””Multipl SklerozMultipl Skleroz””

Dr. Dr. AAkselksel SivaSivaNNööroloji Anabilim Dalroloji Anabilim Dalıı

İİ..ÜÜ. . CerrahpaCerrahpaşşaa TTııp Fakp Faküültesiltesi

MS tarihMS tarihççesiesi““Augustus d'Este” *

(1794 – 1848)

12/1822 – Optik nörit01/1826 – Diplopi10/1827 – Paraparezi

RR + sekelli düzelen ataklar;

1843 → 2o Progresif dönemSp.paraparezi, enkontinans,ellerde güç & beceri kaybı...

1848 → EDSS 10

* McDonald, Multiple Sclerosis, 2002

MS tarihMS tarihççesi esi -- histopatolojihistopatoloji

Carswell, 1838 Adı konmamış ilk MS’li hastanınpatolojik bulgularının yayınlanması

Cruveilhier,Patoloji fasikülleri, 1838 – 45, ParisMS’le uyumlu ilk fasikül 1841Optik atrofi, progresif parapleji,tremor, fleksör spazmlar...

MS tarihMS tarihççesiesi““CharcotCharcot””

• MS’in, miyelinin önceliklitutulduğu, aksonun görecelikorunduğu,

• “inflamatuar-demiyelinizan”özellikte bir hastalık olduğukavramı

• 14 Mart 1868

MS tarihMS tarihççesiesi““CharcotCharcot””

Klinik• Ataklarla seyretme özelliği,• Intansiyonel tremor, ON, ataksi,..

manik-depresif semptomlar,patolojik gülme ve ağlama...

• Serebral, spinal, ve karışıkformlar…

• Klinik (hafif) ve patolojik (ağır) bulgular arasında tutarsızlık !!!

MS tarihMS tarihççesiesi““CharcotCharcot””

Fizyoloji• Miyelinin hasara uğradığı

sinirlerde iletininolabileceği anlayışı

Patolojimakroskopiden →mikroskopik patolojiye• perivasküler hücre infiltr.• plaklar, aktif demiyelinz.

lezyonlarda makrofajlar,...

MS Epidemiyolojisi

“Multipl Skleroz”

Kim ?Ne zaman ?

Nerede?Niçin ?Nasıl?

MS Epidemiyolojisi

Kim ?

Beyaz ırkKadınGençAilesinde MS’li (+)Ilıman & soğuk iklim kuşağındaSosyo-kültürel düzeyi iyi

MS Epidemiyolojisi

Ne zaman ?

>> 20-40 yaş arası(2-70 arası her yaş !!!)

Ort. Başlangıç yaş aralığı: 27-33(kadınlarda biraz daha erken!)

MS Epidemiyolojisi

Risk Kurtzke Pyrse-Phillips Lauer (prevalans) 1975 1993 1994

Düşük 0 - 4 <50 0 - 10

Orta 5 - 29 50 - 100 11- 50

Yüksek > 30 > 100 51 - 100

Çok yüksek -- -- > 100

MS Epidemiyolojisi- MS ile yerel karşılaşma riski -

“

insidans prevelans

İngiltere B.K. 2-5 / 105 115 (-219) / 105 115

İskandinav ülkeleri 2-5 / 105 54-130 / 105 100

Almanya (Almanlar) 2.7-3.8 / 105 68-85 / 105 80

İtalya 3.3 / 105 39-65 / 105 60

Bulgaristan 39.3/ 105 40

Yunanistan 1.7-2.2 / 105 29-39 / 105 35

Türkiye 3.48 / 105 34 / 105 34

*Bauer,1987; Sadovnick,1993; Lauer;1994 ; Rothwell,1998; Çelik, 2003

MS Epidemiyolojisi - Avrupa

<15 yaş→ 30 / 105

>15 yaş→ 30 - 60 / 105

60 / 105

MS & GÖÇ

MS & GÖÇ

MS EPİDEMİYOLOJİSİGenetik mi? Çevre mi?

