Médulloblastomes

Médulloblastomes

L. Taillandier, F. Doz, V. Bernier, P. Chastagner

Le terme de médulloblastome correspond à une tumeur cérébelleuse appartenant à la famille des tumeursprimitives neuroectodermiques. Il représente 40 % des tumeurs cérébelleuses, 15 à 20 % de l’ensembledes tumeurs cérébrales et la première cause de tumeur cérébrale maligne chez l’enfant. Soixante dix à80 % des cas sont diagnostiqués chez l’enfant contre 20 à 30 % chez l’adulte. Le diagnostic repose sur laclinique, l’imagerie et bien sûr la neuropathologie, en association de plus en plus aux données de biologiemoléculaire. Le traitement, tous âges confondus, repose sur la chirurgie de la tumeur de la fossepostérieure, l’irradiation de l’ensemble du système nerveux central, hormis chez les enfants âgés de moinsde 5 ans, et la chimiothérapie selon différentes modalités en fonction de l’âge et des critères de gravité. Lemédulloblastome est une des rares tumeurs radio- et chimiosensible du système nerveux central. Lesobjectifs du traitement sont d’une part l’amélioration du pronostic vital et d’autre part la diminution desrisques de séquelles, en particulier neuro-intellectuelles et endocriniennes liées à l’irradiation du systèmenerveux en développement chez l’enfant. La prise en charge de cette pathologie doit nécessairement êtremultidisciplinaire par l’action concertée des équipes de neurochirurgie, neuroradiologie, oncologiepédiatrique, neuro-oncologie et radiothérapie. Le taux de survie à 5 ans est de l’ordre de 75 %, en cas detumeurs localisées dont l’exérèse a été complète, mais encore au prix de lourdes séquelles chez l’enfant.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Médulloblastome ; Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Survie

Plan

¶ Introduction 1

¶ Épidémiologie 2

¶ Signes cliniques 2Généralités 2Symptômes en rapport avec l’hypertension intracrânienne 2Symptômes en rapport avec l’atteinte cérébelleuse ou du tronccérébral 2Symptômes en rapport avec une dissémination métastatique 2

¶ Bilan diagnostique et préthérapeutique 3

¶ Anatomopathologie 4

¶ Marqueurs biologiques 6

¶ Bilan postopératoire 7

¶ Classification 7

¶ Traitement 8Traitement de l’hydrocéphalie 8Chirurgie d’exérèse 9Radiothérapie 9Chimiothérapie 9

¶ Résultats 10

¶ Surveillance 11Surveillance de la toxicité 11Surveillance tumorale 11

¶ Séquelles 11Séquelles intellectuelles 11Séquelles endocriniennes 11Séquelles orthopédiques 12Séquelles neurosensorielles 12

¶ Qualité de vie 12

¶ Récidive et traitements 12

¶ Conclusion 12

■ IntroductionCet article a pour but de présenter une revue générale,

synthétique et orientée vers la pratique clinique, des médullo-blastomes de l’enfant et de l’adulte.

Utilisé pour la première fois en 1925 par Bailey et Cushing,le terme de médulloblastome correspond à une tumeur cérébel-leuse appartenant à la famille des tumeurs primitivesneuroectodermiques. [1]

Il représente 40 % des tumeurs cérébelleuses, 15 à 20 % del’ensemble des tumeurs cérébrales et la première cause detumeur cérébrale maligne chez l’enfant [2]; 70 à 80 % des cassont diagnostiqués chez l’enfant contre 20 à 30 % chezl’adulte. [3, 4]

Le diagnostic repose sur la clinique, l’imagerie et bien sûr laneuropathologie en association, de plus en plus, aux données debiologie moléculaire.

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1Neurologie

Le traitement, tous âges confondus, repose sur la chirurgie dela fosse postérieure, l’irradiation de l’ensemble du systèmenerveux central, hormis chez les enfants âgés de moins de5 ans, et la chimiothérapie selon différentes modalités enfonction de l’âge et des critères de gravité.

Ses objectifs sont d’une part l’amélioration du pronostic vitalet d’autre part la diminution des risques de séquelles, enparticulier liées à l’irradiation du système nerveux en dévelop-pement chez l’enfant.

La prise en charge de cette pathologie doit nécessairementêtre multidisciplinaire par l’action concertée des équipes deneurochirurgie, neuroradiologie, oncologie pédiatrique, neuro-oncologie et radiothérapie.

■ ÉpidémiologieSon incidence est de 1,5 à 2 cas pour 100 000 enfants vivants

correspondant à environ 150 nouveaux cas par an en France.Chez l’adulte, le nombre de cas incidents estimé est de 0,05 à0,1/100 000 ce qui représente près de 1 % de l’ensemble destumeurs diagnostiquées. [5]

La surveillance épidémiologique américaine (SEER) rapporteune diminution de l’incidence du médulloblastome alors quel’incidence des localisations sus-tentorielles des tumeursprimitives neuroectodermiques serait en augmentation. [6]

Le médulloblastome peut survenir à tous âges (fœtus– 88 ans) mais 75 % des tumeurs surviennent à l’âge pédiatriqueavec un âge médian de 9 ans. [7] Près de 80 % des cas adultessont diagnostiqués entre 20 et 40 ans avec un âge médian à25 ans. Les patients masculins sont plus souvent atteints queceux de sexe féminin (sex-ratio 1,5/1) tant pour la populationpédiatrique que pour celle adulte. Il s’agit quasi exclusivementde cas sporadiques mais certaines prédispositions génétiquessont associées au médulloblastome : syndrome de Gorlin(nævomatose basocellulaire associée à diverses anomalies dudéveloppement, en rapport avec la présence de mutations surun gène codant pour le récepteur patched et prédisposant àdivers cancers), syndrome de Li-Fraumeni (en rapport avec unemutation germinale du gène TP 53 et prédisposant à diversestumeurs dont les sarcomes, les cancers du sein, les leucémies, leslymphomes, les corticosurrénalomes etc.), syndrome de Bean(angiomatose cutanée et digestive), syndrome de Turcot (adéno-mes colorectaux multiples associés à des tumeurs du systèmenerveux dont les médulloblastomes et en rapport dans ce casavec une mutation du gène APC), syndrome de Rubinstein-Taybi (comportant un syndrome dysmorphique et prédisposantà la survenue de diverses tumeurs et ce, en rapport avec unemutation du gène CBP situé en 16p13.3), ainsi que chez lesenfants porteurs d’une mutation constitutionnelle du gènehSNF5/INI1 (situé en 22q11.2 et impliqué dans la survenue detumeurs rhabdoïdes). [8-11] La fréquence de ces formes familialesest également plus importante chez les sujets de sexe masculinavec le même sex-ratio de 1/1,5. Des cas familiaux, notammentchez des jumeaux, ont été rapportés (Tableau 1). [12]

■ Signes cliniques

GénéralitésIls peuvent être en rapport avec l’hydrocéphalie secondaire à

la compression des voies d’écoulement du liquide céphalorachi-dien (LCR), l’atteinte cérébelleuse et/ou une disséminationmétastatique méningée.

