By NA

MUTAZIONI NEI GENI STRUTTURALI I: il connettivo

QuickTime™ and aTIFF (Uncompressed) decompressorare needed to see this picture.

Lezione 4

By NA

Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosiRecessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi

SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA’ DI TRASMISSIONE

Da questo deriva che la terminologia A/a che correttamente si usa negli incroci quando si vuole indicare la relazione fra i prodotti degli alleli, e’ una terminologia operativa: significa che il fenotipo originato da un allele non e’ evidenziabile se c’e’ l’allele A e quindi mi devo aspettare che soggetti con fenotipo A siano geneticamente Aa e questa informazione mi viene dall’analisi degli alberi genealogici o dall’incrocioInoltre va ricordato che anche utilizzando A/a non vuol dire che a e’ derivato da A e costituisce un sottoprodotto di A. La terminologia che si deve usare al di fuori dello studio della trasmissione e’: locus A alleli A1,A2, A3, An.. (locus white in Drosophila)

Definizione classica

By NA

Concetto che non si applica al gene inteso come sequenza di DNA o locus.

Si puo’ continuare ad usare il termine

dominante e

recessivo, ma va tenuto ben presente il

significato e soprattutto non va confuso con:

dominante=+diffuso,

recessivo=patologico,

dominante=normale etc....

Dominanza

By NA

Geni strutturali: codificano per proteine con un ruolo STRUTTURALE o all’interno della cellula o dopo secrezione nella matrice extracellulare

Nella maggior parte dei casi queste proteine tendono ad aggregarsi per formare macromolecole con struttura complessa.Quindi il polimero che ne risulta e’ almeno al 50% alterato e la sua organizzazione risulta compromessa

I GENI STRUTTURALI

Perche’ le loro alterazioni vengono trasmesse come dominanti?

By NA

Aa Aa Aa Aa

AaAa

Aa

aa aa aa

aaaaaa

aa

I

II

III

PER CARATTERI RARI UN INDIVUDUO AFFETTO E’ PIU’ PROBABILMENTE ETEROZIGOTE

Pedigree

By NA

Il carattere viene espresso da individui eterozigoti o omozigoti

Il carattere si manifesta in individui di entrambi i sessi.Il carattere viene trasmesso al 50% della progenie

indipendentemente dal sesso.

aa aa

Aa Aa

a a

A

a

aa

Aa

Eredita’ autosomica dominante

By NA

SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA

Aa

NON PENETRANZANON PENETRANZA: il padre del bambino affetto e’ eterozigote per una mutazione del gene strutturale, ma non manifesta il fenotipo malattia. E’ il caso di individui affetti solo lievemente.

Aa aa

Il rischio di avere un altro figlio affetto e’ sempre del 50%

aa aa

aa Aa

Complicazioni

By NA

Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente

Nel caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la dominanza e la recessivita’). Spesso pero’ a livello del singolo individuo questo puo’ non essere vero o immediamente evidente.

Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell’allele manifestano il fenotipo.

Penetranza

By NA

Sapere che un gene puo’ non essere completamente penetrante, e’ critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo’ essere portatore del gene.

La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita’: si manifesta o non si manifesta. E’ piu’ frequente nei caratteri dominanti ed e’ piu’ evidente nella genetica umana perche’ la genetica umana si applica ad una popolazione “selvatica”. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu’ omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito in un ceppo invece che in un altro puo’ portare ad espressioni diverse del fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente

Es. Osteogenesi imperfetta: fragilita’ ossea, sclere blu,anomalie dei denti perdita dell’udito.Alcuni soggetti presentano solo le sclere blu. E’ critico percio’ il livello di indagine

Penetranza

By NA

L’espressivita’ e’ il grado di gravita’ con cui fra gli individui che presentano il fenotipo questo si esprime: puo’ costituire un sottoinsieme degli individui “penetranti”

La penetranza ridotta non e’ da confondere con l’espressivita’ variabile

Es. Neurofibromatosi: presenza di tumori lungo i nervi periferici e regioni di pigmentazione scura (“macchie di caffelatte”)Tutti i portatori presentano almeno uno dei segni, ma la gravita’ puo’ essere diversa anche all’interno della stessa famiglia: un genitore con macchie e piccoli tumori cutanei benigni puo’ avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni. (questa differenza non e’ prevedibile, si puo’ solo quantizzare il rischio di ereditare l’allele non il fenotipo)

Penetranza ed espressivita’

By NA

Se il fenotipo e’ sindromico SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo

possono presentarsi tutti o solo in parte

alla base c’e’ l’ignoranza del difetto di base e/o della mutazione

e’ tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita’ potrebbe essere interpretata come un effetto della espressivita’ variabile

il gene a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello molecolare e’ sempre “dominante”: il problema e’ avere i mezzi per vederlo al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita’ variabile quando all’interno dell’insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta gravita’ e/o complessita’ diversa. Anche all’interno della famiglia ci puo’ essere espressivita’ variabile

PENETRANZA ED ESPRESSIVITA’ SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL’INTERNO DI UNAPOPOLAZIONE

Espressivita’ variabile

By NA

SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA

aa aa

aa

NUOVA MUTAZIONENUOVA MUTAZIONE: nessuno dei genitori porta la mutazione; essa si verifica in uno dei gameti che da’ origine all’individuo affetto.Questo sembra essere il caso di forme gravi di OI, che non sono generalmente compatibili con la riproduzione.

In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto e’ praticamente nullo……a meno che non si tratti di MOSAICISMO GERMINALE

Ancora complicazioni

By NA

MOSAICISMO SOMATICO O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in prevalenza rispetto a quelle wild-type si possono manifestare segni clinici della malattia

La mutazione e’ insorta durante lo sviluppo embrionale. Piu’ precocemente insorge maggiore e’ il numero di cellule mutate.

In questo caso ESISTE UN RISCHIO DI TRASMISSIONE DELLA MALATTIA. Questo sembra spiegare casi di famiglie con piu’ di un figlio affetto, ma genitori sani.

Mosaicismo

By NA

CSp PSp

225 nt

72 nt

63 nt

N OI

la mutazione e’ presente gia’ nelle cellule germinali del padre

La diversa intensita’ della banda indica che nel padre in n°di cellule mutate e’ ridotto,

Mosaicismo germinale