Kuzey ABD: 100-200 x 10-5

Güney ABD: 22-42 x 10-5Sicilya: 53 x 10-5

Malta: 4 x 10-54 - 8 x 10-5

45o

35o

30o

• 1., 2. ve 3. derece akrabaları arasında MS’li biri bulunan bir kişide

‘MS gelişme riski’ → X 5 - 50 ↑(ör: prev. 100/105 olsa bile, max.risk: %5)

• Ailesel MS en çok aynı kuşak içinde, ( >kardeşler >> sonra anne – kız > baba - kız)

Sadownick, 1994; Robertson, 1996

MS EPİDEMİYOLOJİSİ- Genetik Etki -

İkizlerde MS birlikteliğiMonozigot Dizigot ikiz olmayan

kardeşler

Ebers et al, 1986 7/27 (%25.9) 1/43 (%2.3) %1.9Sadovnick et al, 1993 8/26 (%30.8) 2/43 (%4.7) %5.1Mumford et al, 1994 11/44 (%25) 2/61 (%3.3) Kinnunen et al, 1988 2/7 (%28.6) 0/6 Heltberg & Holm, 1982 4/19 (%21.1) 1/28 (%3.6) French Res.Group, 1992 1/17 (%5.9) 1/37 (%2.7)

MS EPİDEMİYOLOJİSİ- Genetik Etki -

MS’ li ikizin asemptomatik kardeşinde MRG *

21 MZ 4/21 MR (+) %1932 çift

11 DZ 1/11 MR (+) % 9

* Sadovnick et al, 1993

MS EPİDEMİYOLOJİSİ- ikiz Çalışmaları-

Subklinik /Asemptomatik (nonfazik) - MS

MS’lilerin asemptomatik aile fertlerinde;

• MRG’ de MS’ le uyumlu görüntü• BOS’ ta OCB (+)• EP’ de ileti uzaması

Non-MS 2540 nekropsinin 5’ indeMS’ le uyumlu değişikler (Gilbert & Sadler, 1983)

Tanısı konmuş her bir MS’li için tanısıkonmamış bir veya iki MS’li var !

MS’te Tanı Kriterleri

• Schumacher et al, 1965“değişik zamanlarda, MSS’nin değişik yerlerinde ortayaçıkan lezyonların yol açtığı hastalık”

• Poser et al, 1983 “+ paraklinik ve laboratuar kanıtların varlığı(BT, EP, & BOS-OCB/IgG↑)”

• McDonald et al, 2001; Gözden geçirilmişMcDonald, Polman et al, 2005“zaman ve uzay içinde (MSS’nin değişik yerlerinde) dağılımın MRG ile gösterilmesi / desteklenmesi...”

MS’te MRG

MRG• Tanıya katkı - Görüntüleme ile ilişkili kriterler

Kontrast (Gd) tutulumu• Hastalık aktivitesi - BBB yıkımı

Seri MRG incelemeleri• Hastalık aktivitesi klinik gözlenenden daha sık

Klinik sessiz olan hastalığın “morfolojik” olarak & üçlü Gdenj. ile “aktif” olduğunun gösterilmesi • MS süreklilik gösteren bir hastalık; multifazik/progressif

MS’te MRG

Klinik izole MSS sendromlarında, MSS’de yaygınetkilenmenin & Gd tutulumunun gösterilmesi• monofazik-monosemptomatik hastalıkta

morfolojik olarak multifazik / multifokal davranış...

MR Spektroskopi & MTR & DW-MRG• Lezyonların histopatolojisi ile ilişki - aksonal etkilenme• Normal görünümlü beyaz cevherin patolojisi, vd

Hastalığın farklı formlarında farklı görünümler• PPMS’te daha az lezyon, daha az Gd tutulumu /

Balo’s Konsantrik sklerozu / tm-benzeri görünümler / vd.farklı etyopatogenez?

Subklinik MSI.A. 1957 K - 10 02 2000

Subklinik MS ?I.A. 1957 K - 23 09 2004

“MS Spektrumu”Klinik izole MSS sendromları - ON

“MS Spektrumu”Klinik izole MSS sendromları - Miyelit

Neuromiyelitis Optica – klinik tanı kriterleri*Mutlak – hepsinin varlığı koşul:• Optik nörit• Akut miyelit• Optik sinir ve medulla sp. dışında demyelinizan hastalık ∅Destekleyici (bir major veya iki minor kriter)Major

• Başlangıçta (-) / MS’le uyumlu olmayan MRG• Spinal-MRG’de lezyon ≥ üç vertebral segment• BOS pleiositozu > 50x106 lökosit/L veya > 5x106 nötrofil/L

Minor• Bilateral optik nörit• Ağır optik nörit, en az bir gözde kalıcı GK < 20/200 • Bir ekstremitede güç kaybı

* Wingerchuk et al. The clinical course of neuromyelitis optica. Neurology 1999

Neuromiyelitis Optica

NMO – Devic hastalığı: Ağır klinik defisit; Uzun spinal lezyon; Beyinde lezyon az/yok; BOS → OCB (-)!