Symptômes en rapport avec l’hypertensionintracrânienne

Ils correspondent, chez les enfants les plus jeunes qui neparlent pas encore, à des troubles du comportement, uneirritabilité, une baisse de l’interactivité, une hypotonie et desvomissements. Lorsque les fontanelles sont encore ouvertes,c’est l’augmentation du périmètre crânien qui domine letableau. Elle peut être associée à un bombement de la fontanelleantérieure et à la disjonction des sutures, alors que le fond d’œilreste normal du fait de la possibilité d’expansion de la boîtecrânienne. Chez les enfants plus grands et chez l’adulte, lescéphalées, surtout matinales, dominent le tableau (notées dans80 % des cas). D’autres signes peuvent révéler la tumeur defaçon isolée tels les vomissements avec ou sans nausées surve-nant essentiellement le matin (50 % des cas), l’alitementfavorisant l’augmentation de la pression intracrânienne. Cesvomissements font parfois longtemps errer le diagnostic vers desproblèmes digestifs, surtout chez les enfants les plus jeunes. Ilpeut également survenir une diplopie en rapport avec unecompression de la sixième paire crânienne due à l’hydrocépha-lie. La baisse de l’acuité visuelle, plus rare, est due à l’œdèmepapillaire. Une hydrocéphalie méconnue peut ainsi et néan-moins conduire à la cécité par atrophie optique. Ces signespeuvent précéder les signes en rapport avec l’atteinte cérébel-leuse et/ou du tronc cérébral d’une période excédant rarement2 à 3 mois. À un stade plus avancé de l’hypertension intracrâ-nienne peut survenir un torticolis qui doit faire évoquer unengagement des amygdales cérébelleuses, nécessitant l’hospita-lisation d’urgence en milieu neurochirurgical. [2, 13]

Symptômes en rapport avec l’atteintecérébelleuse ou du tronc cérébral

Il s’agit le plus souvent chez l’enfant d’une atteinte ver-mienne se traduisant par des troubles de l’équilibre et de lamarche (ataxie cérébelleuse). Plus rarement en pédiatrie maisplus fréquemment chez l’adulte, les signes cliniques sont enrapport avec une atteinte latérocérébelleuse (Fig. 1, 2) et setraduisent avant tout par des troubles de la coordination. Dans20 % des cas est notée une atteinte des paires crâniennes (parordre de fréquence VI, V, VII, VIII). Plus rarement encore ont puêtre constatés une raideur de nuque, un hoquet, des syncopesou une perte pondérale progressive. Il n’en reste pas moins quel’état général est souvent conservé avec un indice de Karnofskymédian au diagnostic de 70/80. [14, 15]

Symptômes en rapportavec une dissémination métastatique

Le médulloblastome est la tumeur intracérébrale qui a le plusde propension à donner des métastases plus volontiers leptomé-ningées qu’intraparenchymateuses. Elles sont surtout observées

Tableau 1.Répartitions enfants/adultes.

Enfants Adultes

Cas de médulloblastomes 80% 20%

% au sein des tumeurs cérébrales 20% 1%

% au sein des tumeurs fosse postérieure 40% 6%

Figure 1. Signes cliniques en rapport avec une atteinte du tronc céré-bral, du cervelet ou de l’hydrocéphalie sus-jacente.

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2 Neurologie

au niveau de l’encéphale sous la forme de lésions superficiellesnodulaires, voire sous celle d’un rehaussement méningé pluslinéaire, et peuvent se traduire par des signes généraux (troublescognitifs, raideur de nuque etc.) ou focaux (déficits divers, rarescrises épileptiques). Les localisations spinales peuvent semanifester par des signes de compression médullaire ou dessymptômes en rapport avec une atteinte radiculaire.

Le médulloblastome est également la seule tumeur intracéré-brale qui peut potentiellement donner des métastases en dehorsdu système nerveux central, dont les plus fréquentes sontlocalisées au niveau de l’os puis de la moelle osseuse et excep-tionnellement des ganglions, du foie ou des poumons. [16] Cesdifférentes localisations métastatiques sont très rares, puisqueobservées dans moins de 5 % des cas.

L’ensemble de ces anomalies conduit le plus souvent àréaliser en urgence une imagerie cérébrale (qui devrait être depremière intention en imagerie par résonance magnétique[IRM]) permettant de faire le diagnostic d’un processus expansifde la fosse postérieure et de mettre en évidence une éventuellehydrocéphalie secondaire.

■ Bilan diagnostiqueet préthérapeutique

Il a pour but d’apprécier, dans un premier temps, l’extensionlocale et névraxique de la tumeur ainsi que le degré d’hyperten-sion intracrânienne afin de statuer quant à la stratégie chirur-gicale de dérivation du LCR puis de l’exérèse proprement dite.

Le bilan préopératoire comporte un examen ophtalmologiquepermettant de quantifier le retentissement oculaire de l’hyper-tension intracrânienne. Ce bilan servira de référence pour lesuivi ophtalmologique.

L’imagerie sera de principe réalisée en résonance magnétiquesans, puis avec injection de produit de contraste (l’explorationscanographique ne devant concerner que les contre-indicationsà l’IRM). Elle permet de préciser la situation de la tumeur (leplus souvent vermienne chez l’enfant, et hémisphérique chezl’adulte), ses dimensions et le retentissement sur les structuresventriculaires. [17] Dans sa forme typique, il s’agit d’une massecompacte et apparemment bien limitée dans plus de deux cassur trois, arrondie, au centre de la fosse cérébrale postérieurechez l’enfant (et dans ce cas plus ou moins partiellement cernéepar le LCR de la lumière ventriculaire) et latérocérébelleuse chezl’adulte (avec un plus grand diamètre habituellement comprisentre 30 et 70 mm), homogène. Scanographiquement, elleapparaît volontiers hyperdense dans deux tiers des cas etisodense dans un quart des cas, calcifiée dans moins de 10 %des cas, entourée d’un œdème périlésionnel dans deux tiers descas et presque toujours rehaussée par l’injection d’iode. En IRM(imagerie, rappelons-le, de première intention), elle apparaît

hypo-intense au cortex cérébelleux en pondération T1 dans80 % des cas, plutôt iso-intense dans les autres cas et dans cecas souvent mal limitée, iso- ou hyperintense en densitéprotonique, hyperintense en pondération T2 ou FLAIR dans85 % des cas, rehaussée le plus souvent de façon assez homo-gène par l’injection de produit de contraste paramagnétique.Cette forme classique assez caractéristique s’observe dansenviron la moitié des cas. Le diagnostic est plus difficile lorsquela tumeur est infiltrante, nécrotique, hémorragique, malrehaussée, kystique ou lorsqu’elle s’engage vers l’un ou l’autredes angles pontocérébelleux (moins de 20 % des cas). L’IRMpermet parfois d’appréhender le caractère infiltrant au niveaudu IVe ventricule, du tronc cérébral, des pédoncules cérébelleuxet l’extension à travers les trous de Luschka. Elle permetégalement de rechercher des métastases sus-tentorielles et/ouspinales intraparenchymateuses ou leptoméningées. Il est, dansla mesure du possible, préférable de réaliser cette IRM de l’axespinal en préopératoire afin d’éviter les artefacts au niveau de lamoelle liés à d’éventuels saignements du site opératoire,saignements pouvant faire évoquer à tort des localisationsmétastatiques. Elle doit être complète en incluant le cul-de-sacdural. Le diagnostic différentiel radiologique repose sur lesépendymomes, les méningiomes, les rares gliomes malins defosse postérieure, les astrocytomes pilocytiques, les métastases(adultes beaucoup plus souvent qu’enfants), les hémangioblas-tomes ou la maladie de Lhermitte-Duclos (Fig. 3-13). [18]

Une ponction lombaire peut très exceptionnellement êtrediscutée à la recherche d’un essaimage tumoral au niveau duLCR. La présence d’une « fosse postérieure pleine » contre-indiquera néanmoins et le plus souvent (pour ne pas diretoujours) ce geste en raison du risque d’engagement destonsilles cérébelleuses dans le foramen magnum.

