Metodologia epidemiologica

Gli studi epidemiologici

STUDI EPIDEMIOLOGICI

• Perseguono finalità diverse e rispondono a diversi disegni di studio (uno di carattere orientativo, l’altro di carattere specifico).

• Gli studi epidemiologici, in base al “grado di intervento” dell’operatore/conduttore, si articolano in due categorie:

• Studi osservazionali (conclusioni tratte dall’osservazione dell’andamento naturale dei fenomeni, a loro volta suddivisibili in studi descrittivi e studi analitici (trasversali e longitudinali).

• Studi sperimentali ( manipolazione ad hoc da parte dello sperimentatore nei confronti di alcune condizioni e/o variabili di studio e conseguente confronto tra due o più gruppi in condizioni controllate di esperimento)

STUDI EPIDEMIOLOGICI• OSSERVAZIONALI

– DESCRITTIVI (per generare ipotesi): viene descritta la distribuzione delle malattie e dei loro determinanti secondo lo spazio, il tempo, la persona

• STUDI DI MORTALITA’

• INDAGINI DI MORBOSITA’

• SEGNALAZIONI DI CASISTICA (serie cliniche)

– ANALITICI (per saggiare ipotesi)• TRASVERSALI (di prevalenza): viene stimata la prevalenza di una malattia e dei suoi

determinanti in un “punto” o “periodo” di tempo

• CASO-CONTROLLO (retrospettivi): vengono selezionati casi di malattia e appropriati controlli e viene stimata l’esposizione a rilevanti fattori di rischio

• LONGITUDINALI (di coorte): sono selezionati gruppi di soggetti esposti e non esposti e osservata l’incidenza nei gruppi osservati

• SPERIMENTALI (o di intervento)– viene assegnato un trattamento diverso e viene misurato il

tasso dell’evento nei soggetti con trattamento diverso

STUDI OSSERVAZIONALISELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO

in base aESPOSIZIONE

in base aMALATTIA o EFFETTO

VALUTAZIONE ESPOSIZIONE INDIVIDUAZIONE NUOVI CASI

PRECEDENTE L’INIZIO DELLO STUDIO

AL MOMENTO DELLO STUDIO

STUDIOPROSPETTICO

STUDIOTRASVERSALE STUDIO

RETROSPETTIVO

STUDI DESCRITTIVI• DESCRIZIONE PRINCIPALI CARATTERISTICHE

EPIDEMIOLOGICHE DI MALATTIA

- frequenza, espressa attraverso prevalenza e incidenza

-PREVALENZA solo in condizioni a lungo termine

-INCIDENZA sia a breve che a lungo termine

-distribuzione

-CHI, ovvero età, sesso, razza, classe sociale, lavoro, stato civile,

-QUANDO, ovvero variazioni di frequenza temporali

-DOVE, ovvero variazioni di frequenza spaziali

ANDAMENTI TEMPORALIandamenti ciclici o periodici

ANDAMENTI TEMPORALI

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cas

i no

tifi

cati

x 1

00

,00

0 a

b.

Anno

andamenti a lungo termine o secolari

DISTRIBUZIONI SPAZIO TEMPO• ENDEMIA• Distribuzione degli eventi uniforme nel tempo e nello spazio

• EPIDEMIA • Concentrazione degli eventi nel tempo e (o) nello spazio

• ENDEMIA

• n° casi osservati ~ n° casi attesi

• EPIDEMIA

• n° casi osservati >>> n° casi attesi

Esempi di curve epidemiche

0

5

10

15

20

25

1 4 7 10 13 16 19

n. ca

si

tempo

0

5

10

15

20

n. casi

tempo

0

5

10

15

20

n. ca

si

tempo

Sorgente puntiformeSorgente comune continua

Trasmissione persona-persona o epidemia subentrante

STUDI DESCRITTIVI

• DESCRIZIONE– Raccolta ed analisi di statistiche correnti su morbosità / mortalità

• OBIETTIVI PRINCIPALI– Fornire un quadro della distribuzione delle malattie in esame in zone

geografiche o in diverse categorie di popolazione– Dare indicazioni sull’andamento nel tempo delle malattie in esame

• VANTAGGI– Uso dati rilevati di routine, per lo più disponibili– Buona completezza della rilevazione per dati mortalità e ricoveri ospedalieri– Uso di classificazioni standard, con facilità di confronti internazionali

• SVANTAGGI– Di solito mancanza di ipotesi specifiche– Dati individuali non disponibili– Talora mancanza di denominatori (es. immigrati)– Dati disponibili in ritardo