Klinik tipleri:• Monofazik → 5 yıllık yaşam beklentisi → % 90

spinal tutulumu izleyen ilk ay içinde bilateral ON gelişimi

• Relapsing → 5 yıllık yaşam beklentisi → % 68ON ile spinal tutulum arasında daha uzun zaman; kadın; geç yaşta başlangıç; başka oto-immün hastalık birlikteliği

“MS Spektrumu”Devic’s Neuromiyelitis Optica

Optiko-spinal MS!

A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis

Vanda A Lennon, Dean M Wingerchuk, Thomas J Kryzer, Sean J Pittock, Claudia F Lucchinetti, Kazuo Fujihara, Ichiro

Nakashima, Brian G WeinshenkerLancet 2004; 364: 2106–12

Neuromyelitis Optica

MS Spektrumu ve NMO – otoantikorlar * / **

• NMO klinik tanı (+) & NMO IgG otoant (+) → % 73

• NMO olasılığı (+) & NMO IgG otoant (+) → % 46

• MS klinik tanı (+) & NMO IgG otoant (+) → % 0

• Japon OSMS & NMO IgG otoant (+) → % 58

*Vanda A. Lennon et al, 2004

Neuromyelitis Optica

IgG marker of optic-spinal multiple sclerosisbinds to the aquaporin-4 water channel

Vanda A. Lennon,Thomas J.Kryzer,Sean J. Pittock, A.S. Verkman, Shannon R. HinsonDepartment of Immunology, Department of Neurology, and Department of Laboratory Medicine and

Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, CA 94143

Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease that selectively affects optic nerves and spinal cord. It is considered a severe

variant of multiple sclerosis (MS), and frequently is misdiagnosed as MS, but prognosis and optimal treatments differ. A serum immunoglobulin G

autoantibody (NMO-IgG) serves as a specific marker for NMO. Here weshow that NMO-IgG binds selectively to the aquaporin-4 water channel, a component of the dystroglycan protein complex located in astrocytic foot

processes at the blood-brain barrier. NMO may represent the first example of a novel class of autoimmune channelopathy.

JEM. 2005, 202: 473–477

“MS Spektrumu”Devic’s Neuromiyelitis Optica

Optiko – (hipotalamik?) - spinal MS!

Poppe et al. Neuromyelitis optica with hypothalamicinvolvement; Multiple Sclerosis 2005; 11: 617

Weinshenker et al, AAN 2005

“MS Spektrumu”Ataklarla seyreden MS

PB, 18, K ; Başdönmesi – ilk olay; 7 ay sonra ON / + yeni MR lezyonları

“MS Spektrumu”Balo’nun Konsantrik Sklerozu

* Karaaslan, et al Am J Neuroradiol 2001

“ MS Spektrumu ”

Monosemptomatik / izole MSS sendromlarıADEMAtaklarla seyreden MSPrimer progressif MSSekonder progressif MSDevic’s nöromiyelitis optika / optiko-spinal MS Balo’nun konsantrik sklerozu Marburg Hastalığı

MS Spektrumu – zaman özelliği

Nonfazik MS!Monofazik sendrom./hast.İzole MSS sendromları• Optik nörit• Beyinsapı sendromları• Miyelopati’ler

• Parsiyel miyelit• Akut transvers miyelit

• Diğer izole sendromlar

ADEM

Multifazik / Progressifbozukluklar• RRMS• PPMS• SPMS• Devic’s-optiko-spinal

MS• Balo’s• Marburg’s

“MS Spektrumu”

Bunların tümü aynı hastalık mı?yoksa

farklı hastalıklar mı ???

“MS Spektrumu!” *MSS’nin nöro-inflamatuar & nöro-dejeneratif hastalıklarıZaman özelliği Yerleşim özelliği

Mono-semptomatik Poli-semptomatik

ONBSsMiyelit

Rec. ONRec. Miyelit

Progr. ONProgr. MiyelitProgr. Cblr Sendr &

Non-fazik Fokal Multifokal / Diffüz

(ON)(BSs)(Miyelit)

(Rec. ON)(Rec. Miyelit)

(Progr. ON)(Progr. Miyelit)

Progr. OBS

ADEM

RR-MSDevic’s / OpSpMS

Fulm. MS (Marburg)Progr. MS

Mono-fazik

Multi-fazik

Progresif

* Siva A. The spectrum of multiple sclerosis and treatment decisions. Clin Neurol Neurosurg.2006

“MS Spektrumu”

İzole MSS Sendromları atak tekrarı yok

Ataklı (RR) MS Benign MS

Tranzisyonel RRMS

Devic’s “NO” / OS-MS

Sekonder progresif

Primer progresif / Ataklı primer progresif/ Marburg’s

MS Lezyonlarında Patolojik Heterojenite *

• Tip I & II: T-hücre bağımlı veya T-hücresi ile birlikte antikor ilişkili inflam / otoimmun yanıt

