PENDAHULUANObat-obat yang mempengaruhi otot skeletal berfungsi
sebagai 2 kelompok obat yang sangat berbeda. Pertama, kelompok yang
digunakan selama prosedur pembedahan dan unit perawatan intensif
untuk menghasilkan efek paralisis pada pasien yang membutuhkan
bantuan ventilator (pelumpuh otot) dan kelompok lain yang digunakan
untuk mengurangi spastisitas pada sejumlah kelainan neurologis
(spasmolitik). Obat-obat pelumpuh otot bekerja pada transmisi
neuromuscular end-plate dan menurunkan aktivitas sistem saraf
pusat. Golongan ini sering digunakan sebagai obat tambahan selama
anestesi umum untuk memfasilitasi intubasi trakea dan
mengoptimalkan proses pembedahan dengan menimbulkan imobilitas dan
pemberian ventilasi yang adekuat. Obat-obat spasmolitik biasa
disebut pelumpuh otot kerja pusat dan digunakan terutama untuk
menangani nyeri punggung kronis dan kondisi fibromialgia.Transmisi
Saraf - OtotNeuromuscular junction (NM) adalah region di sekitar
neuron motorik dan sel otot. Membran sel neuron dan serabut otot
dipisahkan oleh celah sempit (20 nm) yaitu celah sinaptik. Saat
potensial aksi saraf mendepolarisasi terminalnya, terjadi influks
ion kalsium melalui voltage-gated calcium channel ke dalam
sitoplasma sehingga memungkinkan vesikel berfusi dengan membran
terminal dan melepaskan asetilkolin yang disimpan. Molekul
asetilkolin berdifusi sepanjang celah sinaptik untuk berikatan
dengan reseptor kolinergik nikotinik pada bagian khusus membran sel
otot, yaitu motor end-plate. Setiap NM memiliki sekitar 5 juta
reseptor, tetapi untuk aktivasi saat kontraksi otot normal hanya
dibutuhkan sekitar 500.000 reseptor. Pada orang dewasa, reseptor NM
terdiri dari 5 peptida: 2 peptida alfa, 1 beta, 1 gamma, dan 1
peptida delta. Ikatan dua molekul asetilkolin pada reseptor subunit
- dan - menyebabkan pembukaan channel yang menimbulkan potensial
motor end-plate. Magnitudo potensial end-plate berhubungan secara
langsung dengan jumlah asetilkolin yang dilepaskan. Jika
potensialnya kecil permeabilitas dan potensial end-plate kembali
normal tanpa penyampaian impuls dari ujung end-plate ke seluruh
membran sel serabut otot. Jika potensial end-plate besar, membran
sel otot yang berdekatan akan terpolarisasi, dan potensial aksi
akan diteruskan ke seluruh serabut otot. Kontraksi otot kemudian
akan diinisiasi oleh proses kopling eksitasi-kontraksi. Asetilkolin
dengan cepat dihidrolisis menjadi asetat dan kolin oleh enzim
substrat spesifik asetilkolinesterase. Enzim kolinesterase spesifik
atau kolinesterase asli ditemukan dalam end-plate membran sel
motorik yang berdekatan dengan reseptor asetilkolin. Akhirnya,
terjadi penutupan ion channel menimbulkan repolarisasi. Ketika
pembentukan potensial aksi terhenti, channel natrium pada membran
sel otot juga menutup. Kalsium kembali masuk ke retikulum
sarkoplasma dan sel otot akan berelaksasi.
Gambar 1. Struktur NMJ
FARMAKOLOGI DASAR OBAT-OBAT PELUMPUH OTOTPembagian Obat-obat
Pelumpuh Otot
Berdasarkan perbedaan mekanisme kerja dan durasi kerjanya,
obat-obat pelumpuh otot dapat dibagi menjadi obat pelumpuh otot
depolarisasi (meniru aksi asetilkolin) dan obat pelumpuh otot
nondepolarisasi (mengganggu kerja asetilkolin). Obat pelumpuh otot
nondepolarisasi dibagi menjadi 3 grup lagi yaitu obat kerja lama,
sedang, dan singkat. Obat-obat pelumpuh otot dapat berupa senyawa
benzilisokuinolin atau aminosteroid. Obat-obat pelumpuh otot
membentuk blokade saraf-otot fase I depolarisasi, blokade
saraf-otot fase II depolarisasi atau nondepolarisasi. Mekanisme
Kerja
Seperti yang telah disebut sebelumnya, obat pelumpuh otot
depolarisasi sangat mirip dengan asetilkolin dan dapat segera
berikatan pada reseptor asetilkolin dan membentuk potensial aksi
otot. Namun, obat-obat ini tidak dimetabolisme oleh
asetilkolinesterase dan konsentrasinya dalam celah sinaptik tidak
turun dengan cepat sehingga memperpanjang depolarisasi end-plate
otot.
Depolarisase end-plate secara kontinu menimbulkan relaksasi otot
karena pembukaan lower gate di sekitar persimpangan channel natrium
sangat singkat. Setelah eksitasi awal dan pembukaan, channel
natrium akan menutup dan tidak dapat membuka kembali sampai
repolarisasi end-plate. End-plate tidak dapat berepolarisasi
sepanjang pelumpuh otot depolarisasi terus mengikatkan diri pada
reseptor asetilkolin; disebut blok fase I. Setelah beberapa waktu,
pemanjangan depolarisasi end-plate dapat menyebabkan perubahan
ionik dan konformasional di dalam reseptor asetilkolin, inisiasi
depolarisasi end-plate akan menurun dan membran mengalami
repolarisasi. Meskipun membran mengalami repolarisasi, membran
tidak dapat dengan mudah mengalami depolarisasi lagi karena telah
mengalami desensitisasi. Mekanisme fase desensitisasi tidak
diketahui, namun beberapa bukti mengindikasikan bahwa blok channel
mungkin lebih penting dari pada aksi agonis pada reseptor dalam
fase II aksi blok suksinilkolin. Blok fase II secara klinis
menyerupai blok obat pelumpuh otot nondepolarisasi.
