NEFROLITIASIS. FISIOPATOLOGÍA, EVALUACIÓN …

Actualizaciones en Osteología, VOL. 7 - Nº 3 - 2011 195

Actual. Osteol 7(3): 195-234, 2011.Internet: http://www.osteologia.org.ar

ResumenLa nefrolitiasis es un trastorno frecuente enpaíses desarrollados y en desarrollo. Su pre-valencia varía entre el 4 y 20% según diferen-tes series y depende de la edad de la pobla-ción analizada, las condiciones geográficas ysocioeconómicas del grupo en estudio. Laprevalencia de litiasis renal aumenta con laedad tanto en varones como en mujeres; esmás común en varones jóvenes. Una de lascaracterísticas de la litiasis renal es la altarecurrencia y muchas veces la solución de loscólicos requiere de intervenciones endoscópi-cas u otro tratamiento urológico y esto hace ala morbilidad de la enfermedad. El promediode diferentes trabajos que estudiaron la evo-lución natural de la enfermedad muestra quela posibilidad de recurrencia al año del primerepisodio es del 15%, a los 5 años 40% y a los10 años del 60%. Tanto los factores genéticoscomo los medioambientales contribuyen a laformación de cálculos. Los factores genéticosexplican la tendencia a la agregación familiarde la enfermedad. El rol de la herencia es

claro en algunas enfermedades como cistinu-ria o hiperoxalurias primarias, pero la litiasisidiopática también tiene una tendencia fami-liar, si bien los genes involucrados aún no seconocen. Dentro de los factores medioam-bientales se destaca la dieta, o sea determi-nados hábitos de ingesta que expresan lapropensión a la litogénesis que tienen algu-nos sujetos. En aproximadamente 90% de losafectados es posible identificar alteracionesmetabólicas que ayudan no sólo al diagnósti-co etiológico sino que permiten también unmanejo adecuado, con modificaciones dieté-ticas e intervenciones farmacológicas especí-ficas. El tratamiento es eficaz en disminuirsignificativamente la tasa de recurrencias. Enesta revisión analizamos la fisiopatología de lahipercalciuria, la hiperoxaluria, la hipocitratu-ria, y las litiasis úrica y cistínica. Se detallan elmanejo del cólico renal y el tratamiento dieté-tico y farmacológico apropiado para cada tipode litiasis.Palabras clave: nefrolitiasis; fisiopatología;diagnóstico; anomalías metabólicas.

ACTUALIZACIONES / Reviews

NEFROLITIASIS. FISIOPATOLOGÍA, EVALUACIÓN METABÓLICA Y MANEJO TERAPÉUTICO.

Ariel Sánchez1*, Daniel Sarano2, Elisa del Valle3

1. Centro de Endocrinología, Rosario. 2. Profesor Adjunto de Nefrología, y Director de la Carre-ra de Médico Nefrólogo Universitario, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional deRosario. 3. Instituto de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires. Argentina.

* Dirección postal: San Lorenzo 876, 1er. piso, 2000 Rosario (SF), Argentina. Correo electrónico: [email protected]

196 Actualizaciones en Osteología, VOL. 7 - Nº 3 - 2011

Sánchez y col.: Nefrolitiasis

Summary

NEPHROLITHIASIS. PATHOFISIOLOGY,METABOLIC EVALUATION, AND THERAPY.

Nephrolithiasis is a frequent disease in deve-loped and developing countries. Its prevalen-ce varies from 4 to 20%, and increases withage in both sexes. It is more frequent amongyoung men. Recurrences are common, andmany times the episodes of renal colic requireendoscopic procedures or surgical interven-tions. In average, 15% of the patients have arecurrence within the year after the first episo-de of renal colic, and the rates of recurrenceclimb to 40 and 60% after 5 and 10 years, res-pectively. There are genetic factors thatexplain familial aggregation of kidney stones.There are dietary factors that contributeimportantly to the future risk of recurrence. Inmore than 90% of those affected it is possibleto identify metabolic alterations that not onlyhelp in making an etiological diagnosis, butalso allow a more rational management, withdietary intervention and pharmacological tre-atment when indicated. This management cansignificantly decrease the rate of recurrence.This review considers the pathophysiology ofhypercalciuria, hyperoxaluria, hypocitraturia,and of uric acid and cystine stone formation.Guidelines are provided for the managementof the renal colic, and for the long term dietaryand pharmacological treatment of each typeof urolithiasis.Key words: nephrolithiasis; pathofisiology;diagnosis; metabolic alterations.