• Tip III & IV: primer oligodendrosit distrofisi ile uyumlu yanıt – otoimmun yanıttan ziyade viralveya toksik kökenli demiyelinizasyon

* Lucchinetti, Brück, Parisi, et al. Ann Neurol 2000; 47:707

MS te gözlenenhistopatolojik değişiklikler

İnflamasyonDemiyelinizasyon

Aksonal dejenerasyonOligodendrosit apoptozu *

“Patolojide heterojenite”

*Barnett & Prineas, Ann Neurol, 2004

“MS Spektrumu”

“MS”

Miyelin/OG kompleksinin çeşitli immun ve toksik maddelere yönelik

özel duyarlılığı sonucu ortaya çıkan farklı patolojik tablolara verilen ortak bir isim mi?*

* * LucchinettiLucchinetti et al, 2000 et al, 2000

MULTİPL SKLEROZ

KLİNİK DAVRANIŞbelirti & bulgular

MORFOLOJİK DAVRANIŞgörüntüleme (MRG) & histopatoloji

BİYOLOJİK DAVRANIŞserum / BOS immun yanıtlarFİZYOLOJİK DAVRANIŞ

nöro-fizyoloji (EP vd)

“MS SPEKTRUMU !”

Multipl SklerozBirden çok hastalık?

Farklı klinik davranışFarklı morfolojik (görüntüleme / histopatoloji) davranış

Farklı biyolojik davranışFarklı nöro-fizyolojik davranış

Farklı genetik davranış?

MS’te genetik çalışmalar

YatkınlıkHastalık tipi

Hastalık seyriHastalık şiddeti / ağırlığı

Farklı çalışmalarda, farklı toplumlardafarklı sonuçlar

“genetik heterojenite”

* Weinshenker & Kantarcı, AAN 2004;** Eraksoy, EFNS 2004

MultiplMultipl SklerozSkleroz

MS tek bir hastalık mı???…yoksa bir hastalıklar grubu mu???“hastalık yoktur, hasta vardır”• Genel bilgiler ışığında her hastayı

bireysel değerlendirme…• MS’i her MS’li için bireyselleştirme!• Birey ağırlıklı bilim…

Multipl Skleroz’daİnflamatuar Özelliklerve Nörodejenerasyon

Miller et al. Continuum: Multiple Sclerosis (Part A). 1999;5:7; Martino et al. J Neuroimmunol. 2000;109:3.

MS’te inflamatuar mekanizmalar

• T-hücre ağırlıklı inflammatuar bozukluk

• MSS inflamasyonu– Miyelin antijenlerine yönelik T hücrelerinin aktivasyonu ve MSS’ne

geçişleri

– Kan-beyin seddi yıkımı

– Demiyelinizasyon

– Aksonal hasar

– Beyinde atrofi

Katz et al. Ann Neurol. 1993;34:661.

Inflamatuar MS Lezyonu

Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278.

MS lezyonlarında aksonaldemiyelinizasyon ve transeksiyon

MS Lezyonlarında aksonal değişiklikler

Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278.

MS lezyonlarında aksonal değişiklikler

Servikal medulla spinaliste patolojik aksonlarB.Doinikow; Z. ges Neurol Psych 1915; 27:151-178

(Kornek & Lassmann, Brain Pathology, 1999; 9:651-656)

Miller et al. Continuum: Multiple Sclerosis (Part A). 1999;5:7.

MS lezyonlarının Karakteristikleri• Akut aktif

– İnflamasyon alanlarında perivasküler lemfositik infiltratlar– Miyelinle ilişkili yıkım ürünleri ile dolu makrofajlar

• Kronik sessiz– Demiyelinize ve kesiye uğramış aksonlar– Gliosis– Az sayıda lemfosit ve makrofajlar

• Kronik aktif– Kronik sessiz lezyonlarda görülene benzer santral alanlar– Periferde, akut aktif lezyonlara benzer aktif alanlar

RR-MS=relapsing–remitting MS; SP-MS=secondary progressive MS.Adapted from Trapp. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.

MS’te Aksonal Kesi• MS’te klinik seyir, aksonal kayıp ve nörolojik özürlülük

arasındaki ilişki (!)

MS’te nörolojik defisitin gelişimi *

* Poser, 1993 & 1998• Safety factor in the

progression of MS• As long as the required

minimum number of nervefibers remains intact, thepatient is asymptomatic. When this margin is surpassed permanentneurologic deficits occur.

