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Marcadores tumorales en el cáncer de mama
Álvaro Ruibal Morell
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico Universitario
Santiago de Compostela
Académico Numerario de la Real Academia de
Medicina y Cirugía de Galicia
FEMA
Fundación Tejerina
▪ Marcador tumoral:
▪ Surge como una necesidad clínica:
– Inicio: años 20 del siglo pasado
– Cristalización: años 60
Tipos
– MT de secreción (clásicos)
▪ Origen: tumor u organismo
▪ En líquidos biológicos
▪ Seguimiento:
– Detección precoz de recidivas y/o metástasis
– Eficacia terapéutica
– MT tisulares
▪ En el tejido
▪ Caracterización biológica :…. pronóstica y predictiva
▪ Individualización
The American Society of Clinical Oncology
• CEA, CA15,3 y CA27,29
• Receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP)
• HER-2
• Urokinase plasminogen activator (uPA)
• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
• Ensayos multiparametrícos de expresión de genes
CEA
CEA: antígeno carcinoembrionario
▪ Funciones biológicas:
– Adhesión homo y heterotípica
– Interrupción polarización tisular
– Inhibición apoptosis de células que han perdido el anclaje a la MEC : anoikis
– Disminución lisis tumoral
– Inhibición funciones de los linfocitos T y B
▪ Marcador de:
– Masa tumoral
– Proliferación (anclaje membrana)
▪ Es inespecífico de un tumor
CEA e hígado
Correlación significativa entre CEA sérico y :
– GOT/GPT
– Fosfatasa alcalina
– Bilirrubina directa
– Albúmina
– IgG
– IgA
– IgM
– Telangiectasias
– Arañas vasculares
– Ascitis
CEA y fármacosAquino A, et al. Pharmacological Research 2004; 49:383-96
▪ Elevan:– IFNa
– INFb
– INFg
– IL6
– IL1b
– TGFb
– Docetaxol
– 5FU
– Staurosporina
– Butirato sódico
– Ácido retinoico
– Ester forbol
– Difluormetilornitina
Otros falsos positivos
Hábito tabáquico
Bronquitis crónica repetitiva
Procesos inflamatorios intestinales ?
CEA sérico preoperatorio:
Se ASOCIA a:
Mayor:
tamaño
proliferación celular
diseminación a distancia
afectación axilar
grado histológico 3
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
ILE SG
Curvas de supervivencia en función del CEA preoperatorio
Dintel: 3,88 ng/ml
Interés
Baja incidencia de elevaciones del CEA en los
tumores triple negativos
Bidart et al. BCR 2012; 14R29
Familia CEA
• 29 genes (Cromosoma 19q13.2), de los cuales se
expresan 18
– SUBFAMILIA CEACAM (CEA cellular adhesion
molecule)
– SUBFAMILA PREGNANCY SPECIFIC GLYCOPROTEINS
Otros miembros familia CEA
CEACAM1:
relacionado con los estadios iniciales de la
angiogénesis
CEACAM6:
involucrado en la resistencia al tamoxifen
Mucinas y cáncer
Crecimiento aberrante e invasión
Reprogramación de la señalización celular
Alteración adhesión célula-célula y célula-MEC
Supresión del fenotipo de las células NK
Inhibición del sistema del complemento
Adhesión a células mesoteliales
Invasión del parénquima en lugares distantes
Establecimiento células metastáticas
Tipos de mucinas MUC1
MUC2
MUC3A
MUC3B
MUC4
MUC5AC
MUC5B
MUC6
MUC7
MUC8
MUC9
MUC11/12
MUC13
MUC15
MUC16 (CA125)
MUC17
MUC19
MUC20
MUC1: Mucina polimórfica epitelial
▪ Proteína transmembrana: tres dominios
▪ Adhesión celular tumoral
▪ Adhesión endotelio vascular con la ICAM-1
▪ Osmo-adaptación
▪ Estabiliza y activa el HIF1: + supervivencia celular en hipoxia
• Gen controlado epigenéticamente
▪ CA15.3 y B27.29: INESPECIFICOS
Model illustrating how Muc1
could be influencing c-Src
signaling.
We hypothesize that the
overexpression of Muc1 by
tumor cells may potentiate c-
Src signaling by bringing it
closer to its downstream
targets such as β-catenin,
FAK, and p85 at the cell
membrane.