Obat pelumpuh otot nondepolarisasi mengikat diri ke reseptor
asetilkolin tapi tidak mampu menginduksi perubahan konformasional
yang dibutuhkan untuk pembukaan channel. Karena asetilkolin dicegah
untuk berikatan dengan reseptornya, tidak tercetus potensial
end-plate. Blokade saraf-otot terjadi bila hanya satu subunit yang
diblok. Oleh sebab itu, obat pelumpuh otot depolarisasi bekerja
sebagai agonis reseptor, sedangkan obat pelumpuh otot
nondepolarisasi berfungsi sebagai antagonis
kompetitif.Farmakodinamik Obat-Obat Pelumpuh Otot
Farmakodinamik obat-obat pelumpuh otot ditentukan dengan
mengukur kecepatan onset dan durasi blokade saraf-otot. Secara
klinis, metode yang umum dipakai untuk menentukan tipe, kecepatan
onset, magnitudo, dan durasi blokade saraf-otot adalah dengan
mengamati atau merekam respons otot skeletal yang ditimbulkan oleh
stimulus elektrik yang dikirim dari stimulator saraf perifer.
Paling sering dipakai untuk menentukan efek obat pelumpuh otot
adalah kontraksi m.adductor pollicis (respons kedutan tunggal
sampai 1 Hz) setelah stimulasi n.ulnaris.
Potensi setiap obat dapat ditentukan dengan mengonstruksi kurva
dosis-respons yang mendeskripsikan hubungan antara depresi kedutan
dan dosis (Gambar 2). Dosis efektif 50 (ED50) adalah dosis median
setara 50% depresi kedutan yang telah dicapai. Nilai yang lebih
relevan secara klinis dan lebih sering dipakai adalah ED95 setara
blok 95%. Sebagai contoh, ED95 vecuronium adalah 0,05 mg/kgBB yang
berarti setengah dari pasien akan mencapai minimal 95% blok kedutan
tunggal (dibandingkan dengan sebelum pemberian vecuronium) dengan
dosis tersebut, dan setengah dari pasien akan mencapai kurang dari
95% blok. ED95 rocuronium adalah 0,3 mg/KgBB. Oleh karena itu,
potensi rocuronium adalah seperenam dari potensi vecuronium karena
dibutuhkan enam kali lipat dosis rocuronium untuk menghasilkan efek
yang sama. Jika tidak disebutkan lain, ED95 dianggap mewakili
potensi obat-obat pelumpuh otot bersamaan dengan pemberian
anestetik N2O-barbiturat-opioid. Bila disertai dengan anestetik
volatil, ED95 menurun jauh dibandingkan dengan keadaan tanpa
obat-obat anestetik ini.
Gambar 2 . Contoh hubungan dosis-respons. Angka yang tercantum
adalah nilai perkiraan untuk rocuronium.
Obat-obat pelumpuh otot mempengaruhi otot skeletal yang kecil
dan cepat (mata, digiti) sebelum otot abdomen (diafragma). Onset
blokade saraf-otot setelah pemberian obat pelumpuh otot
nondepolarisasi adalah lebih cepat namun kurang intens pada
otot-otot laring (pita suara) dari pada otot perifer (m.adductor
pollicis). Efek sparing obat pelumpuh otot nondepolarisasi pada
otot-otot laring mungkin merefleksikan peran tipe serabut otot
skeletal. Otot yang berperan dalam penutupan glotis
(m.thyroarytenoid) adalah tipe kontraksi cepat, di mana m.adductor
pollicis terutama dibentuk oleh tipe serabut lambat. Konsentrasi
reseptor asetilkolin lebih banyak pada otot serabut cepat sehingga
dibutuhkan jumlah reseptor yang lebih banyak untuk memblok otot
tipe cepat dibanding otot tipe lambat. Semakin cepat onset kerja
pada otot pita suara dari pada m.adductor pollicis semakin cepat
pula ekuilibrium konsentrasi plasma dan konsentrasi pada otot-otot
jalan napas saat dibandingkan dengan m.adductor pollicis. Dengan
obat pelumpuh otot nondepolarisasi kerja sedang dan kerja singkat,
periode paralisis otot laring adalah cepat dan hilang sebelum
mencapai efek maksimum pada m.adductor pollicis. Hal penting yang
harus diperhatikan adalah dosis obat yang dibutuhkan untuk
menghasilkan tingkat tertentu blokade diafragma adalah dua kali
lipat dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan blokade yang sama
dari m.adductor pollicis. Telah diketahui bahwa monitoring
m.adductor pollicis adalah indikator relaksasi otot laring yang
jelek (m.cricothyroid) sedangkan stimulasi saraf fasial dan
monitoring respons m.orbicularis oculi lebih merefleksikan onset
blokade saraf-otot diafragma. Oleh karena itu, m.orbicularis oculi
lebih disukai dari pada m.adductor pollicis sebagai indikator
blokade otot laring. Farmakokinetik Obat Pelumpuh Otot
Obat pelumpuh otot adalah kelompok amonium kuartener yang
merupakan senyawa larut dalam air yang mudah terionisasi pada pH
fisiologis, dan memiliki kelarutan yang terbatas dalam lipid.
Volume distribusi obat-obat ini terbatas dan sama dengan volume
cairan ekstraseluler (kira-kira 200 mL/kg). Sebagai tambahan, obat
pelumpuh otot tidak dapat dengan mudah melewati sawar membran lipid
seperti sawar darah otak, epitel tubulus renal, epitel
gastrointestinal, atau plasenta. Oleh karena itu, obat pelumpuh
otot tidak dapat mempengaruhi sistem saraf pusat, reabsorpsinya di
tubulus renal minimal, absorpsi oral yang tidak efektif dan
pemberian pada ibu hamil yang tidak mempengaruhi fetus.
Redistribusi obat pelumpuh otot nondepolarisasi juga memainkan
peran dalam farmakokinetik obat-obat ini.
Klirens plasma, volume distribusi, dan waktu paruh eliminasi
obat pelumpuh otot dapat dipengaruhi oleh usia, anestesi volatil,
dan penyakit hati atau ginjal. Eliminasi renal dan hepatik dibantu
oleh fraksi pemberian obat yang besar karena sifatnya yang mudah
mengalami ionisasi sehingga mempertahankan konsentrasi plasma obat
yang tinggi dan juga mencegah reabsorpsi renal obat yang dieksresi.