STUDI DESCRITTIVI (segue)

• SORGENTI DI DISTORSIONE– Attendibilità dubbia del dato originale, variabile nel

tempo e nello spazio– Variabilità nella codifica

• ANALISI– Utilizzare rapporti di derivazione e non rapporti di

composizione– Calcolare tassi specifici e/o standardizzati per sesso,

età,…– Negli studi sull’andamento temporale analisi per

coorti

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

n. c

as

i

anno di notifica

Regione ToscanaTrend notifiche TBC dal 1982 ad ottobre 2003

tbc polm tbc extrap totale

1982 109 10 119

1983 130 11 141

1984 145 14 159

1985 166 16 182

1986 156 25 181

1987 134 18 152

1988 140 17 157

1989 167 19 186

1990 143 23 166

1991 190 35 225

1992 156 49 205

1993 152 44 196

1994 262 70 3321995 286 97 383

1996 283 90 373

1997 289 85 374

1998 330 108 438

1999 256 100 356

2000 - - 401

2001 360

2002 410

2003 (ottobre) 307

Table 1 – Estimated incidence of reported cases of

Hepatitis A worldwide in 1990

Region Estimated rate

of infection

(per 100.000 a vear)

Cases

per year

North America 10 28,000

Central/South Africa 20-40 162,000

Europe 5-60 278.000

Africa/Middle East 20-60 251.000

Asia 10-30 676,000

Oceania 15-30 5,000

Total 1,4 million

Tuberculosis notification rates per 100 000 population,

1999, WHO European Region

Andorra

Malta

Monaco

San Marino

Notification rates/

100 000

20-49

0-19

50 +

Reported Cases of TB by Country of Birth -

United States, 1986-1998

86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

0

5

10

15

20

25

30

35

40

U.S.-born

All Cases

Foreign-born

Recent

Cases p

er

100,0

00 p

opula

tion

Year

EPIDEMIOLOGIA ANALITICA• Indaga le cause o i fattori di rischio che determinano

l’insorgere di una malattia o ne influenzano la diffusione• … ovvero indaga la relazione causa-effetto fra fattori di

rischio e patologie

• Il fattore di rischio aumenta la probabilità dei soggetti a esso esposti di contrarre una determinata malattia.

• Può essere rappresentato da una condizione geneticamente determinata, da una abitudine personale, da un particolare stile di vita, da un evento accidentale, ecc.

• Fra un evento variabile (causa o fattore di rischio) e una malattia (o una determinata condizione in studio) può esistere una certa associazione statistica

• Per associazione si intende il grado di dipendenza statistica tra due o più eventi variabili

ASSOCIAZIONE FRA DUE EVENTI• causale (o eziologica)

• indiretta (o secondaria)

• spuria (o non causale)

CRITERI DI INFERENZA CAUSALE

• PLAUSIBILITA’ BIOLOGICA

• RELAZIONE TEMPORALE

• FORZA DELL’ASSOCIAZIONE

• DOSE-RISPOSTA

• INDIPENDENZA DELL’EFFETTO (assenza di confondimento)

• SPECIFICITA’

• RIPRODUCIBILITA’da Hill, modificati

Schema generale di uno studio analitico

esposti non esposti

esposti

malati

sani

non esposti

malati

sani

La tabella 2x2

esposti

non esposti

malati sani

malati sani

E+

E-

M+ M-

3 2

1 4

5

5

64 10

a b

c d

MISURE DI ASSOCIAZIONE

• Rischio per gli esposti = a/(a+b)

• Rischio per i non esposti = c/(c+d)

• Rischio per la popolazione = (a+c)/(a+b+c+d)

malati sani totale

esposti a b a+b

non esposti c d c+d

totale a+c b+d a+b+c+d

MISURE DI ASSOCIAZIONE

• Differenza tra rischi = Rischio attribuibile (RA)

= Rischio(esposti) – Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] – [c/(c+d)]

• Rischio relativo = Rapporto tra rischi (RR)= Rischio(esposti) / Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]

• Odds Ratio (OR) = (a/b) / (c/d) = ad / bc

malati sani totale

esposti a b a+b

non esposti c d c+d

totale a+c b+d a+b+c+d

RISCHIO RELATIVO TRA FUMATORI E NON FUMATORI

CAUSA DI MORTE RR

K polmone 10,8

Bronchite ed enfisema 6,1

K laringe 5,4

K cavo orale 4,1

K esofago 3,4

Ulcera gastrica e duodenale 2,8

Mal. apparato circolatorio 2,6

Cirrosi epatica 2,2

K vescica 1,9

Coronariopatie ischemiche 1,7

Altre cardiopatie 1,7

Cardiopatia ipertensiva 1,5

Arteriosclerosi 1,5

K rene 1,5 da Fletcher e Horn, 1970

MISURE DI ASSOCIAZIONE• Rischio attribuibile percentuale negli esposti =

RA%(esposti)= Rischio(esposti) – Rischio(non esposti)

