Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara

Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale

Direttore: Prof. Paolo Innocenti

Metastasi Epatichetrattamento multimodale

Metastasi epatiche

20 volte più frequenti del tumore epatico primitivo

(colon-retto, mammella, pancreas, stomaco, rene,

ovaio, utero)

10- 15% sincrone (presenti col tumore primitivo)

30- 40 % entro 5 anni dalla asportazione del t. primitivo

15.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno

in Italia

Le metastasi epatiche sono

espressione della disseminazione

tumorale

Più del 90% dei paz. che ne sono portatori

hanno impianti metastatici in altri organi.

La chirurgia ha un ruolo nella terapia di

una patologia neoplastica diffusa e

disseminata?

Un tumore è sempre una malattia diffusa

Un tumore solido che ha raggiunto la sottomucosa dissemina

per via ematica, linfatica o per contiguità

Un tumore renale di 6-10 cm rilascia nella vena renale da 2 a

5 miliardi di cellule nelle 24 ore.

Le cellule circolanti non sono identiche dal punto di vista

genetico e hanno differenti capacità di dare metastasi a

distanza (Genoma Stabile/Instabile).

La disseminazione midollare è presente nel 35-60% dei casi.

Il 90% delle cellule ha il comportamento di cellule

dormienti (G0, non replicative) ed il 10% esprimono il

marker di proliferazione ki-67

RAZIONALE della CHIRURGIA in ONCOLOGIA

PREGI DIFETTI

- Riduzione della massa tumorale - Manipolazione del tumore e dissemi-

nazione delle cellule tumorali

- Immunosoppressione e impianto

di cellule tumorali

- Fenomeni fisiologici della cicatriz-

zazione e liberazione dei fattori di

crescita (TGF, VEGF, EGF)

- Rimozione del tumore e delle aree

più centrali poco vascolarizzate,

resistenti a radio e chemioterapia

- Impedisce al tumore di adattarsi

al trattamento terapeutico

Fattori di crescita e Chirurgia

VEGF (Vascular endothelial growth factor): fattore di crescita attivato

dopo epatectomia responsabile dello sviluppo dei sinusoidi in corso di

rigenerazione epatica

HGF (Hepatocyte growth factor): attivato dopo epatectomia.

Fattore angiogenico che stimola la produzione e la motilità delle cellule

endoteliali

HIF-1α (Hypoxia inducible factor-1 alpha): coinvolto nella

progressione del cancro per attivazione del gene VEGF

EGF (Endothelial growth factor): fattore endogeno pro-angiogenico.

Attivo durante i fenomeni fisiologici di cicatrizzazione. Ruolo nella

crescita tumorale

ANGIOGENESI

Cicatrizzazione

della ferita chirurgica

Consolidamento delle

anastomosi

Processi fisiologici

di rigenerazione

epatica dopo

resezione

chirurgica

Rilascio di fattori di

crescita che attivano le

cellule tumorali:

- Disseminazione

- Proliferazione

- Impianto a distanza

Meriti della chirurgia (1)

E’ una forza d’impatto efficace ed aggressiva. Non

lascia il tempo al tumore di adattarsi all’atto

terapeutico, cosa che avviene con la radio e la

chemioterapia

L’asportazione del tumore è associata ad una

significativa riduzione delle sostanze

immunosoppressive (citochine) prodotte dallo

stesso che interferiscono con le difese immunitarie

normali.

Meriti della chirurgia (2)

La chirurgia assicura l’exeresi delle aree più centrali del

tumore: le cellule che si trovano al centro dei tumori

sono poco vascolarizzate e quindi poco sensibili a radio

e chemioterapia, ormonoterapia o ad altri inibitori

dell’angiogenesi.

Realizza una riduzione tumorale massiva che facilita

l’azione di trattamenti adiuvanti.

La riduzione tumorale massimale è

preponderante su ogni altra

considerazione di ordine chirurgico

Decade così la regola:

- di non effettuare una resezione epatica per

metastasi quando esistono localizzazioni

extraepatiche.

- di non fare resezioni epatiche per cancro

della mammella o dello stomaco.

La chirurgia radicale non è altro che una chirurgia di

riduzione tumorale che non elimina tutte le cellule

neoplastiche circolanti, le cellule dormienti nel

midollo osseo e le micrometastasi già impiantate

La riduzione di una massa tumorale da 1 Kg ad 1 mg

fa passare il numero di cellule tumorali da 1012 a 109

(da 1000 a 10 miliardi di cellule)

Questo è ancora insufficiente

Tuttavia la riduzione del volume iniziale aumenta la

probabilità che trattamenti sistemici possano portare

il numero di cellule vitali vicino allo zero

Evoluzione del concetto di resecabilità

Anni 50: Metastasi epatica = malattia diffusa non indicazione chirurgica

Anni 80: Metastasi piccole e non più di 3. Solo monolaterali.