Les autres examens complémentaires systémiques (radiologiestandard, scanographie ou IRM, scintigraphie osseuse, morpho-TEP au 18 fluorodésoxyglucose, ponction-biopsie osseuse etc.)ne seront réalisés qu’en cas de doute quant à une pathologieprimitive, notamment chez l’adulte, ou en cas de points

Figure 2. Signes cliniques en rapport avec l’hydrocéphalie.

Figure 3. Scanner sans injection : forme latérocérébelleuse.

Figure 4. Scanner avec injection : forme latérocérébelleuse.

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3Neurologie

d’appels cliniques (exceptionnelles formes d’emblée métastati-ques sur un ou plusieurs sites extranévraxiques).

Au décours de ce bilan, le patient bénéficie de l’exérèse de latumeur (cf. infra) qui permet d’obtenir définitivement lediagnostic. Cette exérèse doit être obligatoirement suivie d’unbilan postopératoire.

■ AnatomopathologieLe diagnostic repose sur l’examen histologique d’un fragment

tumoral non nécrotique, obtenu lors de l’intervention chirurgi-cale. L’examen histologique permet de porter le diagnostic demédulloblastome classique sur la mise en évidence de petitescellules arrondies ou parfois fusiformes, très basophiles, aurapport nucléocytoplasmique élevé, à l’activité mitotiqueintense, parfois arrangées en rosettes et pseudorosettes de

Homer-Wright (noyaux des cellules tumorales disposés de façoncirculaire), caractérisant l’origine neuroectodermique (Fig. 14,15). [19] Différents degrés de différenciation gliale ou neuronalepeuvent être observés, suggérant que la cellule d’origine a unedouble capacité de différenciation. [20] La classification WorldHealth Organization (WHO) la plus récente continue à classerle médulloblastome dans les tumeurs neuroépithélialesembryonnaires (tumeurs primitives neuroectodermiques ouPNET) à part des autres tumeurs histologiquement proches maislocalisées en dehors du cervelet. [1] Plusieurs autres formes sontégalement distinguées. La forme desmoplasique (Fig. 16A, B),caractérisée par l’existence d’abondantes fibres de collagène ou

Figure 5. Imagerie par résonance magnétique pondération T2, coupeaxiale.

Figure 6. Imagerie par résonance magnétique pondération T1, coupeaxiale ; localisation latérale.

Figure 7.A. Imagerie par résonance magnétique (IRM) pondération T1, coupe axiale avec injection ; localisation latérale.B. IRM coupes sagittales T1 avant et après injection de gadolinium ; localisation médiane.

Figure 8. Métastase d’un carcinome colique (imagerie par résonancemagnétique pondération T1, coupe frontale après injection).

Figure 9. Oligodendrogliome anaplasique (imagerie par résonancemagnétique pondération T1, coupe axiale après injection).


4 Neurologie

de réticuline, survient surtout dans les hémisphères cérébelleuxchez l’adolescent ou le jeune adulte. [21] Une forme agressiveappelée médulloblastome anaplasique à grandes cellules estcaractérisée par des cellules contenant de grands noyaux rondset/ou pléiomorphes, de larges plages de nécrose, un indexmitotique élevé et une grande proportion de cellules en apop-tose. Cette forme, pouvant parfois morphologiquement ressem-bler aux tumeurs rhabdoïdes, représente moins de 5 % del’ensemble des médulloblastomes [22] et possède un pronosticpéjoratif. D’autres variétés, encore beaucoup plus rares, ont étédécrites comme le médullomyoblastome (Fig. 17), le médullo-blastome mélanotique ou le médulloblastome lipomateux.

D’un point de vue immunohistochimique, les médulloblasto-mes peuvent être positifs pour des marqueurs gliaux astrocytai-res comme la glial fibrillary acidic protein (GFAP) ou neuronaux(vimentine, synaptophysine, neurofilaments) (Fig. 18, 19).

Figure 10. Astrocytome pilocytique (imagerie par résonance magnéti-que pondération T1, coupe axiale après injection).

Figure 11. Papillome des plexus choroïdes (imagerie par résonancemagnétique pondération T1, coupe axiale après injection).

Figure 12. Hémangioblastome (imagerie par résonance magnétiquepondération T1, coupe axiale après injection).

Figure 13. Méningiome (imagerie par résonance magnétique pondé-ration T1, coupe axiale après injection).

Figure 14. Présentation anatomopathologique classique.

Figure 15. Rosettes de Homer-Wright.


5Neurologie

La conservation des échantillons tumoraux dans une tumo-rothèque après congélation à - 80 °C est recommandée dans lecadre de diverses études afin d’étudier la valeur pronostique desdifférents paramètres biologiques.

Le diagnostic différentiel sur le plan anatomopathologique sepose avec les autres tumeurs de la fosse postérieure telles unépendymome dont l’aspect histologique est cependant le plus

souvent très différent (agencement en rosettes périvasculairesménageant un espace de réseau fibrillaire autour des vaisseaux)et surtout une autre tumeur neuroectodermique primitivedéveloppée au niveau du IVe ventricule et présentant unedifférenciation épendymaire : l’épendymoblastome. Il est ànoter que la prise en charge thérapeutique de ces deux tumeursneuroectodermiques primitives de la fosse postérieure estactuellement identique et qu’ainsi, une erreur de diagnosticn’aurait que peu d’incidence. Les autres tumeurs de la fossepostérieure ne se discutent guère (astrocytome pilocytiquecérébelleux, tumeur du tronc cérébral étendue au cervelet,exceptionnel gliome malin de la fosse postérieure, voiremétastase).

À l’issue du bilan postopératoire, le diagnostic est posé et lestade du médulloblastome peut être défini (cf. infra).

■ Marqueurs biologiquesIl n’y a pas aujourd’hui de marqueur antigénique étudié par

immunohistochimie au niveau de spécimens tumoraux demédulloblastomes pour lequel on a pu montrer de manièrereproductible une valeur pronostique positive ou péjorative.

Gilbertson [23] a rapporté à plusieurs reprises la valeurprédictive négative de la surexpression [24] de c-erbB2 mais celan’a pas été confirmé, jusqu’à présent, dans d’autres étudesprospectives ou rétrospectives d’autres groupes.

De même, l’étude du contenu en acide désoxyribonucléique(ADN) n’a pas permis jusqu’à présent d’obtenir des résultatsconcordants sur la valeur pronostique de la ploïdie dans cettemaladie.

Les rares syndromes prédisposant au médulloblastome ontcontribué à l’identification de certains gènes, comme PTCHdans le syndrome de Gorlin, qui peut également être impliquédans les médulloblastomes sporadiques.

Certaines altérations chromosomiques récurrentes et la miseen évidence d’altération génomique ou d’expression dans lesmédulloblastomes sporadiques permettent aujourd’hui decommencer à mieux comprendre les mécanismes de l’oncoge-

Figure 16.A, B. Forme desmoplasique.

Figure 17. Médullomyoblastome.

Figure 18. Immunomarquage glial fibrillary acidic protein (GFAP).

Figure 19. Immunomarquage MIB 1.


