MARCADORES TUMORALES

Taller 2

Dra. Veronica H. Agramunt

Curso 2013-14

INTRODUCCIÓN q  Siglo XXI, el cáncer es la tercera causa de muerte en los

países desarrollados q  En España, según el INE, la mortalidad de cáncer por sexo:

ü  Hombres: cáncer de bronquios y pulmón, cáncer de colon ü  Mujeres: cáncer de mama

q  Se diagnostican al año 150.000 casos: ü  90.000 en hombres ü  60.000 en mujeres

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BIOLOGÍA DEL CANCER q  Cáncer: es una palabra genérica que agrupa a más de un centenar

de enfermedades con más de mil variedades histopatológicas que solo comparten como característica común una proliferación anormal y descontrolada

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q  En su evolución natural, las células cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo

ocasionar la muerte de los pacientes

BIOLOGÍA DEL CANCER

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BIOLOGÍA DEL CANCER

q  Los genes que regulan los proceso de proliferación y diferenciación celular se llaman proto-oncogenes

q  La activación o sobre-expresión de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivación de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncogénesis

q  Otros genes importantes en la carcinogénesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad genética o los que promueven la angiogénesis

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BIOLOGÍA DEL CANCER

Apoptosis

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Angiogénesis

MARCADORES TUMORALES

q  Las diferencias entre la célula normal y la neoplásica pueden ser utilizadas para el diagnóstico del cáncer

q  Estas diferencias, morfológicamente y estructuralmente, han sido empleadas clásicamente por los patólogos para establecer diagnóstico de neoplasia

q  Hoy se sabe que estas diferencias van acompañadas por cambios bioquímicos, inmunológicos y genéticos, algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel periférico

q  La detección de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigación oncológica

q  Los avances en estos campos es los que hoy se conoce como marcadores tumorales (MT)

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MARCADORES TUMORALES q  1847, Bence-Jones describió en la orina de los enfermos con mieloma

una proteína con características fisico-químicas peculiar: precipita a los 50ºc y se disuelve a Tª > 100ºC

q  Es toda sustancia producida por las células tumorales o por el “huésped”, su presencia puede ser detectada en suero u otros líquidos biológicos, y puede utilizarse en la detección precoz, diagnóstico, pronóstico, diagnóstico precoz de recidivas o control evolutivo del tumor

q 

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q Se comportan como indicadores a distancia de la presencia de neoplasia. Desgraciadamente, no son específicos de las neoplasias, pueden encontrarse en concentraciones apreciables en gran nº de situaciones no tumorales

MARCADORES TUMORALES

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MARCADOR TUMORAL “IDEAL”

q  Clínicamente, el marcador tumoral ideal sería aquel que •  sólo pudiera ser detectado en pacientes con cáncer

(especificidad 100%) y •  que esta detección se llevara a cabo en los estadios más

precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%)

q  Debe presentar correlación lineal entre su concentración y la masa tumoral

q  Reflejar el estado clínico, correlacionándose con la fase clínica del tumor

q  Debe aumentar antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas

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MARCADOR TUMORAL “IDEAL”

q  En la práctica, los cambios que se deben apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la señal de alarma aparece cuando existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo

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CLASIFICACION

q  Según la sensibilidad y especificidad, los MT pueden clasificarse en tres grandes grupos:

1)  Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad 2)  Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable 3)  Marcadores tumorales de baja especificidad

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1)  MT de muy elevada especificidad y sensibilidad

• Aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en ciertas situaciones fisiológicas, en ausencia de éstas o ante incrementos importantes, indican siempre la existencia de un tumor maligno

• Los máximos exponentes son la subunidad beta de la hormona gonadotrofina coriónica (β-hCG) y la calcitonina

• La detección de concentraciones elevadas de (β-hCG) en ausencia de gestación, o la escasa disminución de sus concentraciones tras un aborto o embarazo a término, sugieren de la existencia de un coriocarcinoma

• La detección de esta hormona (β-hCG) en el suero de un varón, es un signo muy sugerente de la existencia de un tumor testicular

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2) MT de sensibilidad y especificidad variable

•  Tienen una sensibilidad y especificidad baja en los estados iniciales,

con valores séricos en la mayoría de los casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes con algunas enfermedades benignas

•  Por el contrario, en estadios avanzados, las concentraciones séricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno

•  Ejs: PSA y la tiroglobulina, empleados en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides respectivamente

•  En pacientes con una prostactectomía radical o tiroidectomia radical estos marcadores son muy específicos, por lo que su detección en el seguimiento define la existencia de una recidiva del tumor

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2) MT de sensibilidad y especificidad variable

Se incluyen una amplia mayoría de MT:

• Alfa-fetoproteína (AFP) • Antígeno carcinoembrionario (CEA) • Antígenos carbohidratos 19.9 (CA 19.9), 125 (CA 125) • 15.3 (CA 15.3) y 72.4 (CA 72.4) • La proteína S-100 (S-100) • El péptido asociado a la gastrina (Pro-GRP) • La enolasa neuronal específica (NSE) • Antígeno asociado a células escamosas (SCC)