SECCIONES

Datos epidemiológicosEtiologíaFactores de riesgo Fisiopatología de la hipercalciuriaFisiopatología de la hiperoxaluria

Fisiopatología de la hipocitraturia• Propiedades del citrato• Actividad inhibitoria del citrato• Manejo renal del citrato• Metabolismo del citrato en el riñón• Causas de hipocitraturia en pacientes

nefrolitiásicos Litiasis úrica

• Cálculos infrecuentes de purinas • Cálculos de ácido úrico y amonio• Fisiopatología de la hiperuricosuria

Litiasis cistínicaClínica de la urolitiasis

• Manejo en la urgencia• Criterios de internación• Indicaciones al alta

Evaluación del paciente con cálculos renalesPrevención de las recurrenciasTratamiento médico de la urolitiasis

• Tratamiento de la hipercalciuria• Tratamiento de la hipocitraturia• Tratamiento de la litiasis úrica• Tratamiento de la cistinuria

La formación de piedras en el tracto urinariode adultos es un problema médico-urológicocada vez más frecuente en países industriali-zados, y tiene un alto impacto en los costosdel sistema de salud.

Datos epidemiológicosLa nefrolitiasis es el problema urológico másfrecuente según varias estadísticas hospita-larias mundiales, responsable de 7-10 decada 1.000 internaciones,1 aunque algúnestudio revela que 1 de cada 4 formadoresde cálculos renales nunca ha sido hospitali-zado.2

La probabilidad de formar piedras renalesoscila desde 1-5% en Asia, a 5-9% en Euro-pa, 13% en Norteamérica, y hasta 20% enArabia Saudita.3,4a

En nuestro país la prevalencia de la litiasisrenal en en población general de la ciudad deBuenos Aires es de 5%, muestra leve predo-minio en los varones (6% vs. 4.5% en muje-



res).4b La relación hombre/mujer es de 1.2/1 yresulta similar a la encontrada en Italia.4c

La frecuencia de nefrolitiasis es ligeramentemayor en blancos que en negros. Es un tras-torno sobre todo de adultos jóvenes (25-45años), pero hay casos en niños y adolescen-tes, y también en ancianos. Raramente sepresentan cálculos urinarios en mujeresembarazadas. La composición de los cálculos y su localiza-ción en el tracto urinario difiere mucho en dis-tintos países. Las piedras en el árbol urinarioalto parecen relacionarse con el estilo de vida,ya que son más comunes en personas aco-modadas que consumen mucha proteína ani-mal, mientras que las piedras vesicales se vensobre todo en sujetos de pobre condiciónsocio-económica. Actualmente los cálculosvesicales son hallazgos poco frecuentes yestán relacionados sobre todo a patologíaurológica. Se ha informado mayor incidenciade litiasis en pacientes obesos y en hiperten-sos.5

EtiologíaOchenta por ciento de los pacientes litiásicosforman piedras cálcicas, la mayoría compues-tas por oxalato de calcio o, menos frecuente-mente, por fosfato de calcio. Siguen los cál-culos de ácido úrico, estruvita (fosfato doblede amonio y magnesio), y cistina. El mismopaciente puede tener al mismo tiempo másde un tipo de cálculo.6

Hay distintas teorías sobre el proceso de for-mación de piedras cálcicas. Una es que cuan-do alguna sal normalmente soluble (p. ej., eloxalato de calcio) sobresatura la orina,comienza a formar cristales. Si los cristalesson suficientemente grandes pueden fijarse alepitelio urinario (generalmente en la porciónterminal de los túbulos colectores) y luegocrecer lentamente. El sitio de fijación podríaestar determinado por lesiones previas delepitelio, quizá inducidas por los propios cris-tales. Otra teoría supone que la formación delitos se inicia en el intersticio medular; luegolas concreciones son extruidas hacia la papi-

la, formando la clásica placa de Randall.7

Sobre este nido seguirían depositándose cris-tales de oxalato o de fosfato de calcio.Mediante un modelo matemático se ha calcu-lado que durante el tránsito normal de la orinapor el riñón pueden formarse partículas cris-talinas suficientemente grandes como paraser retenidas, las que sirven de nido parafuturas piedras. El mayor riesgo se encuentraal final de los tubos colectores, donde loscristales formados en nefrones con una largaasa de Henle se encuentran y se aglomeran.8

La orina de sujetos normales habitualmenteestá sobresaturada para oxalato de calcio, loque es una dificultad para explicar la forma-ción de cálculos en algunos sujetos y no enotros por la teoría de la sobresaturación uri-naria.9