Rischio(esposti)= RR -1 x 100

RR= OR -1 x 100

OR

• Rischio Attribuibile nella Popolazione (RAP) = = Rischio(totale) / Rischio(non esposti)

• Rischio attribuibile percentuale negli esposti = RAP%

= Rischio(totale) – Rischio(non esposti)Rischio(totale)

= (Pe) (RR -1) x 100 1 + (Pe) (RR -1)

Pe = proporzione della popolazione effettivamente esposta al fattore di rischio

x 100

x 100

INTERPRETARE IL RISCHIO RELATIVO

Il fattore a cui la popolazione in studio è esposta se:

• RR >1

– è un fattore di rischio

• RR =1

– non ha alcuna relazione con la malattia in esame

• RR <1

– è un fattore protettivo

… tuttavia bisogna valutarne la significatività statistica

RISCHIO RELATIVO E RISCHIO ATTRIBUIBILE NELLA MORTALITA’ PER K POLMONARE E CORONARIOPATIE IN FORTI FUMATORI E

NON FUMATORI

mortalità x 100.000

Esposizionecancro

polmonare

coronario-

patia

forti fumatori 166 599

non fumatori 7 422

RISCHIO RELATIVO

K POLMONARE = 166 / 7 = 23,7

CORONARIOPATIA = 599 /422 = 1,4

RISCHIO ATTRIBUIBILE (per 100.000 ab.)

K POLMONARE = 166 - 7 = 159

CORONARIOPATIA = 599 - 422 = 177

da Doll R., Hill A.B., BMJ 2, 1071,1956

Significatività dell’RR

E+

E-

M+ M-

200 150

170 250

350

420

400370 770

a b

c d

E+

E-

M+ M-

20 15

17 25

35

42

4037 77

a b

c d

RR = 1,41

IC 95% = (1,22-1,64)

RR = 1,41

IC 95% = (0,89-2,25)

ESERCIZIO• Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di

– 72,5 nella popolazione generale– 8,7 nei non fumatori – 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione.

Calcolare:

Rischio relativo

Rischio attribuibile

Rischio attribuibile percentuale

negli esposti

Rischio attribuibile nella

popolazione

Rischio attribuibile percentuale

nella popolazione

ESERCIZIO• Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di

– 72,5 nella popolazione generale– 8,7 nei non fumatori – 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione.

Calcolare:

Rischio relativo

Rischio attribuibile

Rischio attribuibile percentuale

negli esposti

Rischio attribuibile nella

popolazione

Rischio attribuibile percentuale

nella popolazione

= 191/8,7 = 22

= 191-8,7 = 182,3 per 100.000 per anno

= 182,3/191 x 100 = 95,4

= 72,5 -8,7 = 63,8 per 100.000 per anno

= 63,8/72,5 x100 = 88

STUDI TRASVERSALI

• DESCRIZIONE– Rilevazione istantanea di dati da una popolazione definita,

contemporaneamente sui fattori di rischio, l’esposizione agli stessi, le patologie presenti

• OBIETTIVI PRINCIPALI– Descrivere il carico di malattie in una comunità, a scopo di

pianificazione sanitaria– Ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei

confronti dei servizi sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull’utilizzo dei servizi sanitari stessi

– Descrivere la distribuzione di una variabile fisiologica in una comunità

– Analizzare l’associazione di un fattore con una malattia (spesso prima fase di uno studio longitudinale)

STUDI TRASVERSALI (segue)