Penyakit ginjal sangat mempengaruhi farmakokinetik obat pelumpuh
otot nondepolarisasi kerja lama. Obat pelumpuh otot tidak terlalu
kuat terikat pada protein plasma (sampai 50%) dan tampaknya bila
ada perubahan ikatan protein tidak akan menimbulkan efek yang
signifikan pada eksresi ginjal obat pelumpuh otot.
Farmakokinetik obat pelumpuh otot nondepolarisasi dihitung
setelah pemberian cepat intravena. Rerata obat pelumpuh otot yang
hilang dari plasma dicirikan dengan penurunan inisial cepat
(distribusi ke jaringan) diikuti penurunan yang lebih lambat
(klirens). Meskipun terdapat perubahan distribusi dalam aliran
darah, anestesi inhalasi memiliki sedikit efek atau tidak sama
sekali pada farmakokinetik obat pelumpuh otot. Peningkatan blok
saraf-otot oleh anestesi volatil mencerminkan aksi farmakodinamik,
seperti dimanifestasikan oleh penurunan konsentrasi plasma obat
pelumpuh otot yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat blokade
saraf tertentu dengan adanya anestesi volatil.
Bila volume distribusi menurun akibat peningkatan ikatan
protein, dehidrasi, atau perdarahan akut, dosis obat yang sama
menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dan potensi nyata
akumulasi obat. Waktu paruh eliminasi obat pelumpuh otot tidak
dapat dihubungkan dengan durasi kerja obat-obat ini saat diberikan
sebagai injeksi cepat intravena.
OBAT PELUMPUH OTOT DEPOLARISASISatu-satunya obat pelumpuh otot
depolarisasi yang dipakai adalah suksinilkolin. Suksinilkolin
memiliki 2 ciri unik dan penting, yaitu menyebabkan paralisis yang
intens dengan cepat dan efeknya akan berkurang sebelum pasien yang
dipreoksigenasi menjadi hipoksia. Suksinilkolin 0,5 1 mg/kgBB IV,
memiliki onset kerja cepat (30 60 detik) dan durasi kerja singkat
(3 5 menit). Ciri ini membuat suksinilkolin obat yang bermanfaat
untuk relaksasi otot untuk memfasilitasi intubasi trakea.
Suksinilkolin memiliki beberapa efek samping yang dapat membatasi
bahkan kontraindikasi pada keadaan tertentu.
Dosis
Dosis suksinilkolin untuk fasilitasi intubasi trakea adalah 1
mg/kgBB IV. Dosis tersebut setara untuk 3,5 4 kali ED95. Secara
konsep, pemberian dosis 1mg/kgBB pada pasien yang terpreoksigenasi
akan dihubungkan dengan nafas spontan sebelum hipoksemia arteri
signifikan. Pernafasan spontan terjadi dalam 5 menit setelah
paralisis akibat pemberian suksinilkolin. Durasi rata-rata sebelum
mencapai 90% tingkat kedutan setelah pemberian 1 mg/kgBB adalah
lebih besar dari 10 menit. Dengan demikian, diperkirakan orang
dewasa yang sudah dipreoksigenasi dapat mengalami 8 menit apnea
sebelum saturasi oksigen arteri menurun ke 90%.Dosis dapat
bervariasi antara 0,5 1,5 mg/kgBB, dosis kurang dari 1 mg/kgBB
tidak mempersingkat waktu terjadi pergerakan diafragma atau
pernafasan spontan. Selain itu, pada keadaan di mana blokade
saraf-otot penuh sangat diperlukan, dosis 1,5 mg/kgBB masih tepat.
Durasi kerja suksinilkolin yang singkat (3 5 menit) disebabkan
hidrolisis oleh kolinesterase plasma (pseudokolinesterase).
Kolinesterase plasma disintesis di hati dan merupakan glikoprotein
tetrametrik mengandung 4 subunit identik dengan masing-masing satu
tempat katalitik aktif. Metabolit suksinilkolin adalah
suksinilmonokolin dengan potensi 1/20 1/80 suksinilkolin. Plasma
kolinesterase mempengaruhi durasi kerja suksinilkolin karena
memiliki kapasitas yang besar untuk menghidrolisis suksinilkolin
dalam waktu singkat sehingga hanya sedikit fraksi dosis IV awal
yang benar-benar mencapai NMJ. Efek samping Efek samping yang dapat
timbul dengan pemberian suksinilkolin antara lain: 1) aritmia
jantung, 2) hiperkalemia, 3) mialgia, 4) mioglobinuria, 5)
peningkatan tekanan intragastrik, 6) peningkatan tekanan
intraokuler, 7) peningkatan tekanan intrakranial, dan 8) kontraksi
otot terus menerus. Efek samping ini dapat membatasi bahkan
merupakan kontraindikasi pemberian suksinilkolin.