6 Neurologie

nèse du médulloblastome. La valeur pronostique de certains deces marqueurs est aujourd’hui débattue. Les principales anoma-lies décrites sont les suivantes :• la perte du bras court du chromosome 17 est l’altération

chromosomique la plus fréquemment décrite. Le gène sup-presseur de tumeur situé à ce niveau et probablement impli-qué dans l’oncogenèse est certainement distinct du gène dela p53 mais n’est pas encore identifié. La valeur pronostiquede cette altération chromosomique n’est pas établie aveccertitude ; [25]

• l’amplification de l’oncogène C-MYC, rarement décrite dansle médulloblastome et possiblement associée à la formehistologique à grandes cellules, a probablement une valeurprédictive négative ; [26]

• l’expression accrue du gène de la thryrosine kinase C (Trk-C)a été rapportée comme de bon pronostic. [27, 28] À l’inverse,une expression accrue du gène hTERT codant pour unetélomérase serait associée à un pronostic plus défavorable. [29]

Plusieurs voies de signalisation sont actuellement décritespour expliquer l’oncogenèse du médulloblastome. Les deuxprincipales sont la voie WNT, associée à des formes histologi-ques standards, et la voie SHH, impliquant le gène PTCH, etplus souvent associée aux formes desmoplasiques. Les connais-sances actuelles suggèrent donc que le médulloblastome est unemaladie hétérogène sur le plan moléculaire.

Des études récentes font entrevoir la définition de facteursbiologiques prédictifs complexes [24, 30, 31] qui doivent encoreêtre validés lors d’études multicentriques prospectives mais quilaissent entrevoir des critères biologiques qui permettrontbientôt de stratifier les traitements. De plus, la meilleurecompréhension de l’oncogenèse du médulloblastome permettrapeut-être d’identifier des cibles pharmacologiques pour denouvelles thérapeutiques. [23]

■ Bilan postopératoireIl doit être réalisé en période postopératoire immédiate, au

plus tard dans les 72 heures suivant l’intervention chirurgicale(ce qui n’est pas toujours facile si l’état clinique relève d’uneprise en charge prolongée en milieu de réanimation). Unexamen trop tardif n’a pas de valeur car il ne permet pas dedistinguer clairement un reliquat tumoral d’un saignementpostopératoire, voire d’une cicatrisation postopératoire. Ilrecherche un résidu de la fosse postérieure et repose normale-ment sur une IRM cérébrale sans, puis avec injection de produitde contraste (Fig. 20, 21). En cas d’état clinique incompatibleavec la réalisation d’une IRM, un scanner sans, puis avecinjection de produit de contraste pourra éventuellement êtrediscuté.

L’étude du LCR par ponction lombaire (10 ml doivent êtreidéalement prélevés) doit être réalisée entre le 7e et le 15e jouraprès l’intervention chirurgicale à la recherche d’une dissémina-tion méningée et doit comporter une analyse cytologiquespécialisée après cytocentrifugation et une mesure des paramè-tres biochimiques usuels (protéinorachie et glycorachie).

L’IRM ou l’analyse cytologique du LCR réalisées seules nepermettent pas de conclure définitivement quant à l’absence dedissémination métastatique et ces deux investigations doiventêtre systématiquement et concomitamment effectuées. [32]

■ ClassificationLe système de classification utilisé dans la majorité des séries

publiées est celui de Chang (Fig. 22-24), basé sur une revue decomptes-rendus opératoires et d’autopsies réalisée il y a35 ans [33] (Tableau 2). Cette classification n’a plus de raisond’être utilisée du fait des progrès de l’imagerie, de l’absenced’impact sur la survie de la taille de la tumeur (T) et de ladifférenciation entre les localisations métastatiques encéphali-ques ou médullaires (M2 ou M3).

De nouvelles propositions de classification ont été discu-tées [14] mais aucune ne fait actuellement référence, l’important

Figure 20. Imagerie par résonance magnétique postopératoire précoceavec chirurgie complète.

Figure 21. Imagerie par résonance magnétique réalisée 6 jours après lachirurgie avec prises de contraste non interprétables.

Figure 22. Classification de Chang T2.

Figure 23. Classification de Chang T3b.


7Neurologie

étant de bien préciser la qualité de l’exérèse chirurgicale enanalysant le compte-rendu opératoire et l’IRM effectuée dans les72 heures suivant l’acte chirurgical.

Ainsi, au terme des bilans pré- et postopératoires, les médul-loblastomes sont actuellement et pragmatiquement classés endeux groupes : [34]

• les médulloblastomes à « risque standard » :C exérèse totale (absence de reliquat tumoral identifiable) ou

subtotale (résidu d’un volume < 1,5 cm2) en imageriepostopératoire précoce ;

C et absence de métastase sus-tentorielle ou le long de l’axespinal ;

C et LCR sans cellule tumorale identifiable ;• les médulloblastomes à « haut risque » :

C reliquat tumoral mesurable en imagerie postopératoireprécoce > 1,5 cm2 ;

C et/ou existence de métastase (s) sus-tentorielle (s) et/ou lelong de l’axe spinal ;

C et/ou présence de cellules tumorales au sein du LCR.La conduite thérapeutique actuelle est également guidée par

l’âge du patient.Chez les enfants les plus jeunes, les études actuelles cherchent

à éviter ou retarder l’irradiation névraxique en raison des effetsdélétères de ce traitement sur le système nerveux en développe-ment (cf. infra). La borne d’âge en dessous de laquelle onsouhaite éviter l’irradiation de l’ensemble du système nerveuxcentral va évoluer en fonction des résultats des études en cours.Elle est actuellement fixée à 5 ans.

■ Traitement

Traitement de l’hydrocéphalieL’exérèse tumorale ne peut pas être réalisée en présence d’une

importante hypertension intracrânienne qui est observée dans60 à 80 % des cas. Une dérivation préalable du LCR doit donctoujours être discutée.

Elle n’est pas systématique, d’autant qu’a été évoquée parcertains auteurs [4, 35] une augmentation du risque d’essaimagetumoral systémique par cette technique, et un traitementantiœdémateux par corticoïdes peut être suffisant dans l’attentede l’intervention sur la fosse postérieure.

Les indications du drainage du LCR sont une hydrocéphaliesévère et d’évolution aiguë, ou un enfant en bas âge susceptiblede décompenser plus rapidement. Une dérivation par ventricu-locisternostomie [36] tend actuellement à remplacer la dérivationexterne et la pose de valves ventriculopéritonéales ou cardiaques(qui de plus sont souvent à l’origine d’artefacts IRM pouvantinterférer avec l’évaluation postopératoire ou le suivi ultérieur).Dans environ 20 % des cas, cette dérivation doit être faite enpériode postopératoire.

Figure 24. Classification de Chang M3.

Tableau 2.Critères pronostiques proposés par Chang.

Tumeur

T1 Tumeur ≤ 3 cm de diamètre limitée au vermis, au toit duIVe ventricule, voire aux hémisphères cérébelleux

T2 Tumeur > 3 cm de diamètre avec envahissement d’unestructure adjacente locale ou un comblement partiel duIVe ventricule

T3a Tumeur envahissant deux structures adjacentes oucomblant le IVe ventricule avec une extension au niveaude l’aqueduc de Sylvius, du foramen de Magendie ou duforamen de Luschka entraînant ainsi une hydrocéphaliemarquée

T3b Tumeur issue du plancher du IVe ventricule ou du tronccérébral comblant le IVe ventricule

T4 Tumeur envahissant localement au-delà de l’aqueduc deSylvius jusqu’au IIIe ventricule ou envahissant le tronccérébral ou envahissant la moelle cervicale supérieure

Métastases

M0 Pas d’évidence de métastase sous-arachnoïdienne ouhématogène

M1 Envahissement méningé à l’examen du LCR

M2 Dépôt(s) nodulaire(s) sous-arachnoïdien(s) au niveau ducervelet, des hémisphères ou dans le IIIe ventricule oudans les ventricules latéraux

M3 Envahissement méningé sous-arachnoïdien au niveauspinal

M4 Métastases en dehors du système nerveux central

LCR : liquide céphalorachidien.

