en combinación con hormonoterapiahormonoterapiaCALGB 40503 CALGB 40503

Tratamiento hasta progresiónTratamiento hasta progresión

GEICAM GEICAM 2006-112006-11

Fase III letrozol +/- Bevac. Fase III letrozol +/- Bevac. 15mg/kg/3s15mg/kg/3s

ObjetivosObjetivos Eficacia y seguridad de bevacizumab Eficacia y seguridad de bevacizumab con letrozol frente a letrozol con letrozol frente a letrozol

PacientesPacientes Postmenopaúsicas con CMM Postmenopaúsicas con CMM candidatas a tratamiento hormonal candidatas a tratamiento hormonal primera líneaprimera línea

HER2 negativoHER2 negativo

Objetivo primarioObjetivo primario Supervivencia libre de progresiónSupervivencia libre de progresión

Angiogénesis y Cáncer de MamaAngiogénesis y Cáncer de Mama

Angiogénesis y Cáncer de MamaAngiogénesis y Cáncer de Mama

NCI 6584: Sorafenib + Anastrozol en mujeres NCI 6584: Sorafenib + Anastrozol en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado

N 50N 50

Carcinoma de mama avanzado RE y/o RP +Carcinoma de mama avanzado RE y/o RP +Enfermedad medibleEnfermedad medibleAl menos 1 línea previa con inhibidor de aromatasa (Al menos 1 línea previa con inhibidor de aromatasa (refractariorefractario))

Objetivo primario:Objetivo primario: Beneficio clínicoBeneficio clínicoObjetivos secundarios:Objetivos secundarios: ToxicidadToxicidad

Biomarcadores: Cambios en Raf-MAPK y VEGFBiomarcadores: Cambios en Raf-MAPK y VEGF

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Es necesaria una mejor caracterización de qué pacientes se van a beneficiarEs necesaria una mejor caracterización de qué pacientes se van a beneficiar

de un tratamiento hormonal (IHQ del receptor, SET)de un tratamiento hormonal (IHQ del receptor, SET)

• La resistencia de novo y adquirida a hormonas es un problema clínico habitualLa resistencia de novo y adquirida a hormonas es un problema clínico habitual

- Un mecanismo fundamental de resistencia es el bloqueo- Un mecanismo fundamental de resistencia es el bloqueo

incompleto de HER1/2incompleto de HER1/2

- Otro mecanismo es el propio receptor estrogénico- Otro mecanismo es el propio receptor estrogénico

• La combinación de tratamiento anti-receptor de estrógeno más inhibidores deLa combinación de tratamiento anti-receptor de estrógeno más inhibidores de

vías alternativas de señales puede ser necesaria en algunos pacientesvías alternativas de señales puede ser necesaria en algunos pacientes

• Si se bloquea una vía, bloquearla completamenteSi se bloquea una vía, bloquearla completamente

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