La hipercalciuria es un factor de riesgo derecurrencia de litiasis, sobre todo en presen-cia de otros factores como baja diuresis,hiperuricosuria, y alteraciones del pH. Las piedras de estruvita están compuestas defosfato amónico-magnésico, de carbonato decalcio (apatita), o de ambas sustancias.10 Lalitogénesis ocurre cuando la producción deamonio está aumentada y el pH urinario seeleva, de modo que disminuye la solubilidaddel fosfato. Ambos requisitos se cumplencuando hay infección del tracto urinario gene-rada por microorganismos productores deureasa, como Proteus o Klebsiella spp. Laureasa degrada la urea en amoníaco y anhí-drido carbónico; el amoníaco se combina conel agua generando amonio y radicales oxhi-drilo, aumentando el pH urinario.Las piedras de ácido úrico obedecen a dosfactores que favorecen la precipitación deeste ácido: su alta concentración urinaria y unpH bajo, lo que convierte a los uratos relativa-mente solubles en ácido úrico poco soluble.La solubilidad del ácido úrico es de 96 mg/l.La cantidad de ácido úrico no disociadodepende del pH urinario: a un pH de 7 el 95%del ácido úrico está en forma de anión urato,más soluble; a pH 5 casi todo el ácido úricoestá sin disociar.11



Una mínima proporción de piedras urinariasson de cistina (1-2%, aunque esta tasa esmayor en niños). Se dan en el trastorno meta-bólico llamado cistinuria, una entidad familiarde transmisión autosómica recesiva, causan-te de una alteración en el transporte renal eintestinal de cistina. La cistina filtrada nopuede ser reabsorbida en el túbulo contorne-ado proximal, y aumenta su excreción urina-ria. También está aumentada la excreción deotros aminoácidos dibásicos (ornitina, argini-na y lisina) que por ser más solubles no cau-san concreciones litiásicas.12

Factores de riesgo (FR) El riesgo de nefrolitiasis está determinado porla composición de la orina, la que puede alte-rarse en ciertas enfermedades, y debido tam-bién a determinados hábitos de cada pacien-te. Los FR de litiasis cálcica son: hipercalciu-ria,13 hiperoxaluria, hiperuricosuria, hipocitra-turia, hipomagnesuria, y hábitos nutricionalescomo baja ingesta de calcio, alta ingesta deoxalato, proteína animal y sodio, o baja inges-ta de fluidos. El pH excesivamente ácido oalcalino puede considerarse también un FR: apH ácido, tienden a precipitar los cristales deácido úrico, mientras que el pH alcalino favo-rece la precipitación de cristales de fosfato decalcio.El 80% de los litos contienen calcio. La hiper-calciuria idiopática es definida como aquellaexcreción de calcio mayor a 4 mg/kg.día, condieta no restringida en calcio y sin evidenciasde causas secundarias como hiperparatiroi-dismo primario, acidosis tubular renal, malig-nidad, intoxicación por vitamina D, inmoviliza-ción, síndrome de Bartter, etc.14 Es una de lasanomalías metabólicas hereditarias más fre-cuentes. Se han informado tasas de prevalen-cia en población sana entre 2.9 y 6.5%.15

Aproximadamente la mitad de los formadoresde cálculos urinarios tienen hipercalciuria.6,16-18 La fisiopatología de la hipercalciuria idiopá-tica es altamente compleja y ha sido atribuidaa numerosos factores que afectan el metabo-lismo fosfocálcico.