• VANTAGGI– Possibilità di scelta della popolazione, dei metodi di rilevazione, dei

criteri diagnostici– Relativamente poco costosi e di breve durata– Se il campionamento è corretto, i risultati sono generalizzabili a tutta

la popolazione

• SVANTAGGI– Non adatto per condizioni molto rare o di corta durata– Proporzione di non partecipazione talora elevata– Se uso di sola intervista, dati sulle diagnosi poco attendibili– Non fornisce indicazioni sull’incidenza ma solo sulla prevalenza per

cui:• Se la malattia è di breve durata o porta all’allontanamento dal gruppo

esaminato o ha lungo periodo di latenza può dar luogo a conclusioni erronee• È possibile interpretare come causa della malattia un suo effetto o un fattore

legato alla sua sopravvivenza o all’esposizione

esposti

non esposti

esposti

malati sani

non esposti

malati sani

LO STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE

4

E+

E-

M+ M-

3 2

1

5

5

64 10

a b

c d

Rischio

Relativo

I E+

I E-

3/5

1/5= 3=

a/(a+b)=

c/(c+d)=

STUDI LONGITUDINALI PROSPETTICI E RETROSPETTIVI

studiostudio

malattiamalattia malattiamalattia

retrospettivi prospettici

STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE

Soggetti esposti

Soggettinon

esposti

S S

Selezione dei componenti:

a. intera popolazione

b. gruppi selezionati (simili per

variabili indipendenti)

Durata del tempo di osservazione

( follow-up )

Quantificazione dei rischi : Rischio assoluto, Rischio relativo, rischio attribuibile individuale e di popolazione

M M

STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE

Vantaggi - Modello naturale di studioa) per la quantificazione diretta dei

tassi d’incidenzab) per la riduzione delle fonti di

distorsione

Svantaggi1. Costosi2. richiedono notevole organizzazione e

standardizzazione nella realizzazione del progetto

3. di lunga durata4. difficile mantenere costanti nel

tempo le modalità di rilevazione5. non si possono saggiare ipotesi

etiologiche che emergono in itinere1. per malattie a media ed alta

incidenza

Obiettivi:1.calcolare i tassi di incidenza2.calcolo del RR e il RA attraverso l’osservazione diretta dei casi3.analisi differenziale per livelli e durata delle esposizioni

Distorsioni (bias) 1. perdita al follow-up2. cambiamenti nelle metodiche di

rilevazione

Studio longitudinale o di coorte

Mortalità anno x 100.00 x numero sigarette

<14 15-24 >25

t. polmonare 78 127 251

i. miocardio 608 652 792

Mortalità anno x 100.000 RR x100.000

RA x100.000

non fumatori fumatori

t. polmonare 10 140 14 130

i. miocardio 413 669 1,6 256

Doll R e Peto R.,1976

Numero di sigarette

< 14 15 - 24 > 25

RR RA RR RA RR RA

t. polmonare 7,8 68 12,7 117 25,1 240,1

i. miocardio 1,5 195 1,6 239 1,9 379

STUDI LONGITUDINALI• DESCRIZIONE

– Rilevazione dei possibili fattori di rischio in una popolazione e suo follow-up

• OBIETTIVI PRINCIPALI– Descrivere il cambiamento nel tempo di variabili fisiologiche

quantitative in rapporto alla intensità di esposizione a possibili fattori di rischio

– Analizzare l’associazione di un possibile fattore di rischio con l’incidenza futura della malattia

– Indagare il destino a distanza di tempo di pazienti trattati da differenti istituzioni sanitarie

• VANTAGGI– È il metodo di gran lunga migliore per le indagini eziologiche– Si possono verificare tutti i casi di malattia o di complicazioni che si

verificano in un periodo definito– Si possono calcolare i diversi tassi di incidenza in relazione alla diversa

esposizione ai fattori di rischio– La rilevazione dei fattori di rischio non è distorta dalla presenza della

malattia

STUDI LONGITUDINALI (segue)

• SVANTAGGI– Lunga durata, costo elevato; difficoltà di mantenere costanti le

modalità di rilevazione.– Non può saggiare rapidamente nuove ipotesi eziologiche– Non adatto per malattie rare– Questi svantaggi sono ridotti negli studi longitudinali storici

• SORGENTI DI DISTORSIONE– Perdite al follo-up– La conoscenza dell’esposizione può influenzare la diagnosi

• ANALISI– Tener conto degli anni-uomo di esposizione– Analisi differenziata per età e durata della esposizione

(es.fenomeno lavoratore sano)– Effettuare confronti sia interni (tra soggetti esposti in modo

diverso) sia con la popolazione generale

STUDIO CASO-CONTROLLO

Casi: malati

Controlli:non

malati

E nE E nE

Scelta dei casi e dei controlli,appaiati per tutte le variabili

indipendenti note

Valutazione dell’esposizionein modo retrospettivo

malati

sani

esposti non esposti

malati

esposti non esposti

sani

STUDIO CASO-CONTROLLO

E+

E-

M+ M-

3 1

2 4

4

6

55 10

a b

c d

Odds Ratio= a/c

b/d=

a x d

b x c

3/2

1/4= 6=

STUDIO RETROSPETTIVI O CASO-CONTROLLO

Vantaggi:1. rapida esecuzione2. basso costo3. Impiego per malattie a bassissima

incidenza4. validi per saggiare più fattori di

rischio5. validi per saggiare ipotesi

recentemente emerse6. validi in quanto è semplice

mantenere costanti le modalità di rilevazione

Svantaggi:1. impossibile calcolare i tassi 2. problematica la scelta dei casi e dei

controlli3. Impossibile annullare le fonti

sistematiche di distorsione (bias)