“ Point fort

Bilan nécessaire à la décision.• IRM encéphale préopératoire.• Compte-rendu opératoire.• Compte-rendu anatomopathologique.• IRM encéphale postopératoire.• IRM moelle.• Cytologie du LCR.• Autres examens (si point d’appel).Critères risque standard/haut risque.• Risque standard : exérèse subtotale ou totale ; cytologiedu LCR négative ; absence de métastase.• Haut risque : exérèse partielle ; cytologie positive duLCR ; métastases intra- ou extranévraxiques.


8 Neurologie

Chirurgie d’exérèseL’exérèse chirurgicale est la première étape indispensable du

traitement du médulloblastome. Elle doit être réalisée par uneéquipe neurochirurgicale familière de ce type de chirurgie, plusencore chez l’enfant. Son but est à la fois diagnostique etthérapeutique. L’exérèse tumorale a pour but d’enlever latotalité de la tumeur, sachant que le pronostic ultérieur sera engénéral moins bon en cas d’exérèse partielle. Une exérèse totaleest ainsi possible dans 80 à 90 % des cas, tant chez l’adulte quechez l’enfant. [4] Elle doit, cependant, être la moins invalidantepossible en évitant l’aggravation du tableau cérébelleux, voireune atteinte du tronc cérébral, d’autant que de longues surviesont été rapportées également chez des patients n’ayant bénéficiéque d’une biopsie. [13] Les facteurs limitant les possibilités d’uneexérèse complète sont liés à la présence ou non d’une infiltra-tion du plancher du IVe ventricule. L’IRM ne permet pastoujours de préciser l’existence de cette extension qui est aumieux appréciée lors de l’intervention. Il est préférable, dans cecas, de ne pas essayer d’enlever à tout prix la composantetumorale étendue au tronc cérébral afin d’éviter la survenue degraves séquelles neurologiques. Les autres complications de cetype de chirurgie associent classiquement les saignements(intraparenchymateux, sous-, voire extraduraux), les infections,les embolies gazeuses (essentiellement le fait de la positionassise), les hydrocéphalies aiguës, la survenue de troublesvégétatifs, voire des complications rares mais spécifiques plussouvent notées chez l’enfant que chez l’adulte, avec notammentla survenue d’un mutisme [37] éventuellement associé à destroubles de la vigilance ou du caractère (d’étiopathogenèseincertaine). Au sein des séries les plus récentes, la morbidité estinférieure à 20 % et la mortalité inférieure à 1 %.

L’examen clinique postopératoire doit en particulier s’attacherà rechercher les complications qui pourraient empêcher la miseen route du traitement adjuvant dans les délais appropriés et, dece fait, aggraver le pronostic : atteinte des fonctions neurovégé-tatives, existence d’un épanchement de LCR au niveau cervico-occipital qui peut nécessiter des mesures thérapeutiquesspécifiques (compression locale, voire drainage).

RadiothérapieLe médulloblastome est une tumeur hautement radiosensible.

La grande propension du médulloblastome à disséminer dansl’ensemble du système nerveux central (plus de 75 % d’atteinteleptoméningée sur les séries autopsiques), aboutissant auxéchecs de la radiothérapie focalisée sur la fosse postérieure, aconduit à réaliser une radiothérapie de l’ensemble du névraxe.

Elle comporte donc, tant chez l’enfant que chez l’adulte,l’irradiation du site primitif au niveau de la fosse cérébralepostérieure ainsi qu’une irradiation prophylactique de l’ensem-ble du système nerveux central (moelle épinière et encéphale),selon une technique rigoureuse, afin de limiter les risques desurdosage de l’axe médullaire et de sous-dosage des espacessous-arachnoïdiens.

Elle est réalisée dès que possible après la chirurgie ou aprèsune chimiothérapie qui peut être, dans certaines situations(haut risque), intercalée.

Dans tous les cas, le délai maximal recommandé entrel’exérèse et le début de la radiothérapie est en règle de 90 jours.

En cas de statut hématologique altéré par la chimiothérapie(besoins transfusionnels en plaquettes, taux de polynucléairesneutrophiles < 0,5 × 109/mm3), la radiothérapie peut débuter parla fosse cérébrale postérieure s’il n’existe pas de métastase ou dedissémination méningée, afin d’éviter l’hématotoxicité due àl’irradiation de l’axe spinal.

Les séquelles engendrées par la radiothérapie ont conduit àfaire évoluer les modalités d’irradiation de façon à :• diminuer la dose de la radiothérapie prophylactique en cas de

tumeur localisée ;• délivrer de plus fortes doses au niveau du site primitif grâce

à l’hyperfractionnement ;• focaliser l’irradiation sur le lit tumoral plutôt que sur

l’ensemble de la fosse postérieure ;

• et retarder l’irradiation grâce à l’efficacité de la chimiothéra-pie chez l’enfant âgé de moins de 5 ans dont le médulloblas-tome est localisé.Les patients adultes et enfants sont le plus souvent irradiés en

procubitus. Un système de contention personnalisé est indis-pensable pour assurer l’immobilisation lors de la réalisation dutraitement par les différents faisceaux d’irradiation. Il faciliteégalement la reproductibilité du traitement d’un jour à l’autre.

Un cache personnalisé protège le massif facial, la thyroïde etles voies aérodigestives supérieures. Un contrôle par film ou uneimagerie numérique est effectuée au moins une fois parsemaine.

La radiothérapie peut entraîner une poussée d’hypertensionintracrânienne et/ou exacerber les signes neurologiques déjàexistants surtout si elle effectuée sur une tumeur non opérée.Cette complication répond généralement bien au traitement parcorticoïde.

Les doses « classiques » chez l’enfant et chez l’adulte [38] sont,selon le groupe à risque, de :• 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy sur la fosse postérieure

(RX > 9 Mev) ;• 25 à 36 Gy en 12 à 18 fractions de 1,8 Gy sur l’encéphale

(RX > 4 à 12 Mev) ;• 25 à 36 Gy en 12 à 18 fractions de 1,8 Gy sur l’axe spinal

(RX > 4 à 6 Mev ou électrons > 20 Mev).Les métastases cérébrales peuvent bénéficier d’une irradiation

focale de 45 à 54 Gy (variable selon le volume cible) et lesmétastases spinales au-dessus de L2 d’une irradiation focale de39,6 à 45 Gy (variable selon le volume cible) et celles au-dessousde L2 d’une irradiation focale de 50,4 à 54 Gy (variable, elleaussi, selon le volume cible) et ce, avec un fractionnement et unétalement habituels (1,8 Gy par séance, cinq séances parsemaine).

Tous les volumes cibles encéphaliques et spinaux sont irradiésà chaque séance par tous les faisceaux.

La radiothérapie du médulloblastome est de réalisationdifficile et un contrôle de qualité incluant la révision des clichésde centrage est nécessaire pour évaluer les résultatsthérapeutiques. [39-41]

ChimiothérapieGénéralités

Le médulloblastome est la tumeur du système nerveux la pluschimiosensible après les tumeurs germinales comme en témoi-gnent les taux de réponse observés dans les formes avec ciblesévaluables initiales ou dans les formes récidivantes.

Ces taux varient entre 50 et 90 % selon les études de phaseII où le nombre de malades évaluables est compris entre dix et30 (tant chez l’enfant que chez l’adulte).

Les agents cytotoxiques le plus souvent utilisés en monothé-rapie sont les dérivés du platine, le méthotrexate, le cyclophos-phamide, la vincristine, l’étoposide, la procarbazine, ou lesnitroso-urées. Diverses polychimiothérapies ont été propo-sées (CCNU + vincristine + cisplatine – protocole 8 droguesen 1 jour – cyclophosphamide + vincristine + cisplatine– cisplatine + étoposide – carboplatine + étoposide). [2]

Les meilleurs taux de réponse (80 à 90 %) ont été obtenusavec des polychimiothérapies comportant un dérivé du platine.