Constituye un FR el antecedente de piedrasrenales. La probabilidad de que un pacientecon el primer episodio de urolitiasis forme unsegundo cálculo es de aproximadamente15% al año, 35-40% a los 5 años, y 50% a los10 años, con mayor riesgo en pacientes varo-nes.19 La historia natural de la litiasis es queluego del primer episodio hay un período librede síntomas que dura 4-5 años, y de ahí enmás suele haber un episodio sintomáticoanual. Igualmente el nivel de recurrenciadepende fuertemente de la alteración meta-bólica subyacente. También el antecedente familiar de nefrolitia-sis es un FR.20 Un estudio norteamericanoentre profesionales de la salud halló que elriesgo se duplica en individuos con una histo-ria familiar positiva con respecto a los que notienen ese antecedente.21a Una historia fami-liar fuertemente positiva puede poner en lapista de formas hereditarias raras de urolitia-sis, como la enfermedad de Dent (una nefroli-tiasis hipercalciúrica recesiva ligada al cromo-soma X) o la cistinuria.21b Los pacientes concirugías gastrointestinales que potencialmen-te aumentan la absorción entérica de oxalato(bypass gástrico, cirugía bariátrica, síndromede intestino corto) suelen tener hiperoxaluria ysaturan su orina con oxalato de calcio.22 Otrascausas predisponentes son las infeccionesurinarias frecuentes, y el uso de medicamen-tos que pueden cristalizar en la orina comoindinavir, aciclovir, sulfadiazina y triamtireno; aesta lista se ha agregado la efedrina.23 Yamencionamos la mayor frecuencia de nefroli-tiasis en obesos e hipertensos; también ladiabetes y la gota son predisponentes. Quie-nes practican ejercicios físicos intensosaumentan el riesgo, por el exceso de sudora-ción y la eliminación de orina concentrada;otro grupo de riesgo –por la misma razón–son las personas que desarrollan su actividadlaboral en ambientes muy caldeados (fogone-ros, maquinistas, cocineros). La mayor fre-cuencia actual de nefrolitiasis en mujeres hasido atribuida a la obesidad y a los cambiosen estilo de vida. La baja ingesta de líquidos



se asocia a mayor riesgo litiásico. El tipo defluido ingerido podría ser importante en lagénesis de algunas piedras, aunque los datosson contradictorios.24 Una orina persistente-mente ácida favorece la precipitación de cris-tales de ácido úrico; esta situación se ve endiarreas crónicas por pérdida intestinal debicarbonato y agua (la acidosis metabólica,además, causa hipocitraturia), o en otrosestados dismetabólicos como la gota, la obe-sidad, la diabetes, o la resistencia a la insuli-na.25-29 La Tabla 1 resume los FR de nefrolitia-sis más importantes.

Tabla 1. Factores de riesgo de litiasis urinaria

• Hipercalciuria• Hiperuricosuria • Hiperoxaluria • Hipocitraturia• Hipomagnesuria • Bajo volumen urinario• pH excesivamente ácido o alcalino• Factores dietéticos (baja ingesta de fluidos,calcio, potasio y fibras, y alta ingesta desodio, azúcar y proteína)

• Enfermedades predisponentes, incluyendohiperparatiroidismo primario, obesidad, gota,diabetes y riñón en esponja.

Fisiopatología de la hipercalciuriaTradicionalmente se han considerado tresmecanismos posibles: hiperabsorción intesti-nal, bajo “umbral” renal para el calcio, e hipe-rresorción ósea (hipercalciurias absortiva,tubular y resortiva, respectivamente).La excreción urinaria de calcio depende de laingesta del catión y de su absorción intestinal.Hay factores genéticos que influencian lacaptación de calcio por parte de las célulasdel epitelio del intestino delgado. El calcio esabsorbido por dos mecanismos: pasivo (para-celular) y activo (transcelular). El primero secorrelaciona con el contenido cálcico de la

dieta, mientras que el segundo está controla-do por hormonas e involucra canales cálcicosespecíficos (TRPV5, TRPV6)* expresadostambién en la superficie celular de los entero-citos, proteínas intracelulares ligantes del cal-cio, calcitriol y el receptor de vitamina D(VDR). Mutaciones en estas proteínas podríanmodificar tanto la absorción intestinal de cal-cio como su excreción renal. Así, por ejemplo,la disrupción del TRPV6 en ratones disminuyela absorción intestinal en 60%, pero los ani-males son hipercalciúricos porque la deleciónde ese canal en los riñones altera la reabsor-ción tubular.30 Los animales tienen baja densi-dad mineral ósea, pero no se ha reportado sipadecen nefrolitiasis. La disrupción del canalTRPV5 en ratones aumenta la absorciónintestinal de calcio y la pérdida renal; los ani-males mutados tienen hiperparatiroidismosecundario y altos niveles séricos de calci-triol.La hiperabsorción intestinal de calcio puededeberse a una sobreproducción de calcitriol,o a una hipersensibilidad al mismo. No se hanidentificado todavía polimorfismos del genede la 1-alfa hidroxilasa o del gene del VDRasociados a la nefrolitiasis, aunque el númerode VDR está aumentado (al doble) en mono-citos de pacientes con hipercalciuria idiopáti-ca.31

El calcio plasmático no ligado a proteínas esfiltrado en el glomérulo renal. El túbulo con-torneado proximal reabsorbe 60% de la cargafiltrada. El transporte de calcio es motorizadopor la reabsorción de agua y osmoles por víasparacelulares. Las tubulopatías proximalesalteran la reabsorción de calcio produciendohipercalciuria; p. ej., en la enfermedad de Wil-son la nefrolitiasis no es rara, y hasta puedeser la manifestación inicial. En la parte gruesa de la rama ascendente delasa de Henle el Ca es reabsorbido por un