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3) MT de baja especificidad

Se incluyen marcadores con una sensibilidad dependiente del estadío, pero cuya especificidad es baja, incluso en las fases avanzadas

• Enzimas glucolíticas: fosfohexosaisomerasa (PHI) o lactato deshidrogenasa (LDH), elevada actividad en fases avanzadas, pero indistinguibles en enfermedades como hepatitis aguda o infarto de miocardio

• Antígenos asociados a citoqueratinas: antígeno polipeptídico tisular (TPA), antígeno polipeptídico tisular específico (TPS), o citoqueratina 19 (CYFRA 21-1)

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UTILIDAD CLINICA DE LOS MT

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MUY IMPORTANTE: Con los marcadores tumorales no diagnosticamos, predecimos

Melanoma rectal con metástasis pulmonar

Metástasis cerebral

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PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES

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Alfa-fetoproteína (AFP) q  Glicoproteína de 69 kDa que de composición aminoacídica

muy similar a la albúmina q  Transporta ácidos grasos, bilirrubina e iones (cinc, cobre) q  En la embriogénesis, la síntesis de AFP comienza en el

saco vitelino e hígado fetal, siendo la proteína mayoritaria del suero fetal durante algún tiempo

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q  Pocas semanas después del nacimiento, la concentración sérica de AFP desciende drásticamente

q  Los valores séricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis hepática mientras que son muy elevados en: •  60% de los pacientes con cáncer primitivo de hígado •  en tumores testiculares no seminomatosos •  en tumores de seno endodérmico y •  en un escaso % de pacientes con tumores gastrointestinales

Fracción Beta de la gonadotropina coriónica (β-hCG)

q  Es una hormona glucoproteica sintetizada por las células sinciotrofoblásticas de la placenta

q  Compuesta por dos subunidades, alfa y beta, esta última difiere en la porción carboxiterminal en la composición de sus aminoácidos

q  Su síntesis comienza el día 8 después de la fecundación, cada 2-4 días dobla su concentración, el pico máximo es en 10-12 semanas, y desciende en el resto del embarazo

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q  Fuera del embarazo, no se detecta β-hCG en el suero de adultos sanos

q  β-hCG se emplea como marcador en: •  tumores testiculares no seminomatosos •  tumores trofoblásticos •  tumores derivados de células germinales

Cáncer testicular

Antígeno carcinoembrionario (CEA)

q  Es una glucoproteina de elevado PM (180kDa), identificada por Gold en cultivo de células metastásicas de carcinoma colorrectal

q  Concentración sérica elevada de CEA: •  pueden ser detectadas en un pequeño % de fumadores •  en diversas patologías: cirrosis hepática, la EPOC, insuficiencia

renal, enfermedades inflamatorias

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q  CEA es genérico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo notarse aumentos notables en tumores de: colon y recto, pulmón, mama y laringe

Antígeno carbohidrato 125 (CA 125)

q  Es una glucoproteina compleja sintetizado por células de los conductos de Müller (trompas de Falopio, endocérvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura, pericardio, peritoneo)

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q  Concentración sérica de CA 125: •  elevada en peritonitis, derrames pleurales, pericárdicos, ascitis

y endometriosis q  Pacientes con cirrosis hepática y ascitis los niveles de CA 125 son

similares a los hallados en pacientes con cáncer de ovario q  Aplicación principal en pacientes con tumores del ovario, sobre todo

los de estirpe serosa y en variedades histológicas del cáncer de pulmón

Antígeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9)

q  Antígeno glucoproteico complejo, aislado por Koprowski a partir de una línea celular de carcinoma colorrectal

q  Niveles de CA 19.9 en suero elevados en : • enfermedades hepáticas que cursan con colestasis, pancreatitis

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q  Aplicación: neoplasias gastrointestinales, MT de elección en el cáncer de páncreas

q  También en neoplasias ováricas (adenocarcinomas mucinosos), y en variedades histológicas del cáncer de pulmón

Antígenos mucínicos mamarios

q  Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con proteínas de las células mamarias:

•  Antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3) •  Antígeno mucínico asociado al cáncer de mama (MCA) •  Antígeno carbohidrato 549

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q  Todos comparten una semejanza estructural: •  Son glicoproteínas complejas relacionadas con las mucinas con alto

contenido en carbohidratos •  Especificidad en un órgano: carcinomas mamarios, ováricos y

pulmonares. Esto explica los resultados similares obtenidos en todos ellos

q  Utilidad clínica: seguimiento pacientes con cáncer de mama, carcinomas de ovario, endometrio y no diferenciados de células pequeñas de pulmón

Antígeno prostático específico (PSA)

q  Inicialmente, descrito como antígeno exclusivo de células epiteliales de la próstata. Después, los métodos ultrasensibles detectaron presencia de PSA de origen extraprostático en sistemas dispares: sueros de mujer con cáncer de ovario, líquido amniótico, leche de mujer lactante, o líquido de quistes mamarios

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q  Dado que la glándula prostática aumenta de tamaño con la edad y produce más PSA, es normal que los hombres mayores tengan concentraciones más altas

q  En la actualidad es uno de los MTs más utilizados en clínica, para programas de cribaje y detección precoz de recidivas en cánceres de próstata

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