Margine di resezione almeno 1cm.

Anni 90: Non importa il numero e la dimensione delle metastasi,

purchè si possa fare una resezione radicale (R0)

Anni 2000: Nuove strategie terapeutiche per aumentare la resecabilità.

“Rendere resecabili le metastasi che inizialmente non lo sono”

Anni 70: Metastasi unica di piccole dimensioni

Evoluzione del concetto di resecabilità

Criteri tradizionali Oggi

•Non più di 3 metastasi •Anche più di 3 metastasi

•Piccolo tumore (<5 cm) •Anche grandi tumori

•Metastasi metacrone •Metastasi sincrone

•Tumore primitivo Dukes A e B •Anche Dukes C

•Margine di resezione > 1 cm •2 mm accettabile

•Non metastasi extraepatiche •Metastasi polmonari

•No resezione nelle recidive •Resezioni iterative

•Malattia monolobare •Malattia bilobare

(epatectomia in 2 tempi, PVE

ecc)

Limiti di resecabilità

1. Correlati alle metastasi

• Numero

• Dimensioni

2. Oncologici

• Margini di resezione

• Malattia extraepatica

3. Tecnici

• Fegato residuo “small size”

Attualmente l’unica controindicazione alla resezione epatica consiste

nell’impossibilità di avere una massa epatica residua sufficiente.

Hao CY et al. EJSO 2006; 32: 473-83

4 criteri di resecabilità

3 % 30 – 40 %

Sopravvivenza a 5 anni

Senza terapia chirurgica Con terapia chirurgica

Metastasi epatiche

La chirurgia ha un ruolo nella terapia di una patologia

neoplastica diffusa e disseminata?

Cancro del colon-retto

Metastasi epatiche

Resecabili

(10-20%)

Non resecabili

(80-90%)

Sopravvivenza

a 5 anni

30-40%

Chemio

PVE

RF

Altro

Resecabili (15%)

“Rendere resecabili le metastasi che

inizialmente non lo sono”

• Chemioterapia neoadiuvante

• PVE preoperatoria

• RF pre/intraoperatoria

• Two stage hepatectomy

Prima Dopo

Chemioterapia neoadiuvante

Chemotherapy N° Surgery rate

FOLFOX

•Adam 2001

•Alberts 2003

•Tournigand 2004

701

42

111

14%

36%

22%

FOLFIRI

•Ducreux 2003

•Pozo 2004

•Tournigand 2004

40

55

109

33%

31%

9%

FOLFOXIRI

•Falcone 2004

•Quenet 2004

74

34

40%

58%

Chemioterapia neoadiuvante

% DI PZ

DIVENTATI

OPERABILI

Multiple bilobari Multiple bilobari

< 3 nod < 30 mm

Resezione

+ RF

2-stage

hepatectomy

> 3 nod > 30 mm

Multiple unilobari

Fegato residuo <30%

PVE

• Induzione ipertrofia nel fegato residuo

• Incremento volumetrico del 40-60% della

porzione non embolizzata in pz con fegato

non cirrotico

• Ben tollerata, pochi effetti collaterali.

Kawasaki S, Makuuchi M et al. Surgery. 1994

Elias D et al. Surgery. 2002

PVE preoperatoria

480 CC

870 CC

Aumento del volume del fegato residuo

(embolizzazione portale preoperatoria)

Aumento del volume del fegato residuo

(embolizzazione portale preoperatoria)

Portal Vein Embolization Prior to

Right Hepatectomy :

A Prospective Clinical Trial.

O Farges et al.

Annals of Surgery 2003

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Patients with chronic liver

disease

Resection Portal embolization

0.73 ± 0.2 0.64 ± 0.30.91 ± 0.4P=0.001

TC Pre-PVE TC Post-PVE

PVE preoperatoria

RF pre/intraoperatoria

RF pre/intraoperatoria

Two-stage

Hepatectomy

Primo Intervento(Viene asportato il più alto numero

possibile di mts, ma non tutte)

Chemioterapia

Assenza di progressione tumorale +

adeguata ipertrofia parenchimale

Secondo Intervento(Asportazione delle restanti mts)

Chemioterapia

Two-stage hepatectomy

Casi pubblicati

Autore Rivista Anno Pazienti

Adam Ann Surg 2000 13

Garcea EJSO 2004 8

Togo Hepatogastroenterology 2005 11

Trattamenti

associati

Jaeck Ann Surg 2004 25 PVE

Jaeck Am J Surg 2003 7 PVE

Shimada Langenbecks Arch Surg 2004 12 PVE (10)