* TRPV: transient receptor potential channel vanilloid = Canal receptor vainilloide con potencial [eléctrico] de despola-rización transitoria (antes llamado “canal epitelial de calcio”).



sofisticado mecanismo motorizado por unpotencial transepitelial generado por el trans-porte de sodio-potasio-cloro. La disminuciónde la reabsorción de cloruro de sodio en estaregión del nefrón –como se observa en el sín-drome de Bartter– disminuye el transporte decalcio. Este trastorno puede deberse a muta-ciones inactivantes en el transportador Na-K-2Cl, el canal de potasio ROMK, el canal decloro ClCKa-b, o en una proteína asociada(barttina). Los pacientes tienen hipercalciuriay nefrolitiasis concomitante. Las mutacionesactivantes del receptor-sensor de Ca (CaR),que controla la actividad del ROMK, disminu-yen la reabsorción tubular de Ca, con hiper-calciuria y formación de cálculos. Los poli-morfismos del gene del CaR también modifi-can el riesgo de nefrolitiasis.32

Un porcentaje relativamente alto de pacienteslitiásicos presenta franca hipofosfatemia, o almenos un valor bajo de la tasa de reabsorcióntubular de fósforo. La hipofosfatemia estimu-laría la actividad de la 1-alfa hidroxilasa renal,con aumento en la síntesis de calcitriol.33 Enalgunos pacientes, el mecanismo de la pérdi-da urinaria de fosfatos podría originarse enmutaciones del factor 1 regulador del inter-cambio sodio-hidrógeno (NHERF1), que inte-ractúa con los transportadores renales desodio y de fósforo para facilitar la regulaciónnormal de este elemento.34 También se sos-pecha de un posible papel del factor de creci-miento fibroblástico 23 (FGF-23), importantefactor fosfatúrico.35

Otra proteína implicada en la reabsorcióntubular distal de calcio es klotho.** Ésta hidro-liza el canal TRPV5 N-glicosilado, estabilizan-do el complejo del canal en la membrana api-cal, facilitando así el transporte transcelularprolongado de Ca.36 La deficiencia de klothopodría explicar algunos casos de hipercalciu-ria idiopática. Además, la deficiencia de una

enzima, la kalicreína, podría causar hipercal-ciuria por defecto en la reabsorción tubular: lakalicreína tisular activa el receptor de bradiki-nina tipo 2 (B2R), y lleva a la activación de laPKC y a la fosforilación del TRPV5, el que seestabiliza, facilitando la entrada de calcio alas células tubulares. Ergo, una deficiencia dekalicreína puede aumentar el Ca urinario.36

Finalmente, el pH urinario controla dinámica-mente el tráfico de Ca a través del canal epi-telial: la alcalosis aumenta el tráfico reclutan-do vesículas con TRPV5 hacia la membranaapical, y la acidosis lo disminuye alejandodichas vesículas, con lo que la reabsorcióntubular de Ca disminuye y el Ca urinarioaumenta.36

Un modelo animal de hipercalciuria idiopáticaayuda a entender algunos aspectos de estetrastorno. A través de 70 generaciones deendocría de la progenie más hipercalciúricade ratas hipercalciúricas, se ha logrado unacepa que excreta 8-10 veces más Ca urinarioque la cepa salvaje. La anomalía más salientees la hiperabsorción intestinal de Ca, perocuando se restringe la ingesta de este ele-mento la hipercalciuria persiste, indicando undefecto en la reabsorción tubular y/o unaumento en la resorción ósea: ambos defec-tos han sido comprobados. Hay un mayornúmero de VDR en intestino, hueso y riñón deestos animales, sugiriendo un verdaderodefecto sistémico en la homeostasis del Ca.37a

Como ya se mencionó, algunos pacientescon hipercalciuria idiopática tienen fosfatemiabaja y presentan una baja tasa de reabsorcióntubular de fósforo. En una serie argentina seencontró que solo 9% tenían pérdida renal deP,37b pero otros autores describen este trastor-no con mayor frecuencia.Por otra parte, es frecuente comprobar oste-openia en los sujetos afectados de ambossexos, y tanto en sitios ricos en hueso trabe-

** En la mitología griega, las Parcas (Klotho, Láchesis y Átropos) eran hijas de Zeus y de la titán Themis. Klotho quieredecir “hilandera”.