1. Aritmia Jantung
Sinus bradikardi, junctional rhythm, dan bahkan sinus arrest
dapat terjadi setelah pemberian suksinilkolin. Efek kardiak ini
mencerminkan efek suksinilkolin pada reseptor kolinergik muskarinik
di mana obat ini memiliki efek fisiologis yang sama dengan
asetilkolin. Disritmia kardiak paling sering terjadi setelah
pemberian dosis kedua yang kira-kira diberikan 5 menit setelah
dosis pertama. Hal ini diduga akibat kerja metabolit suksinilkolin
(suksinilmonokolin dan kolin). Pemberian atropin dengan dosis 6
g/kg IV, tidak mencegah penurunan denyut jantung sebagai respons
terhadap dosis kedua suksinilkolin.Sebaliknya, efek suksinilkolin
menyerupai efek fisiologis asetilkolin pada pada sistem saraf
otonom. Efeknya adalah stimulasi ganglionik, yaitu peningkatan
denyut jantung dan tekanan darah sistemik.2. Hiperkalemia
Pemberian suksinilkolin dapat menimbulkan hiperkalemia pada
pasien dengan (a) distrofi otot yang tidak tampak secara klinis,
(b) luka bakar tingkat tiga yang tidak sembuh, (c) atrofi otot
skeletal akibat denervasi, (d) trauma otot skeletal berat, dan (e)
lesi neuron motorik atas. Infeksi abdomen berat telah dikaitkan
dengan pelepasan kalium yang diinduksi suksinilkolin. Potensi
pelepasan kalium yang eksesif setelah denervasi dapat berkembang
dalam 96 jam dan bertahan sampai batas waktu tak tentu sekitar 6
bulan atau lebih lama. Premedikasi dengan dosis subparalisis obat
pelumpuh otot nondepolarisasi tidak mempengaruhi magnitudo
pelepasan kalium. Hiperkalemia yang telah ada seperti pada gagal
ginjal dan tanpa disertai paralisis otot skeletal tidak dapat
dihubungkan dengan peningkatan risiko pelepasan kalium akut setelah
pemberian dosis intubasi suksinilkolin.Pemberian suksinilkolin pada
anak laki-laki dengan miopati yang belum terdiagnosis dapat
mencetuskan rhabdomiolisis, hiperkalemia, dan cardiac arrest. Hal
ini disebabkan diagnosis distrofi otot Duchenne baru dapat
dilakukan pada usia 2 6 tahun. Pada distrofi otot Becker, gejala
klinisnya lebih ringan sehingga menunda waktu diagnosis. Oleh
karena itu, klinisi lebih suka menghindari pemakaian suksinilkolin
pada pasien pediatrik bila respons yang hampir sama dapat dicapai
dengan obat pelumpuh otot nondepolarisasi.3. Mialgia
Mialgia otot skeletal post operasi, yang biasa timbul pada otot
leher, punggung dan abdomen, dapat terjadi setelah pemberian
suksinilkolin, khususnya dewasa muda setelah menjalani prosedur
bedah minor. Mialgia yang terlokasi di otot leher dianggap sebagai
faringitis oleh pasien dan dihubungkan dengan intubasi trakea oleh
anestesiologis. Mialgia sendiri diduga terjadi akibat kontraksi
otot skeletal yang tidak sinkron serta dikaitkan dengan
depolarisasi umum. Pemberian obat pelumpuh otot nondepolarisasi
mencegah atau mengurangi mialgia setelah pemberian suksinilkolin.4.
Mioglobinuria
Kerusakan pada otot skeletal ditandai dengan mioglobinuria,
khususnya pasien pediatrik. Dugaan mioglobinuria menggambarkan
kerusakan otot yang dicetuskan oleh fasikulasi.
5. Peningkatan Tekanan Intragastrik
Peningkatan tekanan intragastrik dapat berhubungan dengan
intensitas fasikulasi otot skeletal yang dicetuskan oleh
suksinilkolin. Pencegahan juga dapat dilakukan dengan pemberian
obat pelumpuh otot nondepolarisasi dosis nonparalisis.6.
Peningkatan Tekanan Intraokuler
Suksinilkolin maksimum menaikkan tekanan intraokuler dalam 2 4
menit setelah pemberian. Peningkatan tekanan intraokuler ini
bersifat transien hanya berlangsung selama 5 10 menit. Mekanisme
terjadi peningkatan tekanan intraokuler masih belum diketahui meski
kontraksi otot ekstraokuler dengan distorsi dan kompresi bola mata
telah lama dianggap sebagai penyebab perubahan ini. Peningkatan
tekanan intraokuler terjadi akibat aksi sikloplegik suksinilkolin
dengan pendalaman ruang anterior dan peningkatan resistensi aliran
keluar aqueous humor, sedikit peningkatan volume darah koroid dan
peningkatan tekanan vena sentral.7. Peningkatan Tekanan
Intrakranial
Peningkatan tekanan intrakranial setelah pemberian suksinilkolin
pada pasien dengan tumor intrakranial atau trauma kepala belum
diamati secara konsisten.
8. Kontraksi Otot Terus Menerus
Relaksasi otot rahang yang tidak sempurna dan rigiditas masseter
setelah pemberian halotan-suksinilkolin cukup sering terjadi pada
anak-anak dengan insidens 4,4% dari jumlah pasien dan dianggap
sebagai respons normal. Kesulitan yang timbul adalah rigiditas otot
rahang sebagai respons normal tidak mudah dibedakan dengan
rigiditas otot rahang akibat hipertermia malignan.Spasme otot
skeletal juga dapat terjadi pada pemberian suksinilkolin pada
pasien dengan kongenital miotonia atau distrofi miotonia. Kontraksi
yang terus-menerus dapat mempengaruhi ventilasi paru dan
membahayakan hidup.OBAT PELUMPUH OTOT NONDEPOLARISASIObat pelumpuh
otot secara klinis dibagi menjadi kelompok kerja lama, kerja
sedang, dan kerja singkat. Perbedaan onset, durasi kerja, waktu
pulih, metabolisme, dan klirens dipengaruhi oleh keputusan klinis
untuk memilih satu obat dibanding obat yang lain. Berbagai variasi
respons yang dicetus oleh obat pelumpuh otot nondepolarisasi
terjadi karena perbedaan farmakokinetik.
Metabolisme di Hati
Hanya pancuronium dan vecuronium yang dimetabolisme secara
signifikan oleh hati. Metabolit yang aktif berkontribusi dalam efek
klinis kedua agen tersebut. Vecuronium dan rocuronium sangat
bergantung pada eksresi empedu. Secara klinis, gagal hati
memperpanjang blokade pancuronium dan rocuronium, dengan efek yang
lebih sedikit pada vecuronium dan tanpa efek pada pipecuronium.
Atracurium, cisatracurium, dan mivacurium adalah agen yang
dimetabolisme secara ekstensif, namun bergantung pada mekanisme
ekstrahepatik. Penyakit hati berat tidak mempengaruhi klirens
atracurium ataupun cisatracurium, namun penurunan kadar
pseudokolinesterase mungkin dapat memperlambat metabolisme
mivacurium.Ekskresi Renal
Doxacurium, pancuronium, vecuronium, dan pipecuronium sebagian
diekskresi oleh ginjal dan kerjanya lebih panjang pada pasien
dengan gagal ginjal. Eliminasi atracurium, cisatracurium,
mivacurium, dan rocuronium tidak bergantung pada fungsi ginjal.