La chimiothérapie chez l’enfant est utilisée pour retarder laradiothérapie et ainsi réduire les séquelles ou prolonger lasurvie. [42, 43]

Les données disponibles sont moins claires pour l’adulte. [39-41, 44]

Schémas thérapeutiquesLe traitement postopératoire standard du médulloblastome de

l’enfant a longtemps été l’irradiation craniospinale.Actuellement, le rôle de la chimiothérapie se justifie pour

plusieurs raisons en partie déjà développées ci-dessus :• taux de réponses observés dans les études de phase II ;• bénéfice thérapeutique démontré dans les formes métastati-

ques et, plus récemment, de risque standard ;• combinaison à une dose diminuée d’irradiation craniospinale

dans les formes de risque standard ;


9Neurologie

• tentatives de retarder, limiter ou éviter l’irradiation chez lestrès jeunes enfants.Les trois premiers essais randomisés ont été conduits dans les

années 1970 et ont permis de conclure à l’avantage de l’utilisa-tion de la chimiothérapie en association avec l’irradiationcraniospinale uniquement dans les formes de haut risque, enparticulier métastatiques. [14, 45-47]

Dans les années 1980, les principaux essais ont étudié lapertinence de l’utilisation de la chimiothérapie « sandwich »entre l’acte opératoire et l’irradiation craniospinale. Le rationnelétait double : théorique, par l’hypothèse de l’augmentation del’accessibilité des médicaments sur le site tumoral après l’inter-vention chirurgicale, et pragmatique, par la meilleure tolérancehématologique de la chimiothérapie avant l’irradiation étendue.Malgré des résultats d’études pilotes encourageants, [48] lespremières études randomisées n’ont pas démontré le bénéfice dela chimiothérapie sandwich, [42, 49-51] mettant même en évi-dence le risque à trop retarder l’irradiation craniospinale. [49]

Toutefois, le bénéfice de la chimiothérapie dans le traitement dumédulloblastome de risque standard de l’enfant a pu êtreensuite démontré lors de l’utilisation de combinaisons demédicaments plus efficaces. [49, 52] Les données apparaissentmoins claires pour l’adulte.

Parallèlement à l’exploration du rôle de la chimiothérapie, lebien-fondé de la diminution de la dose d’irradiation craniospi-nale dans les formes de risque standard, dans le but de tenterde diminuer le risque de séquelles, a été exploré par des étudesd’interprétation controversée. Dans l’étude nord-américaine,l’excès de récidive spinale à court terme [53, 54] chez les patientsde risque standard traités en postopératoire par une irradiationcraniospinale à dose décrue n’a pas été confirmé lors del’analyse avec un recul plus long. [53, 54] Dans l’étude euro-péenne, le plus mauvais pronostic des patients traités parchimiothérapie sandwich et irradiation craniospinale à dosedécrue n’est pas confirmé dans le groupe traité par la mêmedose d’irradiation mais non retardée par la chimiothérapiepostopératoire. [49] En revanche, une étude pilote a démontré lebon taux de survie de patients de risque standard traités parirradiation craniospinale à dose décrue et chimiothérapieassociant vincristine, cisplatine et CCNU. [43, 55-57] Ces bonsrésultats de survie sans récidive à 5 ans (de l’ordre de 80 %)semblent se confirmer dans une large étude multicentriquecomparant deux types de chimiothérapie. [57] L’étude prospec-tive nationale de la SFOP récemment rapportée conclut égale-ment à la faisabilité de la diminution de dose de l’irradiationcraniospinale dans les conditions suivantes : utilisation combi-née d’une chimiothérapie efficace, évaluation stricte des critèresd’éligibilité et conditions optimales de réalisation de la radio-thérapie. [58] Au total, on peut aujourd’hui conclure que :• l’utilisation de la chimiothérapie est justifiée dans le médul-

loblastome de risque standard, surtout dans la mesure où l’onsouhaite diminuer la dose d’irradiation craniospinale, ce quiest la tendance actuelle afin de diminuer le risque deséquelles [59-62] chez l’enfant ;

• son indication est incontestable dans les formes de hautrisque en particulier métastatiques et l’intensification de lachimiothérapie est actuellement en cours d’exploration danscette catégorie de patients.Chez les très jeunes enfants, la première tentative de traitement

par chimiothérapie postopératoire a été réalisée dans le but deretarder la radiothérapie craniospinale. [63] Le groupe allemandd’oncologie pédiatrique a récemment rapporté une stratégie dontle but est d’éviter toute irradiation [64]; toutefois, l’utilisation deméthotrexate administré à forte dose intraveineuse mais aussi parvoie intrathécale ou intraventriculaire peut faire redouter des effetssecondaires graves en ce qui concerne le développement neuroco-gnitif, et faire s’interroger sur le bénéfice réel par rapport àl’irradiation craniospinale en termes de séquelles. D’autresstratégies thérapeutiques de chimiothérapie postopératoireconventionnelle exclusive chez les patients opérés complètementou de chimiothérapies plus intensives associées à une irradiationlimitée à la fosse postérieure chez les patients opérés incomplète-ment permettent également d’atteindre des taux de survie encou-rageants, tout en limitant le risque de séquelles. [59, 65] Enrevanche, il n’existe pas aujourd’hui de traitement de référencechez les jeunes enfants atteints de médulloblastome métastatique,dont le pronostic reste très sombre.

Enfin, il est très probable que les indications thérapeutiquesseront guidées, dans un futur proche, non seulement par l’âgeau diagnostic, le caractère complet ou non de l’exérèse et lebilan d’extension, mais aussi en fonction des facteurs de risquebiologiques [24] (Fig. 25).

■ RésultatsLes taux de survie sans récidive à 5 ans sont compris entre

50 et 85 % [34] chez l’enfant (en l’absence de métastases quireprésentent le principal facteur pronostique) et de 60 % à 5 anset de 50 % à 10 ans [40, 66, 67] chez l’adulte.

La latence médiane avant récidive est de 30 à 36 mois. Cetterécidive est le plus souvent locale. [68]

La survie médiane après cette récidive est de 1 an ou moins.Elle ne répond à aucun standard thérapeutique (cf. infra).

Des récidives tardives sont possibles, surtout chez l’adulte(30 % après 5 ans) et imposent une surveillance au moinsclinique prolongée. Ces dernières se font le plus souvent auniveau de la fosse cérébrale postérieure (75 % des cas). Unessaimage systémique est noté dans un quart des cas. Il est peut-être plus fréquent depuis que le contrôle local a été amélioré parla radiothérapie [69] et concerne alors plus souvent l’os [70] maisaussi les ganglions, les poumons ou le foie. [71] Il justifierait,selon certains auteurs, la mise en place d’essais thérapeutiquesvisant à évaluer l’intérêt de la chimiothérapie dans les formes àrisque considéré comme standard.

En dehors des critères définissant le groupe à haut risque(résidu > 1,5 cm3, métastases), aucun autre facteur pronostiquen’a clairement été identifié, même si ont été évoqués comme

Adultes

Groupe «risque standard» = Radiothérapie craniospinale

Groupe «haut risque» = Radiothérapie craniospinale + chimiothérapie

Groupe «haut risque» = Radiothérapie craniospinale + chimiothérapie intensive

Enfants

< 5 ans = Chimiothérapie durant 18 mois

> 5 ans = Radiothérapie craniospinale + chimiothérapie conventionnelle

Groupe «risque standard»

Figure 25. Arbre décisionnel. Bilanspré- et postopératoire.