cular (vértebras, trocánter) como en huesocompacto (cuello femoral).37c La osteopeniaes mayor en enfermos con formas de hiper-calciuria no dependientes de la dieta. Losmarcadores bioquímicos de la resorción óseaestán generalmente aumentados, y la histo-morfometría ósea ha comprobado incrementoen la tasa de resorción con tasa de formacióndisminuida; además, habría defectos en lamineralización del osteoide. Los mecanismospropuestos para explicar el impacto óseo dela hipercalciuria son: hipofosfatemia, aumentodel calcitriol con freno paratiroideo crónico, obien hiperparatiroidismo secundario, acidosistubular renal leve, aumento de citoquinas esti-mulantes de los osteoclastos, etc. La Tabla 2 resume los mecanismos fisiopato-lógicos probables de la hipercalciuria idiopáti-ca.

Tabla 2. Resumen de anomalías fisiopatológicasen la hipercalciuria idiopática.

• Aumento de calcitriol, cambios en la secre-ción de PTH

• Aumento del receptor de vitamina D (número,sensibilidad)

• Polimorfismos del receptor-sensor de calcio

• Deficiencia de la proteína klotho

• Deficiencia de la enzima kalicreína tisular

• Formas sutiles de acidosis tubular

Fisiopatología de la hiperoxaluriaEl riesgo de formación de piedras de oxalatode calcio aumenta con la mayor excreción uri-naria de oxalato. Se creía que pequeñosaumentos en la concentración urinaria deoxalato tenían un gran impacto en la sobresa-turación urinaria con oxalato de calcio; sinembargo, en nuestra experiencia la sobresa-turación se correlaciona mejor con el calcioque con el oxalato urinario.38

El oxalato endógeno deriva del metabolismode la glicina y del ácido ascórbico.39 La excre-ción urinaria de oxalato es muy alta (100-300mg/día) en la hiperoxaluria primaria (HP), untrastorno raro del metabolismo en el que defi-

ciencias de enzimas hepáticas llevan a lasobreproducción de oxalato a partir del glio-xalato.40 Puede haber depósito tisular de oxa-lato. La HP tipo 1 está causada por deficien-cia de la alanina-glioxilato aminotransferasa;la tipo 2 por falta de D-glicerato reductasa yglioxilato reductasa. En general se considera que el impacto deloxalato contenido en la dieta sobre el riesgode nefrolitiasis es relativamente pequeño.Aunque se acepta que un aumento en laingesta de oxalato incrementa la oxaluria, lacantidad de dicho incremento depende deltipo de alimento y de la composición de lacomida. Así, una porción de espinaca comoúnica comida aumentará la oxaluria muchomás que si la misma es acompañada porqueso (ya que se formará oxalato de calcio enla luz intestinal, que es inabsorbible).24 Estemecanismo subyace en la mayor tendencia alas recidivas calculosas en pacientes quesiguen dietas restringidas en productos lácte-os.41 Es probable que los pacientes litiásicostiendan a hiperabsorber el oxalato intestinal.42

El consumo de cantidades altas de vitamina Cpuede aumentar la oxaluria en sujetos norma-les y en una alta proporción de litiásicos. Unestudio en formadores de cálculos estimóque el oxalato urinario aumenta 6-13 mg/díapor cada 1.000 mg de vitamina C ingerida porencima de 500 mg/día.43

En los síndromes de malabsorción, los ácidosgrasos no absorbidos se combinan con el cal-cio, formando jabones que se pierden porheces, dejando más oxalato libre para serabsorbido; las sales biliares no absorbidasaumentan la permeabilidad de la mucosa delcolon a moléculas pequeñas como el oxala-to.44

La administración crónica de antibióticos(como se da en la fibrosis quística del páncre-as) puede alterar la flora intestinal. La dismi-nución de la bacteria Oxalobacter formigenes,capaz de degradar el oxalato, podría explicarla hiperoxaluria observada en estas situacio-nes.45

Una hiperoxaluria leve podría deberse a una



anormalidad genética con herencia autosómi-ca dominante, caracterizada por aumento enla actividad del intercambiador aniónicocloro/oxalato; esta anomalía se ha documen-tado en eritrocitos de pacientes con litiasisoxalocálcica y en sus parientes de primergrado, y se piensa que también existe en lascélulas del túbulo renal.46

Fisiopatología de la hipocitraturiaEn los últimos años el citrato ha recibido graninterés principalmente porque es un potenteinhibidor de la cristalización de las sales decalcio. La hipocitraturia es una alteración bio-química frecuente entre los pacientes litiási-cos y es un factor de riesgo para la formaciónde cálculos cálcicos. Su prevalencia varíaentre 20 y 60%.