Karakteristik Farmakologis Umum
Beberapa variabel mempengaruhi obat pelumpuh otot
nondepolarisasi.
1. Suhu
Hipotermia memperpanjang blokade karena penurunan metabolisme
(misal mivacurium, atracurium, dan cisatracurium) dan menunda
ekskresi (misal pancuronium dan vecuronium)2. Keseimbangan
Asam-Basa
Asidosis respiratorik mempotensiasi blokade sebagian besar agen
nondepolarisasi dan mengantagonisasi pembalikannya. Hal ini dapat
mencegah pemulihan saraf-otot pada pasien post-operatif yang
mengalami hipoventilasi. Penemuan berkaitan dengan efek saraf-otot
sehubungan dengan perubahan asam-basa mungkin didasari oleh
perubahan dalam pH ekstraseluler, pH intraseluler, konsentrasi
elektrolit, atau perubahan struktural antara obat-obat (misal
monokuartener versus bikuartener, steroid versus isoquinolinium).3.
Abnormalitas Elektrolit
Hipokalemia dan hipokalsemia mengaugmentasi blok
nondepolarisasi. Respons pasien dengan hiperkalsemia tidak dapat
diprediksi. Hipermagnesia seperti yang dijumpai pada pasien dengan
preeklampsia yang diterapi dengan magnesium sulfat, mempotensiasi
blokade dengan berkompetisi dengan kalsium pada motor end-plate.4.
Usia
Neonatus mempunyai sensitivitas yang meningkat pada obat
pelumpuh otot nondepolarisasi karena NMJ yang imatur. Sensitivitas
ini tidak harus diikuti dengan penurunan kebutuhan dosis karena
neonatus memiliki ruang ekstraseluler yang lebih besar menyediakan
volume distribusi yang lebih besar.5. Interaksi Obat
Seperti yang disebut sebelumnya, banyak obat mengaugmentasi
blokade obat nondepolarisasi. Obat-obat ini memiliki beberapa
tempat interaksi: struktur prejunksional, reseptor kolinergik
postjunksional, dan membran otot.6. Penyakit yang DideritaPenyakit
saraf atau otot memiliki efek yang besar pada respons individual
terhadap pelumpuh otot. Sirosis hepatis dan gagal ginjal kronik
berakibat pada peningkatan volume distribusi dan penurunan
konsentrasi plasma pada obat-obat yang larut dalam air seperti
pelumpuh otot. Di sisi yang lain, obat yang bergantung pada
ekskresi melalui hati atau ginjal mungkin memperpanjang klirens.
Oleh karena itu, bergantung pada obat yang terpilih, dibutuhkan
dosis inisial yang lebih tinggi, namun dengan dosis rumatan yang
lebih besar.
7. Kelompok Otot
Onset dan intensitas blokade bervariasi di antara kelompok otot.
Hal ini mungkin karena perbedaan dalam aliran darah, jarak dari
sirkulasi sentral, atau tipe serabut otot yang berbeda. Lebih jauh,
sensitivitas relatif terhadap sekelompok otot mungkin bergantung
pada pemilihan pelumpuh otot. Secara umum, diafragma, rahang,
laring, dan otot-otot wajah (m.orbicularis oculi) berespons dan
pulih lebih cepat dari relaksasi otot dibanding ibu jari.
Muskulatur glotis juga cukup resisten terhadap blokade yang
seringkali terbukti selama laringoskopi. ED95 otot-otot laring
hampir dua kali m.adductor pollicis. Kondisi intubasi yang baik
biasanya dihubungkan dengan respons kedutan m.orbicularis oculi
yang hilang.
Dengan pertimbangan banyak faktor yang mempengaruhi durasi dan
magnitudo relaksasi otot, maka respons individu terhadap obat
pelumpuh otot harus dimonitor. Dosis rekomendasi harus
dipertimbangkan sebagai acuan yang membutuhkan modifikasi sesuai
dengan kebutuhan pasien. Sensitivitas yang bervariasi sering
ditemukan dalam praktek sehari-hari.MACAM MACAM OBAT PELUMPUH OTOT
NONDEPOLARISASI1. Atracurium
Metabolisme dan EkskresiAtracurium dimetabolisme secara
ekstensif sehingga faramkokinetiknya tidak bergantung pada fungsi
ginjal dan hati. Sekitar 10% dari obat ini diekskresi tanpa
dimetabolisme melalui ginjal dan empedu. Dua proses terpisah
berperan dalam metabolisme. Pertama, hidrolisis ester yang
dikatalisis oleh esterase nonspesifik, bukan oleh
asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase. Kedua, melalui
eliminasi Hoffmann di mana penghancuran kimia nonenzimatik spontan
terjadi pada pH dan suhu fisiologis.Dosis
Dosis 0,5 mg/kgBB diberikan melalui intravena dalam 30 60 detik
untuk intubasi. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan dosis awal
0,25 mg/kgBB, kemudian dosis inkremental 0,1 mg/kgBB setiap 10 20
menit. Infus 5 10 g/kg/menit dapat menggantikan bolus intermiten
secara efektif. Kebutuhan dosis tidak bervariasi sesuai usia, namun
atracurium dapat bekerja lebih singkat pada anak-anak dan bayi dari
pada orang dewasa.
Atracurium tersedia dalam solutio 10 mg/mL, yag sebaiknya
disimpan pada suhu 28C karena potensinya akan berkurang 5 10% tiap
bulan bila terekspos suhu ruangan. Pada suhu ruangan obat ini harus
digunakan dalam waktu 14 hari untuk menjaga potensi.
Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Atracurium dapat mencetuskan pelepasan histamin yang bergantung
pada dosis terutama pada dosis di atas 0,5 mg/kgBB.
