A T O S

Manuel AriasServicio de Nefrología

Hospital Universitario Valdecilla

EVIDENCIAS EN INMUNOSUPRESIÓN

RECHAZO AGUDO

A T O S

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

•1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá

•1992: Nacimiento del término MBE•1996: Definición del Prof. David Sackett:

“La utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de cada paciente”

A T O S

• I. Estudios aleatorizados con muestra grande y riesgo de error tipo I y II pequeños.

• II. Estudios aleatorizados con muestra pequeña y riesgo medio-alto de error tipo I y II.

• III. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles concurrentes.

• IV. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles históricos (incluyen registros de trasplantes).

• V. Series de casos.

ESCALA DE COOK DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA

GRADO A

GRADO B

GRADO C

A T O S

1. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra grande.2. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra pequeña.3. Ensayo NO aleatorizado con controles concurrentes.4. Ensayo NO aleatorizado con controles históricos.5. Estudios de cohortes.6. Estudios de casos y controles.7. Estudios transversales.8. Vigilancia epidemiológica (bases de datos o registros).9. Series consecutivas de casos.10. Notificación de un caso aislado (anécdota).

CLASIFICACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SEGÚN EL RIGOR

CIENTÍFICO (TOMADO DE GOODMAN C)

A T O S

Quality is Evidence Based medicine, founded on the solid principles of Clinical Epidemiology. A fundamental tenet of this science is that a terapeutic decision should be based on randomised clinical trials whenever such information is available.

THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASESJournal of Nephrology , 13. 43-45, 2000

A T O S

THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES Journal of Nephrology , 13. 43-45, 20000

A T O S

Analysis of large databases is now emerging as a powerful, althoug still controversial source of information.

THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASESJournal of Nephrology , 13. 43-45, 2000

A T O S

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENALJ. PASCUAL. Nefrología, vol. 18 (S.6),104-108. 1998.

¿Ciclosporina o Tacrolimus ?

NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA

A T O S

0

20

40

60

3 12 24 48Meses

CsAFK

p < 0,001

¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S

Estudio multicéntrico renal EE.UU. 5 añosPérdida del injerto/pérdida del injerto por rechazo (por intención de tratar).

17,0

23,4 22,128,6

0%

10%

20%

30%

Fallo injerto Fallo injerto por rechazo

Tacrolimus CsA

p = 0.169

p = 0.299

¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S

Tacrolimus CsA-me Tacrolimus+ MMF + MMF + AZAN = 72 N = 75 N = 76

Rechazo agudo(biopsia) (%) 12 (16,7) 17 (22,7) 14 (18,4)

Necesidad de Acspara el tratamientodel rechazo (%) 4 (5,6) 9 (12,0) 10 (13,2)

Tac+Aza vs. CsA+MMF vs. Tac+MMF (EE.UU., 2 años)

RECHAZO AGUDO: RESUMEN

¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S

TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE FOR IMMUNOSUPPRESSION IN RENAL TRANSPLANTATION: META-ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALSGreg A. Knoll, Robert C. Bell British Medical Journal 18,1104-1117, April 1999Key Messages:• Cyclosporine is currently the most widely used an

important immunosuppressive agent in renal transplantation.

• The use of Tacrolimus, an alternative immunosuppressant to cyclosporine, has increased in recent years.

• Treament with Tacrolimus resulted in a significant reduction in episodes of acute rejection compared with cyclosporine.

• Follow up studies are required to se if Tacrolimus improves long term survival of kidney grafts.

¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENALJ. Pascual. Nefrología, vol. 18 (S.6), pag. 104-108. 1998

NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA

¿Debemos utilizar micofenolato mofetil en inducción inicial en

trasplante renal?

A T O S

3 Ensayos randomizados y controlados.1493 pacientes (1 año) 503 (3 años).

Rechazo agudo

Placebo o AZA = 40,8%

MMF 2 g/d = 19,8%MMF 3 g/d = 16,5%

Superv. injerto 1 año

Placebo o AZA = 87,6%

MMF 2 g/d = 90,4%MMF 3 g/d = 89,2%

Superv. injerto 3 años

Placebo o AZA = 80,2%

MMF 2 g/d = 81,9%MMF 3 g/d = 84,6%

EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO

AGUDO

A T O S

EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO

AGUDO3 ensayos randomizados y controlados.

1493 pacientes (1 año).503 (3 años).

50% Rechazo agudo Superv. injerto=

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S

¿Debemos utilizar rapamicina en inducción inicial en trasplante

renal?