- Propiedades del citratoEl ácido cítrico es un ácido tricarboxílico conpK de 2.9, 4.3 y 5.6; por lo tanto a pH fisioló-gico más del 90% se encuentra en su formaionizada, o sea como anión trivalente. La con-centración plasmática del citrato es baja: 0.14mmol/l (2.4 mg/dl), y circula en gran partecomplejado al Na, Ca y Mg y muy poco unidoa grandes moléculas. Por tanto, más del 90%del citrato plasmático filtra libremente porriñón.47

El origen del citrato plasmático es endógeno,siendo sus fuentes principales el hueso y elmetabolismo intermedio hepático y muscular.Los niveles plasmáticos del citrato parecenser bastante independientes de la dieta, estoes porque una vez que se absorbe el citratoproveniente de los alimentos es rápidamentemetabolizado a nivel hepático. Sin embargo,si se aporta una carga de citrato oral, porejemplo con una sal de citrato, se aumentantransitoriamente los niveles plasmáticos decitrato.48

A nivel intracelular es un componente centraldel ciclo de Krebs, o sea que participa en unciclo que es dador de energía. La utilizaciónde citrato ocurre principalmente en dos órga-nos: hígado y riñón.48

A nivel urinario es un potente inhibidor de lacristalización de sales, especialmente oxalatoy fosfato de calcio (OxCa y PCa). Por lo tanto,la hipocitraturia es un factor de riesgo para laformación de cálculos cálcicos.49

- Actividad inhibitoria del citratoEl citrato, principalmente la especie citratodivalente, en la orina compleja al Ca y formacon él una sal soluble que es citrato de Ca;por otro lado, al disminuir la concentración deCa logra disminuir la saturación urinaria conrespecto al OxCa y PCa.50,51

Inhibe en forma directa la cristalización deOxCa y PCa.52 Se ha demostrado que inhibela precipitación espontánea de OxCa,53 comoasí también la nucleación de OxCa inducidapor urato monosódico.51

Es un potente inhibidor de la agregación decristales preformados de OxCa,54 especial-mente la especie trivalente. Se une a la super-ficie de los cristales y forma un complejoOxCa-citrato impidiendo de esta manera laagregación de cristales. La importancia deesta acción reside en que la agregación decristales juega un rol crítico en el proceso deformación de un cálculo. Por lo tanto, unmecanismo protector para no formar cálculoses tener una adecuada capacidad para inhibirla agregación de cristales. Existe una línea deevidencias que demuestran que el citratomodula en gran parte esta capacidad parainhibir la agregación de cristales, sobre todolos trabajos de Kok y col.,54-56 quienes obser-varon que lo que diferencia la orina de sujetosnormales de la de pacientes litiásicos forma-dores de cálculos de OxCa, en cuanto a pará-metros de cristalización, es que los litiásicostienen disminuida su capacidad para inhibir laagregación de cristales y esto correlacionacon un menor contenido de citrato en la orinade los formadores de cálculos. A su vez, eldéficit en la inhibición se relacionó con larecurrencia. O sea que los pacientes másrecurrentes eran los que tenían más afectadala capacidad para inhibir la agregación.56

Es inhibidor efectivo del crecimiento de cris-



tales de PCa, pero tiene solo un efecto mode-rado sobre el crecimiento de cristales deOxCa.50

Estas acciones beneficiosas del citrato en la

orina demuestran por qué la hipocitraturia esun factor de riesgo para la formación de cál-culos cálcicos. La Figura 1 esquematiza lodicho en este apartado.

CITRATO

Saturaciónde OxCa

Agregaciónde OxCa

Nucleaciónespontáneade OxCa

Crecimientode cristalesde OxCa

Figura 1. Actividad inhibitoria del citrato en la orina.