Hipotensi dan Takikardia
Efek samping kardiovaskuler jarang terjadi kecuali dosis
melebihi 0,5 mg/kg diberikan. Atracurium juga dapat menimbulkan
penurunan transien resistensi vaskuler sistemik dan peningkatan
indeks kardiak yang tidak terpengaruh oleh pelepasan histamin.
Injeksi lambat meminimalkan efek ini.Bronkospasme
Atracurium harus dihindari pada pasien dengan asma karena
bronkospasme berat dapat terjadi bahkan pada pasien dengan riwayat
asma.Toksisitas Laudanosine
Laudanosine, amin tersier, adalah produk penghancuran atracurium
melalui eliminasi Hoffmann dan telah dihubungkan dengan eksitasi
sistem saraf pusat, menyebabkan elevasi konsentrasi alveolar
minimum dan bahkan mencetuskan kejang. Semua hal di atas adalah
irelevan kecuali pasien mendapat dosis total yang sangat tinggi
atau mengalami kegagalan hati. Laudanosine dimetabolisme oleh hati
dan diekskresi dalam urin dan empedu.Temperatur dan Sensitivitas
pH
Atracurium memiliki metabolisme yang unik sehingga durasi kerja
dapat memanjang akibat hipotermia dan pada cakupan yang lebih
sempit oleh asidosis.Inkompatibilitas Kimia
Atracurium akan berubah menjadi asam bebas bila dimasukkan
melalui saluran intravena yang mengandung cairan alkali seperti
tiopental.Reaksi Alergi
Reaksi anafilaktoid terhadap atracurium telah dilaporkan
meskipun jarang terjadi. Mekanisme yang diduga berperan adalah
imunogenisitas langsung dan aktivasi imun yang dimediasi acrylate.
Reaksi antibodi yang dimediasi IgE yang melawan senyawa amonium
substitusi termasuk pelumpuh otot juga telah dilaporkan. Reaksi
terhadap acrylate, metabolit atracurium dan komponen struktural
dari beberapa membran dialisis juga dilaporkan terjadi pada pasien
yang menjalani hemodialisis.2. Cisatracurium
Metabolisme dan Ekskresi
Seperti atracurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam
plasma pada pH dan suhu fisiologis melalui eliminasi Hoffman yang
tidak tergantung organ. Metabolitnya (acrylate monokuartener dan
laudanosine) tidak memiliki efek blokade saraf-otot intrinsik.
Karena potensinya yang besar, jumlah laudanosine yang dihasilkan
lebih sedikit dibandingkan atracurium. Esterase nonspesifik tidak
berperan dalam metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi
tidak terpengaruh oleh keadaan ginjal maupun hati. Variasi minor
dalam pola farmakokinetik yang berkaitan dengan umur tidak
menyebabkan perubahan signifikan pada durasi kerja.Dosis
Dosis intubasi adalah 0,1 0,15 mg/kgBB dalam 2 menit dan
menghasilkan blokade otot dengan durasi kerja sedang. Rata
kecepatan infus adalah antara 1,0 2,0 g/kg/menit. Potensi
cisatracurium sama dengan vecuronium dan lebih poten dibanding
atracurium.
Cisatracurium harus disimpan dalam pendingin (28C) dan harus
digunakan dalam waktu 21 hari bila disimpan pada suhu ruangan.
Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Tidak seperti atracurium, cisatracurium tidak menyebabkan
peningkatan kadar histamin plasma. Cisatracurium tidak mempengaruhi
denyut jantung atau tekanan darah, juga tidak menimbulkan efek
otonom, bahkan pada dosis setinggi 8 kali ED95.
Efek samping cisatracurium yang berkaitan dengan toksisitas
laudanosine (dengan tingkat yang lebih rendah karena potensinya
yang lebih besar), sensitivitas pH dan suhu, dan inkompatibilitas
kimia.3. Mivacurium
Metabolisme dan Ekskresi
Mivacurium, seperti suksinilkolin, dimetabolisme oleh
pseudokolinesterase dan hanya dimetabolisme secara minimal oleh
kolinesterase asli. Hal ini memungkinkan durasi kerja yang
diperpanjang pada pasien dengan kadar pseudokolinesterase rendah
atau varian dari gen pseudokolinesterase. Kenyataannya, pasien yang
heterozigot untuk gen atipikal akan mengalami blok 2 kali lebih
lama dari durasi normal, di mana homozigot atipikal akan tetap
terparalisis selama berjam-jam. Homozigot atipikal tidak dapat
memetabolisme mivacurium sehingga blokade saraf-otot dapat
berlangsung selama 3 4 jam. Antagonisme farmakologis dengan
inhibitor kolinesterase akan mempercepat pembalikan blokade
mivacurium tepat saat respons terhadap stimulasi saraf menjadi
nyata. Edrophonium membalikkan blokade mivacurium lebih efektif
dibanding neostigmine karena neostigmine menghambat aktivitas
kolinesterase plasma. Meskipun metabolisme dan ekskresi mivacurium
tidak bergantung pada ginjal atau hati, durasi kerja akan memanjang
pada pasien dengan gagal ginjal atau hati atau pada pasien yang
hamil atau postpartum sebagai akibat dari kadar kolinesterase
plasma yang menurun. Dosis
Dosis intubasi mivacurium adalah 0,15 0,2 mg/kg. Infus menetap
untuk relaksasi intraoperatif bervariasi sesuai kadar
pseudokolinesterase tapi dapat diinisiasi 4 10 g/kg/min. Anak-anak
membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari pada orang dewasa jika
dosis dihitung berdasarkan berat badan, namun tidak demikian bila
berdasarkan luas permukaan tubuh. Mivacurium dapat bertahan selama
18 bulan bila disimpan pada suhu ruangan.Efek Samping dan
Pertimbangan Klinis
Mivacurium melepas histamin dalam jumlah yang sama banyak dengan
atracurium. Efek samping kardiovaskuler dapat diminimalkan dengan
injeksi lambat selama 1 menit. Namun, pasien dengan penyakit
jantung dapat mengalami penurunan tekanan darah signifikan yang