A T O S

Grupo A Grupo B Todos(SRL+CsA) (SRL) n=525

n=215 n=215Supervivencia Injerto (%) 95,8 97,7 89,3

Supervivencia Paciente (%) 97,2 98,1 94,9

*Incluidos 95 pacientes no randomizados

SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO A

1AÑO

Estudio 310

A T O S

13,517,2

20

11,6

0

10

20

30

40

6º Mes 12º Mes

%

Grupo A

Grupo B

INCIDENCIA DE 1º RECHAZO AGUDO PROBADO POR BIOPSIA

P = 0,131

P = 0,093

JTB 16 Apr 98 A T O S

RAPA + CsA (Phase III)RECHAZO AGUDO A 6 MESES

Estudio 2 mg 5 mg Placebo AZA

301-US 14,8% 10,6% 24,2%302-GL 19,4% 11,0% 29,6%

JTB 16 Apr 98 A T O S

RAPA + CsA (Phase III)SUPERVIVENCIA A 1 AÑO

Estudio 2 mg 5 mg Control

Paciente 301 95,8% 94,5% 96,3%302 96,5% 94,5% 93,9%

Injerto 301 93,7% 91,6% 91,9%

302 89,9% 90,9% 86,9%

A T O S

Menor incidencia de rechazo agudo sin beneficio significativo en la supervivencia del injerto a corto plazo

MMFTacrolimusAnti-IL2RRapamicinaOtros

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S

End-pointspara nuevos inmunosupresores

Hechos bien definidos o datos que reflejen la seguridad y eficacia del fármaco.

- Comprensible- Reproducible- Verificable con un razonable nº de pacientes- En un periodo corto de tiempo

ENSAYOS CLÍNICOS

A T O S

Inmunosupresión profiláctica

Rechazo agudo

Linfo T

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S

5 receptores de trasplantes de cadáver recibieron azatioprina (1961-63).

1 sobrevivió 365 días, siendo el 1º trasplante de cadáver con éxito.

SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO

Murray, et al. New Engl J Med 1963; 268:1315.

Azatioprina (n=5)

ENSAYOS CLÍNICOS: ESTUDIOS INICIALES

A T O S

Ciclosporina A (1970s)

Mejoría de la supervivencia del injerto ¿corto plazo?

European Multicentre Study-

1983

Superv. injerto 1º año: 52 a 72%

(p<0,001)

Canadian Multicentre Study-

1986

Superv. injerto 3º año: 58 a 69%

(p=0,05)

ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVIVENCIA DEL

INJERTO

A T O S

Relativamente frecuente Precoz después del trasplante Nº de pacientes necesarios razonable Seguimiento limitado a 6 meses post-trasplante

End-point atractivo

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

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Disparidad inmunológica

Disparidad inmunológica

Rechazo agudo Rechazo crónicoRechazocrónico

Rechazoagudo

A B

RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO

AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

A T O S

- No todos los rechazos agudos causan fracaso del Injerto, y éstos son los más fácilmente tratables.

- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar toxicidad a largo plazo y muertes con injerto funcionante.

- La nefropatía crónica del injerto puede no modificarse por la prevención del RA.

- Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar daño renal y fracaso del injerto a largo plazo.

RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO

AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

A T O S

Grupo control Grupo tratamientoTamaño (incidencia RA) (incidencia RA)muestra

40% 20% 266 20% 10% 702 20% 15% 2987

HIPÓTESIS DE ENSAYO CLÍNICODE PREVENCIÓN DE R.A.

Kasiske,1995

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

Nº de Pacientes necesarios (diferencias = p<0,05)

A T O S

- Superv. injerto Fallo injerto muy infrecuente

- Rechazo agudo Disminuyendo. No correlación con supervivencia del injerto

- Descenso función renalSe necesitan más estudios

- Daño histológico Marcador prometedor

ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S

CLINICAL TRIAL

“ ... What we really need is a comparison of 5 and 10-year patient and graft survivals, whereas pharmaceutical companies, which sponsor most of the studies, focus on the short-term results required for drug registration.”D. Mayer

A T O S

Tx 6m 5-10 añosEndpoint primario:

Rechazo agudo

Presunción de evidencia para eficacia a largo

plazo

Licencia inicial

End-points secundarios:

++

Datos de los registros

Decisión final sobre eficacia & seguridad

• Superv. paciente & injerto• Calidad de vida• Costos

ENSAYOS CLÍNICOS A LARGO PLAZO