Activation of c-Src influences
various aspects of cell
behavior including growth,
proliferation, survival, and
migration
CA15.3: falsos +
▪ Inespecífico de un tumor
▪ Hepatopatías crónicas
▪ Neumoconiosis
▪ Gammapatías monoclonales
▪ > 40 U/ml: 3%
▪ Nunca >100 U/ml
▪ potential indicator of the presence of interstitial lung disease in
dermatomyositis/polymyositis patients.
Although the MUC1 gene is found in several
tissues, it produces an apparently identical
core protein. The variation in the extent of
glycosylation (carbohydrate content) is the
distinguishing feature between different
tissue sources
In breast tissue, the carbohydrate content is
approximately 50%.
CA15.3 sérico preoperatorio: refleja
Mayor:
tamaño
edad
afectación axilar ganglionar
diseminación a distancia
Ki67
grado histológico
HER2
▪ Las altas concentraciones séricas:
▪ progresión de la enfermedad
▪ inhiben la citotoxicidad celular
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
ILESG
Curvas de supervivencia de acuerdo con el
CA15.3 preoperatorio
Dintel: 20,1 U/ml
ILE
SG
II
II
III
III
CA15.3 y estadios II y III
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
Eight hundred and ten patients were included.
Luminal subtypes were associated with an elevation in at least one TM:
90.8% of LuminalHer2+, 90% of LuminalB and 88.6% of LuminalA.
TMs were less frequently elevated in Basal (74.1%) and non-Basal TN
(71.4%) cases (P < 0.001).
CA 15-3 was the most frequently elevated TM.
The incidence of TM elevation did not differ between patients with solitary
versus multiple metastatic sites. Breast cancer-specific survival (BCSS)
was significantly worse for patients with elevated TMs (P = 0.001).
Conclusions: TM elevation of CA 15-3, CEA and/or CA 125 was
documented in the majority of patients with metastatic breast cancer with
CA 15-3 occurring most commonly.
Yingbo Shao, PlosOne 2015: Background: Little is known about the
correlations between tumor markers (TMs), breast cancer subtypes,
site(s) of metastasis and prognosis.
CA27,29
• Breast-carcinoma –associated antigen
• Más sensible, pero menos específico que el
CA15.3
• Similar al CA15.3
• Aprobado por la FDA
These markers are used to evaluate the patient's response to treatment
and to detect the presence of metastasis or recurrence.
Factores pronósticos en I-IIIPark BW, et al Annals Oncology 2008; 19: 675-81
▪ Tras multivariante:
– Edad (< 35 años)
– Tamaño (> 2 cm)
– N+
– RE
– Elevación de CEA y CA15.3
ILE SG
CEA y CA15.3 normal
Elevación de un MT
Elevación de los dos MT
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
CEA y CA15.3 (Ruibal )
No hay relación entre las concentraciones séricas de CEA y CA15.3 y:
FSH
LH
Prolactina
E2
Pg
Interreaciones CEA-CA15.3:
N-: r: 0,139 (p<0,05) (209 casos)
N+: r: 0,212 (p<0,05) (125 casos)
M-: r: 0,183 (p<0,05) (225 casos)
M+: r: 0,942 (p<0,05) (40 casos)
>2 cm: r: 0,921 (p<0,05) (128 casos)
Li X, et al. Dis Markers 2018; May 2; 2018:9863092
CEA and CA15.3: metaanalisis 12,993
pacientes
• Elevaciones de CEA y CA15.3 se asocian con menor ILE y
SG y deben ser utilizados siempre si es posible
• Ambos son parámetros predictivos en tumores primitivo y
metastáticos
SPIKE
CA15.3
Su mayor limitación es que sus concentraciones
séricas rara vez se incrementan en estadios
localizados
A pesar de que puede incrementarse ante de que
haya evidencia de recidivas y/o metástasis, no
está claro que ello influya en la evolución
posterior del paciente. Por ello, los clínicos no lo
utilizan en la práctica.
Duffy MJ, et al. Clin Chim Acta 2010; 411:1869-74
.
How Useful Are Tumor Markers in Detecting Metastases with
FDG-PET/CT during Breast Cancer Surveillance?