meskipun jarang dapat terjadi setelah pemberian dosis lebih besar
dari 0,15 mg/kg dengan suntikan lambat. Waktu onset mivacurium sama
dengan atracurium (2-3 menit). Keuntungan utamanya adalah durasi
kerjanya yang singkat (20 30 menit), yang masih 2 hingga 3 kali
lebih lama dibanding blok fase I suksinilkolin, namun setengah dari
durasi atracurium, vecuronium, atau rocuronium. Pada anak-anak
onset lebih cepat dan durasi kerja lebih singkat. Meskipun
pemulihannya cepat, dalam pemberian mivacurium semua pasien harus
dimonitor untuk menentukan apakah pembalikan farmakologis
diperlukan. Durasi kerja mivacurium yang pendek cukup nyata
memanjang dengan pemberian pancuronium.4. Doxacurium
Metabolisme dan Ekskresi
Relaksans kerja lama dan poten ini mengalami tingkat hidrolisis
yang rendah oleh kolinesterase plasma. Seperti obat pelumpuh otot
kerja lama yang lain, rute utama eliminasinya adalah melalui
ekskresi ginjal. Ekskresi hepatobiliaris hanya sedikit berperan
dalam klirens doxacurium.Dosis
Kondisi intubasi trakea yang adekuat dalam 5 menit membutuhkan
dosis doxacurium 0,05 mg/kg. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan
dosis inisial 0,02 mg/kg diikuti dosis 0,005 mg/kg. Doxacurium
dapat diberikan dalam dosis yang disesuaikan dengan usia pada
pasien muda dan orang tua, meskipun pada orang tua dapat dijumpai
durasi kerja yang memanjang.Efek Samping dan Pertimbangan
Klinis
Doxacurium tidak memiliki efek samping kardiovaskuler dan
pelepasan histamin. Karena potensinya yang lebih besar, doxacurium
memiliki onset kerja yang sedikit lebih lambat dari pada pelumpuh
otot nondepolarisasi kerja lama yang lain (4 6 menit). Durasi
kerjanya sama dengan pancuronium yaitu 60 90 menit. 5.
PancuroniumMetabolisme dan Ekskresi
Pancuronium dimetabolisme (deasetilisasi) oleh hati dalam batas
tertentu. Produk metaboliknya memiliki aktivitas blokade
saraf-otot. Ekskresi terutama melalui ginjal (40%), meskipun
sebagian dari obat dibersihkan oleh empedu (10%). Eliminasi
pancuronium lambat dan efek blokade saraf-otot diperpanjang oleh
gagal ginjal. Pasien dengan sirosis butuh dosis inisial yang lebih
besar karena ada peningkatan volume distribusi tapi membutuhkan
dosis rumatan yang lebih rendah karena penurunan klirens
plasma.Dosis
Dosis 0,08 0,12 mg/kg pancuronium memberikan relaksasi yang
adekuat untuk intubasi dalam 2 3 menit. Relaksasi intraoperatif
dicapai dengan memberikan 0,04 mg/kg dosis inisial diikuti dengan
dosis 0,01 mg/kg setiap 20 40 menit.Anak anak perlu dosis
pancuronium yang lebih tinggi. Pancuronium tersedia dalam larutan 1
atau 2 mg/mL dan disimpan pada suhu 28C tapi stabil sampai 6 bulan
pada suhu ruangan.Efek Samping dan Pertimbangan Klinis
Hipertensi dan takikardia
Efek kardiovaskuler disebabkan oleh kombinasi blokade vagal dan
stimulasi simpatis. Stimulasi simpatis adalah kombinasi stimulasi
ganglionik, pelepasan katekolamin dari ujung saraf adrenergik, dan
penurunan pengambilan kembali katekolamin. Pancuronium harus
diberikan dengan hati-hati pada pasien yang dengan peningkatan
denyut jantung akan menimbulkan gangguan (misal penyakit arteri
koronari, stenosis hipertrofik subaortik idiopatik).
Aritmia
Peningkatan konduksi atrioventrikuler dan pelepasan katekolamin
meningkatkan disritmia ventrikuler pada individu yang rentan.
Kombinasi pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan bersifat
aritmogenik.Reaksi Alergi
Pasien yang hipersensitif pada bromida mungkin mengalami reaksi
alergi pancuronium (pancuronium bromida).6. PipecuroniumMetabolisme
dan Ekskresi
Metabolisme hanya sedikit berperan pada pipecuronium. Eliminasi
bergantung pada ekskresi yang paling utama ginjal (70%) dan
biliaris (20%). Durasi kerja meningkat pada pasien gagal ginjal,
tapi tidak pada insufisiensi hepatik.Dosis
Pipecuronium sedikit lebih poten dibanding pancuronium dan dosis
intubasi adalah antara 0,06 0,1 mg/kg. Dosis relaksasi rumatan
dapat dikurangi sekitar 20% bila dibandingkan dengan pancuronium.
Bayi butuh lebih sedikit pipecuronium pada dasar dosis per kilogram
dari pada anak-anak atau dewasa. Profile farmakologi pipecuronium
tidak berubah secara relatif pada pasien usia lanjut.Efek Samping
dan Pertimbangan Klinis
Keuntungan utama pipecuronium dibanding pancuronium adalah efek
samping kardiovaskulernya yang kurang karena penurunan ikatan pada
reseptor muskarinik jantung. Seperti relaksans steroid yang lain,
pipecuronium tidak menyebabkan pelepasan histamin. Onset dan durasi
kerja mirip dengan pancuronium.7. Vecuronium
Metabolisme dan Ekskresi
Vecuronium dimetabolisme dalam jumlah sedikit oleh hati. Hal ini
sangat bergantung pada ekskresi empedu dan sekitar 25% oleh
ekskresi ginjal. Vecuronium adalah obat yang cukup aman pada pasien
dengan gagal ginjal, durasi kerjanya akan memanjang dengan sebab
yang tidak jelas. Durasi kerja vecuronium yang singkat disebabkan
oleh waktu paruh eliminasinya yang lebih pendek dan klirens yang
lebih cepat dibandingkan pancuronium. Pemberian vecuronium jangka
panjang pada pasien yang dirawat dalam perawatan intensif
menyebabkan perpanjangan blokade (sampai beberapa hari), yang
mungkin disebabkan oleh akumulasi metabolit aktif 3-hidroksi,
perubahan klirens obat, atau perkembangan dari polineuropati.