10 Neurologie

facteurs péjoratifs un âge supérieur à 25 ans, le sexe féminin,l’indice de performance clinique après la chirurgie [41, 72] ou audébut de la radiothérapie ou les données neuropathologiquesavec le médulloblastome à grandes cellules (à l’inverse de laforme desmoplasique plutôt favorable). [3, 66]

De récents travaux laissent penser qu’à l’avenir, les données debiologie moléculaire et tout particulièrement d’expression géniquede gènes associés à la prolifération (cycline D1), à la transcription(MYC) et à l’activité mitotique (stathmin 1, STK15) puissent jouerun rôle majeur dans la prédiction du pronostic et l’adaptation desstratégies thérapeutiques. [27, 30, 31, 73]

■ Surveillance

Surveillance de la toxicitéCette surveillance est idéalement réalisée en comparaison aux

examens et/ou évaluations effectués avant ou en début detraitement. Elle concerne surtout la neurocognition (sous sesaspects cliniques, sociaux, voire neuroradiologiques), l’endocri-nologie (retentissement hypothalamohypophysaire ou glandu-laire périphérique, notamment pour la thyroïde ou les gonades),l’orthopédie rachidienne, l’audition et la vision (cf. Séquelles).

Surveillance tumoraleL’intérêt d’une surveillance neuroradiologique par IRM après

traitement pour médulloblastome est controversé. [74, 75] Lesrécidives, dont le pronostic reste actuellement sombre, [76] ne sontque rarement diagnostiquées à un stade infraclinique et peuventainsi survenir entre deux examens planifiés de surveillance.

Néanmoins, cette dernière paraît nécessaire, d’une part afinde mieux préciser l’histoire naturelle de ces tumeurs, et d’autrepart de tenter d’améliorer le pronostic des rechutes par destraitements plus précoces et dont l’efficacité doit être évaluée.

Chez les patients les plus jeunes et traités par chimiothérapieexclusive, cette surveillance neuroradiologique est indispensabledans la mesure où certaines rechutes peuvent être traitéesefficacement par chimiothérapie et irradiation. [74]

En pratique, elle repose au minimum sur un examen cliniqueet la réalisation d’IRM craniospinales tous les 4 mois les deuxpremières années, tous les 6 mois les deux années suivantes,puis une fois par an jusqu’à 5 ans.

Ultérieurement, une surveillance purement clinique estpréconisée, vu le risque de récidive tardive, notamment chezl’adulte. [77]

■ Séquelles

Séquelles intellectuellesLes différents facteurs influençant les séquelles intellectuelles

correspondent à l’âge au diagnostic, à la tumeur primitive(éventuelle dissémination métastatique, hydrocéphalie) surtoutsi elle est diagnostiquée tardivement, au geste chirurgical en casde complications, à la radiothérapie, à la chimiothérapie, àl’environnement parental et scolaire pour les enfants, et à laqualité de la prise en charge de ces séquelles.

Les séquelles intellectuelles sont d’autant plus importantes quel’âge au diagnostic est jeune. [78, 79] Avant même le diagnosticpeuvent survenir des lésions cérébrales à l’origine des séquellesintellectuelles dues notamment à l’hydrocéphalie (d’autant plusimportantes que le diagnostic a été plus tardif). Elles sontégalement le résultat des lésions qui peuvent être dues :• au traumatisme dû à la pose d’une valve de dérivation du

LCR, à la chirurgie, à la possibilité de complications postopé-ratoires de type méningite ou infection de la valve dedérivation du LCR ; [80-83]

• à la chimiothérapie par l’intermédiaire de troubles sensoriels(surdité due en partie à l’utilisation de dérivés du platine) ouen rapport avec une encéphalopathie, surtout lorsqu’elle estassociée à la radiothérapie ;

• et surtout à la radiothérapie. [84-86]

La radiothérapie est la première cause de séquelles intellec-tuelles. Des batteries de différents tests permettent d’identifierdes anomalies dans les domaines de l’attention, de la mémoire,de la coordination, de la rapidité de motricité fine, de processusmoteurs visuels, des mathématiques et des relations spatia-les. [87] L’altération de l’efficience intellectuelle est la consé-quence la plus fréquente et la plus importante. La chute duquotient intellectuel (QI), même si elle ne reflète pas complète-ment les capacités d’adaptation intellectuelle, est le paramètre leplus souvent utilisé pour rapporter l’altération des performancesintellectuelles. [59, 65] Elle peut survenir dès la première annéesuivant la radiothérapie et se poursuivre avec le temps. Ainsi,dans l’étude de Hoppe-Hirsh et al., à la suite d’une radiothérapieà la dose prophylactique de 35 Gy sur l’encéphale et curative de55 Gy sur la fosse postérieure, un QI inférieur à 80 est observédans 42 % et 85 % des cas respectivement à 5 ans et 10 ans dudiagnostic. [80, 81] L’altération intellectuelle est d’autant plusimportante que l’irradiation survient tôt dans la vie, [60-62] cequi a conduit à éviter l’irradiation chez les enfants âgés demoins de 5 ans. Dans une étude sur le suivi longitudinal du QI,les enfants âgés de plus de 7 ans au moment de l’irradiation ontsignificativement un QI en fin d’étude plus élevé que celui desenfants plus jeunes et les enfants ayant un QI initialementsupérieur à 100 sont ceux dont la chute du QI est proportion-nellement la plus importante. [88] L’altération intellectuelle estégalement d’autant plus sévère que le volume d’irradiation estimportant (ensemble de la fosse postérieure versus lit tumo-ral), [65, 80-82, 89] et que la dose d’irradiation est importante(exemple : irradiation prophylactique du névraxe à la dose de35 Gy versus 25 Gy). [60] Ainsi, dans les études de Mulhern, lesenfants ayant reçu une irradiation prophylactique à la dose de35 Gy avaient en moyenne un score de QI plus bas respective-ment de 8 et 10 points par rapport à ceux ayant reçu la dosede 24 Gy. [60] Il n’a pas été observé de nettes corrélations entrel’évolution du QI et celle des lésions qui peuvent apparaître surl’IRM. [18]

Lorsque le traitement a été réalisé chez des patients adultes,il semble que les séquelles neurocognitives soient minimes. [68]

Ces dernières ne semblent pas affecter la qualité de vie de façondéterminante lors de l’analyse de séries rétrospectives. [90]

Aucune étude prospective n’a néanmoins été réalisée à ce jour.

Séquelles endocriniennesL’altération de la sécrétion d’hormone de croissance repré-

sente la première cause de séquelle endocrinienne. À la suite del’irradiation de l’axe hypothalamohypophysaire, un ralentisse-ment anormal de croissance peut être détecté dès le 3e mois. [86]

Une réponse anormale au test de stimulation de l’hormone decroissance et/ou une diminution de la vélocité de croissancepeuvent être observées dès la dose de 29 Gy ou de 18 Gy en casd’irradiation craniospinale. [55] Le rôle de la chimiothérapieassociée est également incriminé dans la sévérité du retardstatural. [91] La survenue d’une puberté précoce peut poser leproblème diagnostique d’une vélocité de croissance normaledue aux sécrétions de gonadotrophine chez un enfant ayantune altération de la sécrétion de l’hormone de croissance. Elleaboutit alors à une taille finale diminuée en raison d’une fusiontrop précoce des épiphyses. Le traitement par hormone decroissance est indiqué lorsqu’il existe un déficit completobjectivé par les tests de provocation. Cependant, ce traitementne permet pas d’obtenir dans tous les cas une récupérationtotale du déficit statural. Le risque d’augmenter la fréquence desrécidives tumorales n’a jusqu’à présent pas été rapporté. [92]

D’autres déficits neuroendocriniens peuvent survenir. L’ano-malie la plus fréquente est alors l’hypothyroïdie qui survientdans plus de la moitié des cas en rapport avec l’irradiation dela thyroïde elle-même et de l’axe hypothalamopituitaire. [93]

L’hypothyroïdie est dose-dépendante et peut survenir dès ladose de 25 Gy sur le cou. En raison du risque carcinologiqued’une stimulation prolongée de la thyroïde par la thyroidstimulating hormone (TSH) à la suite de l’irradiation thyroï-dienne, une surveillance annuelle est nécessaire et éventuelle-ment un traitement par L-thyroxine.