Risultati

Autore

Morbidità

(1st

stage)

Morbidità

(2nd

stage)

Desease

free surv

3 aa

P.O.

deaths

Overall

Surv

3 aa

Adam

(Ann Surg 2000)30.8% 45.5% 15.4 15% 35%

Togo

(Hepatogastroenterology

2005)

0% 18.2% - 0% 45%

Jaeck

(Ann Surg 2004)15.1% 56% 14.1% 0% 54.4%

Caso 1

TW 51 aa (F)

Adenocarcinoma del retto

Metastasi epatiche bilobari

ChT

Prima resezione (associata a

resezione anteriore del retto)

Seconda resezione

Situazione attuale

ChT

TC di base

TC dopo prima

resezione e ChT

(stabilizzazione) TC dopo seconda

resezione

Caso 1

• 1° intervento

• 12 cicli FOLFOX 4 (stabilizzazione)

• 2° intervento

• 4 cicli FOLFOX 4

• Libera da malattia a 21 mesi dal primo intervento e a 15 mesi dal 2°

Caso 2

PG 47 aa (M)

Adenocarcinoma del sigma. Metastasi epatiche bilobari

Ca. sigma

Metastasi S6, S1, S2

Metastasi S8, S4, S3

Metastasi S4

Primo intervento chirurgico

Confronto

pre/post

ChT

PRE POST

Metastasi

S4

Metastasi

S6

Metastasi

S6, S1

Secondo intervento chirurgico

Terzo intervento chirurgico

ChT

Caso 2

• 1° intervento

• 5 cicli FOLFOX 4

• 2° intervento

• 12 cicli FOLFOX 4

• 6 cicli EORTIC

• 3° intervento

• 4 cicli EORTIC

• Libero da malattia a 15 mesi dal primo intervento e a 2 mesi dal 3°

I QUESITI IRRISOLTI

• Metastasi sincrone:

Resezione simultanea o differita?

MTS sincrone:

resezione simultanea o differita?

• Negli anni ’90 numerosi

studi hanno dimostrato

nelle resezioni

simultanee mortalità e

morbidità più elevate

rispetto alle resezioni

differite

• Nel nuovo millennio

sempre più lavori

dimostrano identiche

sopravvivenza, mortalità

e morbidità tra i 2 tipi di

procedure

•Cady B et al. The role of surgical resection of liver

metastases in colorectal carcinoma. Semin Oncol

1991;18:399–406.

•Scheele J. Hepatectomy for liver metastases. Br J Surg

1993;80:274–6.

•Lambert LA et al. Interval hepatic resection of colorectal

metastases improves patient selection. Arch Surg

2000;135:473–80.

•Bismuth H et al. Surgery for synchronous hepatic

metastases of colorectal cancer. Scand J Gastroenterol

1988;149(Suppl):144–9.

•Scheele J et al. Resection of colorectal metastases. World J

Surg 1995;19:59–71.

•Belghiti J. Synchronous and resectable hepatic metastases

of colorectal cancer: should there be a minimum delay before

hepatic resection? Ann Chir 1990;44:427–9.

•Tanaka K et al. Outcome after simultaneous colorectal

and hepatic resection for colorectal cancer with

synchronous metastases. Surgery 2004;136:650–9.

•Martin R et al. Simultaneous liver and colorectal

resections are safe for synchronous colorectal liver

metastasis. J Am Coll Surg 2003;197:233–41.

•Weber JC et al. Simultaneous resection of colorectal

primary tumour and synchronous liver metastases. Br J

Surg 2003;90:956–62.

I QUESITI IRRISOLTI

• Metastasi metacrone e chemioterapia

neoadiuvante: – Sempre?

– Solo se non resecabili?

– Progressione tumorale durante chemioterapia

neoadiuvante in pz con metastasi multiple resecabili:

intervento o no?

Metastasi METACRONE

• Chemioterapia neoadiuvante:

– Sempre?

– Solo se non resecabili?

– Progressione tumorale durante chemioterapia neoadiuvante in pz con metastasi multiple resecabili: intervento o no?

Dati non chiari in

letteratura

I QUESITI IRRISOLTI

• Risposta completa dopo ChT

neoadiuvante: cosa fare dopo?

Negli ultimi anni la terapia delle metastasi epatiche ha

conseguito risultati di grande interesse.

Ciò che ha reso rilevanti i risultati è stato l’approccio

multidisciplinare.

La collaborazione collegiale tra chirurgo, oncologo,

biologo molecolare, radiologo e gastroenterologo,

permette di tracciare per ogni paziente un itinerario

diagnostico e terapeutico e di migliorare i risultati delle

cure

Conclusioni