Obiettivi:1. valutare il ruolo di uno o più fattori di rischio nell’etiologia e della

eventuale interazione 2. stimare il RR attraverso il calcolo dell’odds ratio - OR

Distorsione:recall biasinterviewer bias

STUDI CASO-CONTROLLO

• DESCRIZIONE– Rilevazione prospettica di dati da due gruppi paragonabili, di cui uno con una

certa malattia o esito,ed uno senza

• OBIETTIVI– Esplorazione iniziale di possibili fattori di rischio, in particolare per condizioni

patologiche rare

• VANTAGGI– Organizzazione semplice, rapidi, poco costosi– Permette di indagare contemporaneamente su più fattori possibili– Permette di saggiare rapidamente nuove ipotesi– Può essere utilizzato per malattie rare– E’ facile mantenere nel tempo le modalità di rilevazione

• SVANTAGGI– Non permette di calcolare i rischi assoluti ma solo quelli relativi– Grande facilità di distorsione

STUDI CASO-CONTROLLO (segue)

• SORGENTI DI DISTORSIONE

– Scelta errata dei casi e soprattutto dei controlli

– Atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi e nei controlli

– Mancano quasi sempre dati “obiettivi” sulla esposizione

– Atteggiamento diverso dell’intervistatore

Approccio 1: studio di coorte

intervista a tutti i partecipanti

calcolo dei tassi d’attacco specifici per alimento

valutazione del rischio relativo

Approccio 2: studio caso-controllo

intervista a un campione di partecipanti

valutazione degli alimenti consumati da casi e controlli

valutazione dell’odds ratio

Indagine su una epidemia

di tossinfezione alimentare

RR primo = 5/8

1/4= 2,5 RR secondo = 4/8

2/4= 1,0

OR secondo = 4/24/2

= 1,0

coorte

caso

controllo5/13/3

= 5,0OR primo =

Nome sesso età Data sintomi

Ora sintomi

Antipasto Primo Secondo Contorno Dolce

Intervistato 1 M 20 12/12/97 12:00 X X X X X

Intervistato 2 M 24 13/12/97 09:00 X X

Intervistato 3 F 35 13/12/97 11:30 X X X X X

Intervistato 4 M 12 12/12/97 10:30 X X X X

Intervistato 5 F 45 13/12/97 08:15 X X X X

Intervistato 6 F 48 13/12/97 15:00 X X

Intervistato 7 F 10 X X X X

Intervistato 8 M 25 X X

Intervistato 9 M 41 X X X

Intervistato 10 F 10 X X X X X

Intervistato 11 F 5 X X

Intervistato 12 M 49 X X X X

Indagine su una epidemia

di tossinfezione alimentare

STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO

Clinici( clinical trial )

Preventivi

Comunitari(Community

trial)

Apazienti

Bpazienti A

popolazionesana

Bpopolazione

sana

terapia nuova

terapia vecchia Int.

prev. 1Int.prev. 2

Sul campo(field trial)

Int.prev. 1

Int. prev. 2

Incidenzain A

Incidenzain B

Guariti non guaritivivi morti Incidenza

in AIncidenza

in B

Bcomunità

Acomunità

STUDI SPERIMENTALIASSEGNAZIONE CONTROLLATA

STUDIOSU COMUNITA’

SPERIMENTAZIONICLINICHE

NON RANDOMIZZATA RANDOMIZZATA

STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO

Obiettivi:1. si valuta l’efficacia di due studi o più trattamenti sperimentali su malati - clinical

trial2. si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su un gruppo di popolazione sana - field trial3. si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di

rischio su intere popolazioni - community trial

Vantaggi1. è lo studio per eccellenza, metodologicamente corretto sia per la distribuzione

casuale dei fattori non noti, che per la possibilità di condurlo in cieco;2. viene eliminato il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatore3. si può applicare il concetto di inferenza statistica

Svantaggi•applicazioni limitate sull’uomo per problemi etici•di non semplice organizzazione e costosi

Biasperdita al follow-uprifiuto alla partecipazione