11Neurologie

La puberté peut survenir de façon prématurée, due à unehydrocéphalie prolongée et surtout à l’irradiation prophylacti-que encéphalique, [94] très rarement de façon retardée et le plussouvent normalement. Des anomalies des gonadotrophines oude l’axe corticosurrénalien sont rares.

Peu de données sont accessibles chez l’adulte concernantspécifiquement les conséquences endocriniennes du traitementdes médulloblastomes. Par analogie avec d’autres tumeurs, ilapparaît licite, dans la phase de surveillance post-thérapeutique,de s’intéresser à la problématique hormonale et ce pendant unepériode très prolongée eu égard à la possibilité de déficits trèstardifs.

Séquelles orthopédiquesUne autre conséquence de la radiothérapie de l’ensemble du

névraxe correspond à une anomalie de la croissance staturale.L’irradiation spinale entraîne, indépendamment de touteanomalie de l’hormone de croissance, une diminution de lacroissance de la colonne vertébrale due à l’irradiation descartilages de croissance vertébraux. Cette anomalie de croissancevertébrale est d’autant plus importante que l’âge au moment del’irradiation est jeune. Elle peut aboutir à un déficit statural del’ordre de 9 cm au niveau du tronc. [95]

Séquelles neurosensoriellesLa plus fréquente correspond à une chute de l’audition en

rapport avec l’utilisation de dérivé du platine mais également enrapport avec la radiothérapie. Elle est dose-dépendante et sévèredans environ 10 % des cas. [50, 96]

■ Qualité de vieTrès peu d’études rapportent la qualité de vie des patients

traités durant leur enfance pour un médulloblastome. Dansl’étude la plus documentée, portant sur 342 adultes traitésdurant l’enfance entre 1945 et 1974, vivants à plus de 5 ans dutraitement, ayant atteint l’âge de 21 ans, et comparés à479 membres de leur fratrie, ceux traités pour un médulloblas-tome avaient significativement plus de problèmes de santé, plusd’incapacité physique et/ou intellectuelle à travailler et àconduire. [97] L’outil actuellement le plus performant pourmesurer la qualité de vie (Health Utility Index Mark 2 et 3) n’apas encore été utilisé pour évaluer le devenir des patients traitésplus récemment.

■ Récidive et traitementsLes deux sites principaux de récidive se situent au niveau du

cul-de-sac sacré et au niveau de la région frontobasale (corres-pondant aux limites des champs d’irradiation).

Tant chez l’adulte que chez l’enfant, il n’existe aucuntraitement standard de cette récidive.

Lorsque cette dernière est locale (cas le plus fréquent), uneréintervention doit toujours être discutée (Fig. 26). [98]

L’alternative, en cas de récidive de petit volume (diamè-tre < 3 cm), peut reposer sur la radiochirurgie.

Après la chirurgie ou la radiochirurgie ou en cas de non-opérabilité (extension locale, métastases), une chimiothérapiesera le plus souvent mise en place et permettra, dans de rarescas, l’obtention d’une rémission prolongée. [99] Ses modalitésrestent discutées.

Sinon, en cas de contrôle local satisfaisant et en raison dupronostic spontanément très défavorable de cette récidive,pourra être discutée, ponctuellement, une intensificationthérapeutique avec autogreffe de cellules souches hémato-poïétiques.

■ ConclusionLe médulloblastome est une tumeur maligne du cervelet

ayant un haut pouvoir métastatique, notamment leptoméningé.Le traitement standard du médulloblastome non métastatique

après une exérèse totale ou subtotale chez l’enfant de plus de5 ans comprend une irradiation aux doses conventionnelles dusystème nerveux central, soit 54 Gy sur la fosse postérieure,25 Gy sur l’encéphale et 25 Gy sur l’axe spinal.

Chez l’adulte, les doses sur l’axe spinal et l’encéphale restentclassiquement à 30/36 Gy alors que celles sur la fosse cérébralepostérieure sont identiques.

Dans tous les autres cas, une chimiothérapie sera associée.Pour les formes à risque standard comme pour les formes à

haut risque (métastases dans le système nerveux central et/ouexérèse incomplète), tant chez l’enfant que chez l’adulte et plusencore pour les cas affectant les enfants de moins de 5 ans, larecommandation essentielle est le traitement de ces patientsdans des essais multicentriques réalisés en milieu spécialisé pardes équipes neurochirurgicales, neuroradiologiques, d’oncologiepédiatrique, de neuro-oncologie et de radiothérapie habituées àcette pathologie.

C’est avec de telles stratégies que pourront ainsi être précisés :• les possibilités de diminuer les doses de radiothérapie

(notamment chez l’enfant) ;• le rôle précis et les modalités de chimiothérapie, tant dans les

formes dites « à haut risque » que dans celles dites « à risquestandard » (chez l’enfant et chez l’adulte) ;

• l’intérêt des traitements postopératoires par chimiothérapieexclusive chez les enfants de moins de 5 ans ;

• les modalités de prise en charge des récidives et notammentla place de traitements d’exception comme les intensificationsthérapeutiques avec autogreffe de cellules souches hémato-poïétiques ;

• l’intérêt et la place des données de biologie moléculaire dansla classification initiale, les choix thérapeutiques ou lepronostic.

Figure 26. Récidive locale avant et aprèschirurgie.


12 Neurologie

C’est également dans ce cadre, après le traitement initial,qu’une surveillance multidisciplinaire concernant le développe-ment ou l’évolution neuro-intellectuelle, la croissance rachi-dienne (enfant), le fonctionnement endocrinien et les fonctionsauditives et rénales, sera mise en place afin de permettre uneprise en charge précoce des séquelles de la maladie et destraitements, seul moyen de tendre vers une adaptation optimaleà l’environnement social.

> Nous remercions chaleureusement Serge Bracard, Claire Griffaton etChristiane Moret (service de neuroradiologie, centre hospitalier universitaire deNancy) pour les documents neuroradiologiques ainsi que Yves Grignon et Jean-Michel Vignaud (service d’anatomie pathologique, centre hospitalieruniversitaire de Nancy) pour les documents neuropathologiques.

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L. Taillandier ([email protected]).Service de neurologie, Hôpital central, centre hospitalier universitaire de Nancy, 29, avenue-De-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France.

F. Doz.Oncopédiatrie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France.

V. Bernier.Radiothérapie, Centre régional de lutte contre le cancer Alexis Vautrin, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France.

P. Chastagner.Service d’oncohématologie pédiatrique, Hôpital d’enfants, centre hospitalier universitaire de Nancy, 54500 Vandœuvre -lès-Nancy, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Taillandier L., Doz F., Bernier V., Chastagner P. Médulloblastomes. EMC (Elsevier SAS, Paris), Neurologie,17-265-A-10, 2006.

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