Medikamentös-toxische HepatopathienDr. med. Carl M. OnetaSchaffhauserstrasse 7

8400 Winterthur

Aerztefortbildung im Dezember 2005 in Horgen

Definition „Medikamenten-induzierte Hepatotoxizität“

• Durch Fremdstoffe verursachte funtionelle und strukturelle Veränderungen der Leber:– Alkohol– Medikamente– Anorganische und organische Chemikalien– Schadstoffe in Lebensmitteln

• Imitation nahezu jeder akuten und chronischen Leberkrankheit

Epidemiologie• Inzidenz bei Patienten ausserhalb Spital: 14/100’000 (0.014%)

(Sgro 2002)– V.a. NSAR, Antibiotika, Antiepileptika, Statine, Tuberkulostatika, pflanzl. Subst.

• Inzidenz bei Spitalpatienten einer Medizinischen Klinik(USZ): 1/100 (1.000%) (Meier 2005)

– V.a. Oncologica, Tuberkulostatika, Antibiotika, Heparine

• Circa 10% aller Fälle von Hepatitis bei Erwachsenen sindmedikamentös bedingt

• 75% sind Frauen• ~50% aller akuten Leberversagen in USA (meist Paracetamol,

aber 10% durch idiosynkratische Hepatotoxizität, u.a. durch pflanzliche Produkte)

Leber im Stoffwechsel von Fremdstoffen

• Leber wird häufiger als andere Organe durch Fremdstoffe geschädigt:– Aufgrund von Lokalisation (hohe Konzentra-

tionen im Pfortaderblut)– Aufgrund der metabolischen Funktion

(Biotransformation)

Hepatische Biotransformation

• Ziel: Umwandlung von lipophilen in hydrophile Substanzen, die rasch über die Nieren oder Galle eliminiert werden können

• 2 Reaktionsschritte:– Phase I: Einführung reaktiver Gruppen in das Molekül

(Oxidation durch das Zytochrom P450 Enzymsystem im mikrosomalen System)

– Phase II: Konjugation des Fremdstoffs über eingefügte reaktive Gruppe mit einer im Stoffwechsel bereitgestellten Substanz, z.B. Glukuronsäure (Glukuronidierung)

Klinik• wie bei viraler Hepatitis mit Malaise und

Ikterus• TA↑ (Zytolyse), AP/Bili↑ (Cholestase) oder

Mischbild (cholestatische Hepatitis)• meist keine allergischen Zeichen• ev. akutes Leberversagen nach > 1 Woche• Tod

Art der Reaktionen

1. Toxische Leberschädigung2. Idiosynkratische Leberschädigung

• Immunoallergische Reaktion• Metabolische Abnormiäten

3. Gallengangsschädigung• „vanishing bile duct syndrome“

Kriterien der Unterscheidung von toxischer versus idiosynkratischer Leberschädigung

neinneinnein

sehr selten

jajaja

kommen vor

VorhersehbarDosisabhängigIm Tierexp. reprodu-zierbarAndere Organschäden (z.B. Niere)

Idiosynkratische Leberschädigung

Toxische Leber-schädigung

Kriterum

Gerok & Blum, 1995

Idiosynkratische Medikamenten-Reaktionen und betroffene Zellen

NEJM 2003

Paracetamol-induzierte ToxizitätParacetamol

Mercaptursäure-und Zystein-Konjugate

Tox. Metabolit (NAPQI)

Glucuronide und Sulfat Metaboliten

Glucuronidierung Sulfation

CYP 2E1 CYP1A4

Glutathione Glutathione Defizienz

Zellnekrose

↓ Hohe Paracetamol-Dosis, Fasten

↑ Hohe Paracetamol-Dosis, Fasten, Alkohol oder Isoniazid

↑ Fasten Alkohol

Effekte gesteigerter oder kumulativer Dosen von Medikamenten

NEJM 2003

Mechanismen der Leberschädigung

NEJM 2003

A) Kovalente Bin-dung an intrazell. Proteine ⇒ Ionen-gradiente⇓, ATP ⇓, Zerstörung des Aktin ⇒ Anschwellen und Ruptur der HC

B) Beeinträchtigung der Funktion von Trsp-Proteinen an GG-Membranen (MRP3) ⇒ Cholestase

C/D) Addukt-Bildung mit Enzymen ⇒immunologische Reaktion ⇒ T-Zell-Aktivierung (Neoantigene)