MS – Klinik Özellikler

MS’te başlangıç semptomları

20.40%

43.40%40.40%

29.70%

4.10%7.30%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%optic neuritissensorymotorbrainstem&cerebellarsphincterlhermitte

MS - klinik tipleri

58.50%

12.90%

28.60%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

relapsing remitting: primary progressive: secondary progressive:

MS klinik seyir tipleri *

1. Ataklarla seyreden

2. Sekonder progresif

3. Primer progresif

4. Progresif-relapsing

* Lublin & Reingold, Neurology, 1996

MS klinik seyir tipleri

1. 1. İİzole MSS sendromlarzole MSS sendromlarıı2. Ataklarla seyreden MS

- Benign- Aktif ( sekel ± )- “Transitional?”

3. Sekonder progresif MS- Aktif- Stabilize (durağan)

4. Primer progresif MS- Aktif- Stabilize

5. Progresif-relapsing MS6. Diğerleri...

Gd=gadolinium.Data on file, Biogen, Inc.

MS’in doğal seyri....

MultiplMultipl Skleroz Skleroz –– klinik seyirklinik seyir

Klinik seyir hastalığa ne kadar özgül?MS için tanımlanan klinik seyir tipleri:• Tek atak / monofazik hastalık• Ataklarla seyir / polifazik hastalık• Progressif (1o & 2o) seyirBenzer seyir gösteren başka hastalıklar?• AIDP, CIDP; NBNS / vaskülitik sendromlar, vd...Ortak (otoimmun?) yanıt patterni ???

Poser Tanı Kriterleri

Category Attacks Clinical Evidence

ParaclinicalEvidence

CSFOB/IgG

A. Clinically definiteCDMS A1 2 2CDMS A2 2 1 and 1B. Laboratory-supported definite LSDMS B1 2 1 or 1 +LSDMS B2 1 2 +LSDMS B3 1 1 and 1 +C. Clinically probableCPMS C1 2 1CPMS C2 1 2CPMS C3 1 1 and 1D. Laboratory-supported probableLSPMS D1 2 +

Poser CM et al. Ann Neurol 1983;13:227–31

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5*

Klinik Muayene MS tanısı için gerekli ek kanıtlar(Atak) bulgusu

≥ 2 ≥ 2 (-) / MS ile uyumlu paraklinik kanıtlar tercih **

≥ 2 1 MR’da değişik yerleşimli lezyonlar veyaBOS (+) & ≥ 2 MS ile uyumlu MR lezyonu veyayeni farklı atak;

1 ≥ 2 MR’da değişik zamanlı lezyonlar veya ikinci atak

1 1 MR’da değişik yerleşimli lezyonlar veyaBOS (+) & ≥ 2 MS ile uyumlu MR lezyonu VEMR’da değişik zamanlı lezyonlar veya ikinci atak

* Kriterlere uyumlu MS tanısının konulabilmesi için tüm diğer olasılıklar dışlanmış olmalı** Poser Kriterleri, 1983

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5

Klinik Muayene MS tanısı için gerekli ek kanıtlar(Atak) bulgusuBaştan 1 BOS (+) VE MR’da değişik yerleşimli lezyonlar progressif (MR kanıtı: ≥ 9 T2 beyin lezyonu; seyir veya ≥ 2 spinal lezyon;

veya 4-8 beyin ve 1 spinal lezyon);veya (+) VEP & 4-8 MR’da beyin lezyonu;veya (+) VEP & < 4 beyin + 1 spinal lezyon;

VE MR’da değişik zamanlı lezyonlar veya bir yıl boyunca klinik ilerlemenin sürmesi

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001/5

MS tanısında paraklinik kanıtlarMRG Kriterleri I* – Aşağıdaki 4 kriterin 3’ü:• 1 Gd+ lezyon veya Gd+ lezyon yoksa 9xT2 hiperintens lezyon

• ≥ 1 infratentoriyal lezyon

• ≥ 1 jukstakortikal lezyon

• ≥ 3 periventriküler lezyon

Not: 1 spinal lezyon, beyin lezyonlarından birinin yerine geçer(sp.lezyon: > 3mm; < 2 vertbr. segment; enine kısmi spinal tutulum)

* Barkhof et al.1997; Tintore et al 2000.