Faktor risikonya antara lain jenis kelamin wanita, gagal ginjal,
terapi kortikosteroid jangka panjang atau dosis tinggi, dan sepsis.
Oleh karena itu, pasien-pasien ini harus dimonitor dengan ketat dan
dosis vecuronium harus dititrasi dengan hati-hati. Pemberian
pelumpuh otot jangka panjang dan diikuti dengan pengurangan ikatan
asetilkolin pada reseptor nikotinik postsinaptik yang lama, dapat
menimbulkan keadaan yang mirip denervasi kronik dan disfungsi
reseptor dan paralisis. Efek saraf-otot vecuronium memanjang pada
pasien dengan AIDS. Toleransi terhadap obat pelumpuh otot
nondepolarisasi juga dapat terjadi setelah pemakaian lama.Dosis
Vecuronium ekuipoten dengan pancuronium dan dosis intubasinya
adalah 0,08 0,12 mg/kg. Dosis inisial 0,04 mg/kg diikuti dengan
dosis tambahan 0,01 mg/kg setiap 15 20 menit membantu relaksasi
intraoperatif. Sebagai alternatif, infus 1 2 g/g/menit menghasilkan
rumatan relaksasi yang baik.
Umur tidak mempengaruhi kebutuhan dosis inisial, meskipun dosis
tambahan jarang dibutuhkan pada neonatus dan bayi. Sensitivitas
terhadap vecuronium pada wanita 30% lebih dibanding pria yang
dibuktikan dengan tingkat blokade yang lebih besar dan durasi kerja
yang lebih panjang (ditemukan juga pada pancuronium dan
rocuronium). Penyebab dari sensitivitas ini mungkin berhubungan
dengan perbedaan jumlah massa lemak dan otot, ikatan protein,
volume distribusi atau aktivitas metabolic. Durasi kerja vecuronium
juga dapat memanjang pada pasien postpartum karena perubahan dalam
aliran darah atau uptake hati.Vecuronium dikemas dalam bentuk bubuk
10 mg yang direkonstitusi dengan 5 atau 10 mL air bebas tanpa
pengawet sesaat sebelum digunakan. Vecuronium dan tiopental dapat
membentuk presipitat yang dapat mengobstruksi aliran dalam kanul
vena dan dapat menyebabkan emboli paru.Efek Samping dan
Pertimbangan Klinis
Kardiovaskuler
Hingga dosis 0,28 mg//kg, vecuronium tidak memiliki efek
kardiovaskuler. Potensiasi bradikardia yang diinduksi opioid dapat
diamati pada beberapa pasien.Gagal Hati
Meskipun bergantung pada ekskresi bilier, durasi kerja
vecuronium biasanya tidak memanjang dengan signifikan pada pasien
dengan sirosis, kecuali diberikan dengan dosis yang lebih tinggi
0,15 mg/kg.8. RocuroniumMetabolisme dan Ekskresi
Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dieliminasi terutama
oleh hati dan sedikit oleh ginjal. Durasi kerjanya tidak terlalu
dipengaruhi oleh penyakit ginjal, tapi cukup memanjang oleh gagal
hati berat dan kehamilan. Rocuronium tidak memiliki metabolit
aktif, dan mungkin merupakan pilihan yang lebih baik dari pada
vecuronium untuk infus yang lama (misal pada unit perawatan
intensif). Pasien usia lanjut dapat mengalami durasi kerja yang
memanjang karena massa hati yang menurun.Dosis
Rocuronium kurang potent dibanding pelumpuh otot steroid lain.
Dosis untuk intubasi 0,45 0,9 mg/kg i.v dan 0,15 mg/kg bolus untuk
rumatan. Dosis yang lebih rendah dari 0,4 mg/kg dapat memungkinkan
pembalikan 25 menit setelah intubasi. Rocuronium intramuskuler (1
mg/kg untuk bayi, 2 mg/kg untuk anak-anak) menyebabkan paralisis
pita suara dan diafragma untuk intubasi, namun belum akan terjadi 3
6 menit kemudian (injeksi deltoideus onsetnya lebih cepat dari pada
quadricep) dan dapat dibalikkan setelah 1 jam.
Infus rocuronium membutuhkan dosis 5 12 g/kg/menit. Rocuronium
durasi kerjanya akan memanjang pada pasien usia lanjut. Dosis
inisial akan meningkat pada penyakit hati lanjut, kemungkinan
akibat volume distribusi yang lebih besar.Efek Samping dan
Pertimbangan Klinis
Rocuronium pada dosis 0,9 1,2 mg/kg memiliki onset kerja yang
mendekati suksinilkolin (60 90 detik) sehingga cocok sebagai
alternatif untuk induksi urutan cepat, tapi dengan durasi kerja
yang jauh lebih panjang. Durasi kerja sedangnya sebanding dengan
vecuronium atau atracurium. Rocuronium (0,1 mg/kg) adalah obat yang
cepat (90 detik) dan efektif (menurun fasikulasi dan myalgia
postoperative) untuk precurarisasi terutama pada pemberian
suksinilkolin. Rocuronium juga memiliki kecenderungan vagolitik.
DAFTAR PUSTAKA
1. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, eds. Neuromuscular blocking
agents. In: Clinical Anesthesiology. 4th ed. McGraw Hills Company.
2006.2. White PF, Katzung BG. Skeletal muscle relaxants. In: Basic
and clinical pharmacology. 10th ed. McGraw Hills Company. 2007.3.
Francois D, Bevan DR. Pharmacology of muscle relaxants and their
antagonists. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, eds. Clinical
anesthesia. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.4.
Stoelting RK. Neuromuscular blocking drugs. In: Pharmacology and
physiology in anaesthetic practice. 4th ed. Philadephia: Lippincott
Williams & Wilkins. 2006.5. Taylor P. Agents acting at the
neuromuscular junction and autonomic ganglia. In: Brunton LL, ed.
Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics.
11th ed. New York: McGraw Hills Company. 2006.
iii
23