Oncology 2020; 98: 714-8
Increased tumor marker levels (CEA and CA15.3)
detected in asymptomatic breast cancer patients
during adjuvant therapies and follow-up are
significantly predictive of distant metastases
identified on FDG-PET/CTIncreased tumor marker levels detected in asymptomatic breast
cancer patients during adjuvant therapies and follow-up are
significantly predictive of distant metastases identified on FDG-
PET/CT.
¿Cuál es el lugar de los MT en la práctica diaria?
Seguimiento, independientemente de los nuevos parametros (matrices de genes)
Discordancia GUIAS clínicas-básicas
Su uso está limitado a la existencia de fármacos útiles
Por definición son PRECOCES
Conocimiento previo de la biología del tumor y como afecta a los MT
Tienen funciones biológicas
Son inespecíficos
Aspectos desconocidos
Otros marcadores
Células circulantes
Illustration of current and potential applications of CTC technologies.
Yu M et al. J Cell Biol 2011;192:373-382
Pierga JY et al. Annals of Oncology 2012; 23: 618-24.
TUMORES DISEMINADOS CON QT
Las células tumorales circulantes se asocian a:
Marcadores tumorales
Afectación ósea/hepática
Tamaño tumor
Estado performance
Son fpi de Supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global
Tras 2º ciclo: 50% pacientes CTC normales
Tras terapia anti- HER2 : 100% CTC negativas tras
3 ciclos
Progression-free survival of metastatic breast cancer
patients with <5 or ≥5 circulating tumor cells at baseline
(n=177)
Overall survival of metastatic breast cancer patients with <5
or ≥5 circulating tumor cells at baseline (n=177)
CTCs
⚫ Problemas metodológicos
⚫ >/= 5 células/7,5 ml de sangre: fpi de peor
comportamiento y evolución
• Tipos de ADN: Se pueden clasificar los distintos tipos de ADN:
– según su estructura (monocatenario o bicatenario),
– según su forma (lineal o circular)
– según la forma de empaquetarse (asociado a histonas o no
asociado a histonas).
• Según su estructura:
– Monocatenario: formado por una sola hebra. Se encuentra en:
• Forma lineal: en los parvovirus.
• Forma circular: en el virus ΦX174.
– Bicatenario: formado por dos hebras.
• Forma lineal: en el núcleo de las células eucariotas y en
algunos virus, como el bacteriófago T4 y el virus del
herpes.
• Forma circular: en procariotas, en mitocondrias,
en cloroplastos y en algunos virus como el SV40 y el del
polioma.
El ADN circulante, o ADN libre
• son moléculas de ADN de cadena doble o sencilla cuya longitud
abarca desde menos de 500 hasta 21.000 pares de bases y se
encuentra en la sangre, la orina y otros fluidos del cuerpo
• Por su origen:
• ADN circulante normal, formado por fragmentos de ADN
degradados que provienen del proceso de apoptosis o necrosis
de las células nucleadas normales del organismo, principalmente
las células hematopoyéticas.
• ADN circulante fetal que es el ADN proveniente del feto y que
circula libremente en el torrente sanguíneo de la madre. Este ADN
es de origen mayoritariamente placentario
• ADN circulante tumoral que se origina directamente desde el
tumor o las células tumorales circulantes. El ADN tumoral
circulante aumenta en cantidad conforme avanzan los estadios
del cáncer y sus alteraciones moleculares permiten diferenciarlo
del ADN circulante normal.
ADN Circulante tumoral
• La biopsia líquida se basa en el análisis del ADN
tumoral circulante en sangre.
• Sus aplicaciones más relevantes son:
– la detección temprana de cáncer
– la detección de recurrencia en cáncer localizado
– la predicción de la respuesta al tratamiento en cáncer
metastásico
– la identificación de mecanismos de resistencia en
cánceres refractarios
– la monitorización de la respuesta en cáncer
metastásico.
ADN circular
• .
• Los ADNs circulares extracromosómicos pueden alterar el orden
normal de transmisión de información hereditaria tras la división
celular, al menos en cuanto al número de copias de cada gen que
se transmiten a las células hijas.
• A través de los ADNs circulares, las células tumorales pueden
transmitir un número elevado de copias de oncogenes a sus
células hijas cuando se dividen.