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001

MS tanısında paraklinik kanıtlarMRG Kriterleri II – zaman içinde dağılım:

• İlk klinik ataktan en az 3 (2005’te 1) ay sonra yapılan MR’da- atakla ilişkisiz yerleşimli → Gd (+) lezyon;

• Bu MR’da Gd (+) lezyon yoksa, en az 3 (1) ay sonra yinelenenyeni MR’da Gd (+) lezyon / yeni T2 lezyon;

• MR ilk atağı izleyen 3 ay içinde yapılmışsa, ikincisi en az 3 (1) ay sonra yapılmak üzere yukarıdaki MR kriterlerine uyum

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001

MS tanısında paraklinik kanıtlarBOS:• BOS’ta OCB IgG bandları (serumda “–” ),

veya ↑ IgG indeksi;

VEP:• Uzamış latans, ancak iyi korunmuş dalga

formu (ipsilateral optik sinir tutulumu Ø ).

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001

“Yeni MS Tanı Kriterleri’nde” yeni olan ne ?• Klinik → yönlendirici & tanı koydurucu!• MRI → tanı koydurucu!• BOS → destekleyici• VEP → destekleyici• “Klinik kesin; Lab. Destekli...” gibi subgruplar yok;• “MS Spektrum’u” göz önüne alınmamış;• “user friendly” değil! / Kullanım kolaylığı tartışılabilir!..........• Hekime (daha erken) “MS” tanısını koyma yönünde zorlayıcı

MS Tanı Kriterleri; McDonald et al. 2001

“Yeni MS Tanı Kriterleri’nde” yeni olan ne ?• Hekime (daha erken) “MS” tanısını koyma yönünde

zorlayıcı.......• Daha erken tanı, “DMD” ile daha erken tedavi mi

demek ?

DMD: disease modifying drugs = hastalık seyrini değiştiren ilaçlar !?

Klinik izole “MSS” Sendromları

“Klinik kesin MS’e dönüşme oranı” *

Normal MRG Patolojik MRG

• 5. yılda * % 3 % 65

• 10. yılda ** % 11 (+7cp) % 83 (+4cp)

• 14. yılda *** % 19 % (+5cp) % 88 % (+8cp%)

* Morrisey, et al.Brain, 1993; ** O’Riordan, et al, Brain, 1998; *** Brex, et al. NEJM, 2002cp klinik olosı MS - Poser

MS düşünürten klinik izole “MSS” Sendromlu hastalara McDonald Kriterlerinin uyarlanması

McDonald Kriterlerine Poser Kriterlerinegöre MS göre MS

3 ayda % 21 % 7

1. yılda % 48 % 20

3. yılda % 58 % 38

* Dalton, et al. Ann Neurol, 2002

MS’te prognostik faktörlerGörüntüleme

Erken dönem MRG bulgularının,“Klinik MSS izole sendromlarının”

“klasik MS”e dönüşme olasılığını belirlemedeki etkileriGadolinium tutulumu (++)Lezyon sayısı (++)Lezyon hacmı/yükü (+)Atrofi / Ventriküler genişleme (+)Lezyonların lokalizasyonları (+ PF)

Normal görünümlü ak-maddenin durumu ?

MS’te prognostik faktörlerGörüntüleme

Kısa (ve uzun??) süreli özürlülüğü belirlemedeMRG bulgularının rolü

Lezyon sayısı (++)Lezyon hacmı/yükü (++)Gadolinium tutulumu (+±)Normal görünümlü ak-maddenin durumu ?T1WI – kara delikler (+)Atrofi (++)Lezyonların lokalizasyonları ???

“Klinik izole MSS Sendromları”Prognostik Faktörler

Serum antikor düzeylerine göre KKMS’e dönüşüm*

Anti-MOG (-) Anti-MOG (+) Anti-MOG (+)Anti-MBP (-) Anti-MBP (-) Anti-MBP (+)

Atak geçiren hasta (%) % 23 % 83 % 95İlk atak ort. Zamanı-ay (%) 45.1 ± 13.7 14.6 ± 9.6 7.5 ± 4.4

IgG indeks 0.4±0.4 1.1±0.6 1.0±0.6

T2W-MR lezyon ort sayısı 4.5±2.4 5.6±2.4 6.0±2.6

*Berger et al, NEJM 2003

APOE polimorfizmi - MS ilişkisi

MS ortaya çıkışında, seyrinde ve prognozunda• APOE4*ε4 allelinin etkisi → (+) MS’lilerde olumsuz prognoz ! *

• APOE4*ε4 allelinin etkisi → (+) MS’lilerde prognozu etkilemiyor ! **

• APOE4*ε2 allelinin etkisi → (+) MS’lilerde olumlu prognoz !