E) Direkte toxische Wirung über Zyto-kine (TNFα) ⇒ Apoptose

F) Schädigung der Mitochondrien ⇒oxidativer Stress ⇒ Verfettung

Histologische Varianten von Medi-kamenten-induzierten Leberschäden

Normale Leber

„vanishing bile duct syndrome“(Bactrim)

Schwere LZ-Nekrose (Paracetamol)

Schwerst geschädigter Gallengang mit Lymph/Eosin

Ballonierte Degeneration der HC (Troglitazone)

Feine Fetteinlagerung in HC (Didanosin)

Frau S.V. 1952

Engel & Oneta, 2005

Mit Hepatotoxizität assoziierte pflanzliche Substanzen

• Atractylis gummifera• Callilepsis laureola• Impila• Camphor• Cascara sagrada• Chaparral• Chines. Kräuter-Kombin.• Greater Celandine• Germander• Green tea (Camelia sinensis)• Isabgol• Jin bu Huan

• Kava• Ma Huang• Margosa oil• Oil of cloves• Pennyroyal oil• Pyrrolizidine alkaloids• Sassafras• Saw palmetto• Shou-wu-pian• Valerian

10 Cases of Severe HepatotoxicityAssociated with Dietary Supplements from

Herbalife® ProductsEngel A.6, Schoepfer A.1, Fattinger K.2, Marbet U.3, Criblez D.4,

Reichen J.5, Oneta CM.6

1Dept. of Gastroenterology, University Hospital of Bern;2Div. of Clinical Pharmacology and Toxicology, University Hosp. of Zürich;

3Dept. of Medicine, Altdorf Medical Center;4Dept. of Gastroenterology, Hospital of Luzern;

5Dept. of Clinical Pharmacology, University of Bern;6Dept. of Medicine, Zimmerberg Medical Center, Horgen, Switzerland.

AGA 2006, Los Angeles, USA

Diagnose• Sorgfältige Medikamenten-Anamnese inkl.

pflanzliche Substanzen, Alternativpräparate• Ausschluss anderer Lebererkrankungen (virale

Hepatitis, Alkoholabusus etc.)• Zeitlicher Zusammenhang• Verlauf nach Absetzen der Substanz• Reexposition

Therapie

• Absetzen der verdächtigten Substanz• Bei schweren allergischen Reaktionen: Steroide (nicht

gesichert)• UDCA bei cholestatischem Leberschaden (nicht gesichert)• Antidote: keine vorhanden ausser N-Acetylcystein bei

Paracetamol-Vergiftung• Lebertransplantation, wenn

– Koagulopathie (INR >1,5)– Encephalopathie

Warum werden schwere Leberschäden erst nach Marktzulassung von Medikamenten bekannt?

• Um 1 Fall mit sign. Leberschädigung zu entdecken (95% CI), muss die Zahl der untersuchten Patienten ~ 3x so hoch sein wie die Inzidenz der Nebenwirkung

• ⇒ bei ~3000 Patienten/Phase-3-Studie und Inzidenz von idiosynkratischen Reaktionen (IR) von < 1:10‘000 exponierten Patienten ⇒ Untersuchung von ~30‘000 Patienten notwendig

• ⇒ viele Studien werden beendet, ohne dass eine IR entdeckt wird

• Rückzug eines Medikamentes nur, wenn vor Vermarktung Leberwerte > 8x ULN oder ev., wenn ein Ikterus beobachtet wird (10% davon entwickeln akutes Leberversagen

Warum werden schwere Leberschäden erst nach Marktzulassung von Medikamenten bekannt?

• Nach Lizenzierung:– Behandlung einer viel grösseren Anzahl von Patienten– Behandlung weniger selektierter Patienten mit häufigen

Begleitkrankheiten und dadurch erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, HIV-Infektion (AIDS), Schwangere, alte Patienten, Kinder)

– Nebenwirkungen sollten gemeldet werden (freiwillig) ⇒ < 10% der NW werden gemeldet!

Take Home Messages• Medikamenten-induzierte Hepatotoxizität ist häufig• monatlich Leberwerte kontrollieren (6 Monate) bei

bekannten hepatotox. Substanzen (z.B. Isoniazid, Diclophenac, Statine)

• Unklare Leberwerterhöhung: subtile Medikamenten-Anamnese inkl. pflanzliche Heilmittel

• Cave, wenn TA > 3x ULN and Bili > 2x ULN• Wenn Ikterus ⇒ 10% (?) akutes Leberversagen ⇒

sofortiges Absetzen