• Por esta razón, los ADNs circulares representan un mecanismo
por el que las células tumorales podrían promover la expresión de
oncogenes y responder mejor a los cambios en las condiciones
del microambiente en el que se encuentran, o hacer frente a los
tratamientos.
ADN mitocondrial
•
Este ADN es pequeño y circular. Sólo tiene 16.500 pares de bases
más o menos. Y codifica diferentes proteínas que son específicas
de la mitocondria. Si recuerda esas vías que están dentro de la
mitocondria para producir energía, algunas de las enzimas de
esas vías, y algunas de las proteínas que son necesarias para el
funcionamiento de dichas vías, son codificadas por el ADN
mitocondrial.
• Si hay un defecto en algunas de las bases de ese ADN
mitocondrial, es decir, una mutación, se tiene una enfermedad
mitocondrial, lo que implica la incapacidad de producir suficiente
energía en órganos como el músculo y el cerebro, o el riñón.
• El ADN mitocondrial, a diferencia del ADN nuclear, se hereda de
la madre, mientras que el ADN nuclear se hereda de ambos
progenitores.
Biopsia líquida
• Biopsia líquida. 5 claves para entender su papel
en el cáncer (fundacionsanrafael.org)
• El Dr. Concha, especialista en Anatomía Patológica en el Hospital San
Rafael, aprecia 3 limitaciones fundamentales de la biopsia líquida: “El
ADN que se aporta al torrente sanguíneo procede de las células
muertas, pero no de las vivas, que pueden tener mutaciones o
alteraciones que no están representadas”, comenta.
• La tecnología que se utiliza para hacer esta prueba puede llegar a ser
tan sensible que incurra en “falsos positivos”. “La tecnología es muy
sensible pero no sabemos aún cuánto de fiable”, explica el Dr. Concha,
quien además apunta a la falta de experiencia para establecer cada
cuánto tiempo debe hacerse una biopsia líquida y con qué
tecnología, dado que estos protocolos “no están definidos”.
Citoqueratinas
CITOQUERATINAS
TPA: 8, 18 y 19
TPS: 8 y 18
Cyfra 21.1: 8 y 19
Se producen en la fase S y G2
Actividad proliferativa
Cyfra > 3,5 ng/ml: fpi en mama
86% elevaciones en el cáncer de mama
Fpi en este tumor
Progression-free survival (PFS) according to blood markers at diagnosis.
Bidard et al. Breast Cancer Research 2012 14:R29 doi:10.1186/bcr3114
Marcadores óseos
Marcadores óseos
▪ OSTEOBLASTOS : formación hueso
– Isoenzima de la fosfatasa alcalina
– periostina
▪ OSTEOCLASTOS : destrucción,resorción
– telopéptido aminoterninal colágeno I (NTX)
– los dos telopéptidos carboxiterminales (ICTP y CTX)
MT de fibrosis tras radiación
TGFbeta 1
MUC-1 (CA15.3)
Duffy M, McDermott EW, Crown J
Blood -based biomarkers in breast cancer: from
proteins to circulating tumor cells to circulating
tumor DNA.
Tumor Biology 2018; may 2018; 1-11 Review
Surveillance of breast cancer patients: time for an update?
Mara A. Piltin, Tina J. Hieken. Ann Breast Surg 2020
Marcadores tisulares
RE, RP, HER2,
Ki67, perfiles
genéticos
Cosas interesantes de los RE y RP
• RE: alfa y beta (la IHQ: sólo el alfa)
• RP: A y B (la IHQ detecta ambos)
• Finalidad: seleccionar pacientes para la terapia
endocrina
• Aportan información pronóstica (sólo los
primeros 5 años)
• Discordancia entre primitivo y metástasis:
– RE: 24% pasan de + a – (RP: 46%)
– RE: 14% pasan de – a + (RP: 15%)
Genómica: patrones del AND
Plataformas genómicas
Proteómica: patrones de proteínas
Epigenética: mecanismos que controlan la
expresión de los genes
Glicomica: alteraciones en glúcidos
Degradoma: estudio de genes
codificadores de proteasas
![MARCADORES TUMORALES[1].ppt](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/55cf884655034664618f3227/marcadores-tumorales1ppt.jpg)