...ve bu “etki” kadınlar üzerinde ***

(*) Sylantiev C. Neurology 1998; Hogh P, Mult Scler 2000; Evangelou N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;

Chapman J, Arch Neurol 1999; Fazekas F, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; Masterman T. Mult Scler 2002; Chapman J, Neurology 2001; Fazekas F, Neurology 2001; Enzinger C, Arch Neurol 2003;

(**) Ferri C, Neurology 1999; Schmidt S, Am J Hum Genet 2002; Weatherby SJM, Mult Scler 2000;

Schreiber K, Mult Scler 2002; Santos et al, Mult Scler 2004

(***) Kantarci et al. Neurology, 2004

10 -

9 -

8 -

7 -

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -

Ölüm

Yatağa bağımlıiıik

Bilateral yürüme desteğine gereksinim

Tek taraflı yürüme desteği

500 m desteksiz yürüme

Hafif özürlülük

Normal

EDSS

* Kurtzke. Neurology. 1983;33:1444.

Fiziksel Özürlülüğün Ölçümü“Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS)”

EDSS

10

0

3.54.0

6.0

7.58.09.09.5

Fonksiyonel sistemlerle belirlenen özürlülük düzeyi

Yürüyüşbozukluğu

Yürüme kaybı tam Yürüyüş için desteğe gereksinim düzeyi

Üst ekstr. işlev bozukluğuBulbar tutulum

MS’e bağlı ölüm

Wingerchuk et al. Mayo Clin Proc 1997;72:1070-1079

“MS” te klinik prognostik faktörler

Olumlu faktörler• Kadın cinsiyet

• Erken yaşta başlangıç

• “ON” veya sensoryel, mono-semptomatik başlangıç

• EDSS 3 düzeyine ulaşmak için geçen sürenin uzunluğu• Ataklarla seyir ve seyrek atak• Düşük sosyoekonomik düzey!

“MS” te klinik prognostik faktörler

Olumsuz faktörler• Erkek cinsiyet

• Geç yaşta başlangıç

• Başlangıçta piramidal, serebellar, spinal ve/veya sfinkter Sx

• Erken dönemde sık atak / ilk iki atak arasında kısa süre

• İlk 5 yılda orta derecede özürlülüğe ulaşılması

• Progresif seyir

• Yüksek sosyoekonomik düzey!

Türkiyede MS’in doğal gelişimi - Özürlülük -

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

10 25 40

time (years)

prop

ortio

n of

pat

ient

s

EDSS 10 EDSS 8 EDSS 6 EDSS 3

Kantarcı, Siva, Eraksoy, et al. Neurology. 1998;51:765-772.

Türkiyede MS’in doğal gelişimi - Yaşam süresine etki -

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

10 25 40time (years)

prop

ortio

n of

pat

ient

SI + 1.96SE - 1.96SE

Kantarci, Siva, Eraksoy, et al. Neurology. 1998;51:765-772

MS’te ayırıcı tanı

MS’te Ayırıcı Tanı *

• Vasküler hastalıklar• Oto-immun hastalıklar• Metabolik Bozukluklar• Neoplastik hastalıklar• İnfeksiyonlar• Genetik sendromlar• Kraniyo-servikal lokomotor sistem hast.• Psikiyatrik bozukluklar

* Noseworthy JH, et al. NEJM, 2000;343:938

MS’te Ayırıcı Tanı - MRG

MS MRG bulguları ile karışabilecek durumlar• UBOs / NOB’ler !• Geniş Wirchow-Robin (perivasküler) aralıkları• (Komplike) migren• Vaskülitik (primer/sekonder) sendromlar• Antifosfolipid sendromu• FMF !• İleri yaş – iskemik dejeneratif değişiklikler• Binswanger’s!• CADASIL

MS’te Ayırıcı Tanı - İncelemelerLaboratuar;Serum:

TKS, ESR, Standart biyokimyaB12; TSH;Antikardiyolipin oto-antikorları IgG&M;CRP, ANA, ANCA; ACE, Ca++

Mikrobiyoloji - Lyme IgG&M, HIV1+2 , Brucella!Çok uzun zincirli yağ asitleri; arylsulfatase; lactate/pyruvate;DNA analizi!

MS’te Ayırıcı Tanı - İncelemeler

Laboratuar;BOS:

Rutin inceleme – Hücre, protein, glukozIgG; IgG indeksi; OCB (doğru yöntemle!!!)Sitolojik inceleme!;MBP ?Mikrobiyolojik / serolojik inceleme!.

MS’te Ayırıcı Tanı - İncelemeler

Nörofizyolojik incelemeler;EP

Vizüel, BAEP, SEPMEP

EMG!!!

MS - Tedavi

MS Tedavisi

1. Destekleyici tedavi2. Atak tedavisi3. Semptomatik tedavi / rehabilitasyon4. Koruyucu –hastalık aktivitesini

baskılamaya yönelik- tedavi5. Nöro-protektif tedavi

Atak / Akut alevlenme - Tedavi

Sadece günlük yaşam aktivitelerini (ADL) engelleyecek derecede orta şiddetli ve,

Hastaneye yatırılmayı gerektirecek ağırlıktaki ataklar tedavi edilmeli

Tedavi ⇒ i.v. methylprednisolone veya ACTH

IVMP tedavisine yanıtsız ağır ataklarda ya daDevic/Devic-benzeri tablolarda⇒ Plasmaferez

Atak / Akut alevlenme - Tedavi

Tedavi uygulamasıMethylprednisolone 1000 mg/gün i.v. 3 – 10 gün

Ambulatuar tedavide 1 g IVMP - 100 ml % 5 Dx suda– serumda 1-2 saat içinde iv perfüzyonla verilmekte

IVMP sonrası oral steroid kullanımı koşul değil “İ.Ü.Cerrahpaşa MS Kliniğinde uygulanmıyor”

+ Proton pompası blokerleri; tatsız-tutsuz diet!

ACTH uygulaması: 28 günde total 12 mg i.m.

Semptomatik Tedavi

• Spastisite - baclofen, tizanidine, fizyoterapi

• Fatigue – SSRI’lar, amantadine, modafinil, aspirin

• Ağrı – valproate, gabapentin, baclofen, fizyoterapi

• Ür. sfinkter kusuru - farmakolojik, botox, TAK

• Tremor – DBS; cerrahi!

Semptomatik Tedavi

• Cinsel sorunlar – sildenafil, papaverine, lubrikanlar

• Vertigo – ondansetron, vd

• Depresyon – antidepresanlar (SSRI’lar / SNRI’lar)

• Patolojik ağlama /gülme – SSRI’lar

• Epileptik nöbet – anti-konvülzif ilaçlar (VA, GB, TPX, Levetiracetam)

MS’te uzun süreli tedaviler

Uzun süreli MS tedavilerinekarar verilmesini etkileyen etkenler:

- hastalık özellikleri; - hasta;- hasta uyumu;- hasta ailesi;- ilaç yan etkileri;- Diğer...

- hekim ;- diğer hekimler!;- medya etkisi!;- ekonomik boyut /

sosyal güvence varlığı;- ilaç firmalarının

etkisi!- Diğer ?

MS’te uzun süreli tedavilerİmmunmodulatuar tedaviler

Interferonlar- Interferon β-1a (Rebif®, Avonex™)- Interferon β-1b (Betaferon®)Glatiramer-acetate (Copaxone®)Natalizumab (Tysabri®)

İmmunsupressif tedavilerMitoxantroneCyclophosphamideAzathioprineMethotrexate

Microdemet teknikleri ve MS!

Hastalıkların - “MS” in,

• Ortaya çıkması

• Seyri / ağırlığı / prognozu

• Tedavilere alınacak yanıtın belirlenmesi

Microdemet teknikleri ve MS!

“MS”te,tedavilere alınacak yanıtın

belirlenmesi!

Microdemet teknikleri ve MS!

INF β-1b kullanan RR MS’lilerde mikrodemet tekniği ile gen expresyonprofilinin araştırılması

Amaç: tedaviye yanıt +/- hastaların fenotiplerinin belirlenmesi• Rp Yanıt: - MR aktivitesi: ↓ / ↑

- Klinik: ↔ / ↑- NAb -/+

INF β-1b ile regüle olan gen sayısı: 112 (exvivo: 25; invitro: 87)• Bazı genler tedaviye yanıtsız olanlarda tedavi öncesi de eksprese

olmazken, bazıları NAb geliştikten sonra eksprese ∅

Sonuç: Erken dönemde tedavi yanıtını belirleyebilme!

* Sturzebecher et al, Brain 2003

Hastalıklara yönelik moleküler özellikler:• Bazı ”aynı kabul edilen” hastalıkların farklı

moleküler subtipleri olabilir -> moleküler tanı

Hastalığa özgün “genetics/genomics”

Tedavi-ilaçlara yönelik moleküler özellikler:• ilaç-metabolizması, ilaç-transportu, etki

mekanizması vb değişkenlerle ilişkili tedavi yanıtının belirlenmesi

“Pharmacogenetics/genomics”

Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp

Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp

GeneChip - Technologygene expression

profile

Bireye indirgenmiş kanıta dayalı tıp

Kaynak: Nature ReviewsDrug Discovery, 1, 308, April 2002 / J Reischl’den

Hastalıkların tanınması ve anlaşılmasında yeni teknolojilerin kullanımı

Genomics Proteomics

Metabolomics

Data Analysis