- Manejo renal del citratoEl 90% del citrato filtra libremente por riñón. Dela carga filtrada el 65-90% se reabsorbe a niveldel túbulo contorneado proximal (S1) y porciónrecta (siendo mucho mayor en el primero), porlo tanto el 10-35% del citrato que filtró seexcreta por riñón.47,57

Los mecanismos de reabsorción de citrato enla membrana apical han sido estudiados en lasvesículas del reborde en cepillo de la membra-na del conejo.58

La reabsorción del citrato en la membrana api-cal es un 80% activa, Na+ dependiente y elec-trogénica (transporta una carga positiva), esaltamente pH dependiente y es específica paralos intermediarios del ciclo de Krebs, incluyen-do al citrato. Es un transporte acoplado al sodio y transpor-ta 3 iones de Na por cada molécula de citratodivalente (citrato-2). Este movimiento de ionesgenera la transferencia de una carga positiva alinterior de la célula. La electroneutralidad semantiene por la Na/K ATPasa en la membranabasolateral. El transporte de la especie menos

abundante (citrato-2) es la principal razón de lafuerte dependencia del pH en el transporte delcitrato. El pK del citrato es 5.6; por lo tanto la mayoríadel citrato en el túbulo renal se encuentra comocitrato-3 de modo que es la especie iónica másabundante a ese pH y resulta un inhibidor com-petitivo del transporte de citrato-2.El pH sistémico, tubular e intracelular es el fac-tor que más afecta la excreción de citrato. Laacidosis disminuye su excreción mientras quela alcalosis la aumenta. Vimos que el citrato sereabsorbe a través del cotransporte Na-citrato,como citrato-2. A pH 7,6 la relación citrato diva-lente/citrato trivalente es 1:100, pero si el pHdisminuye a 6,6 la concentración de la especietransportada aumenta 10 veces y se reduce laconcentración de citrato-3 limitando su inhibi-ción competitiva. Aun pequeños descensos delpH tubular (de 7,4 a 7,2) van a aumentar signi-ficativamente su reabsorción tubular.El citrato ingresa a la célula del túbulo proximalno solamente por la membrana apical sino tam-bién por remoción a nivel del peritúbulo, y



representa aproximadente un 25% del citratoreabsorbido.47 El ingreso a la célula por la mem-brana basolateral también es sodiodependien-te pero es electroneutral y no se afecta porcambios en el pH. La especie transportada anivel basolateral sería el citrato-3.

- Metabolismo del citrato en el riñónEl citrato en la célula va a ser transportado a lamitocondria por un transportador de ácidostricarboxilados y metabolizado a CO2 y H2O,aportando el 10% de la energía que requiere elriñón.47 Sin embargo, desde los estudios deMelnick y col. sabemos que el citrato citoplas-mático también va a ser catalizado por la ATPcitrato liasa a oxalacetato y acetil coenzimaA.59 La acetil-CoA producida interviene en lasíntesis de ácidos grasos y colesterol y el oxa-lacetato es sustrato para gluconeogénesis. Dado que los niveles plasmáticos y la carga fil-trada se mantienen relativamente constantes,las modificaciones en la excreción de citratovan a depender de alteraciones en la reabsor-ción de citrato e nivel del túbulo proximal. Loscambios en la homeostasis ácido-base sonlos principales determinantes en la excreción

de citrato, porque afectan tanto su transporteluminal como su metabolización intracelular.48

En acidosis metabólica se estimula la reabsor-ción de citrato por disminución del pH luminal(a nivel de las vesículas del reborde en cepillo)porque aumenta la concentración del citrato-2

que es la especie iónica que se transporta.Leves disminuciones en el pH luminal generanimportantes aumentos en su transporte lumi-nal por aumentar la concentración de citrato-2. A su vez la acidosis intracelular va a aumen-tar la metabolización intramitocondrial delcitrato,47 y también su metabolización citosóli-ca por aumento de la actividad de la ATP citra-to liasa, estimulada por la acidosis.48 Comoconsecuencia disminuye la concentraciónintracelular de citrato aumentando el gradien-te célula-luz y la reabsorción tubular, provo-cando así una disminución en la excreción decitrato.En alcalosis sucede lo contrario: disminuye sutransporte luminal y su metabolización intra-celular generando un aumento en la excreciónde citrato. La Figura 2 esquematiza el manejo renal delcitrato.

Figura 2. Manejo renal del citrato. Adaptado de Simpson47 y de Melnick y col.59



- Causas de hipocitraturia en pacientesnefrolitiásicos Si bien la mayoría de los pacientes litiásicostienen hipocitraturia idiopática, existen variascausas que favorecen su presencia, y sonaquéllas secundarias a acidosis metabólica:– Acidosis tubular distal completa: presentahipocitraturia severa (<100 mg/día). En laforma incompleta, que es la más frecuenteentre los pacientes litiásicos, el defecto en laacidificación tubular se pone de manifiestocon la prueba de ClNH4. La hipocitraturia enla variante incompleta es menos marcada.– Síndromes diarreicos crónicos de diferen-tes etiologías como enfermedad de Crohn,resección o bypass ileal, colitis ulcerosa opostgastrectomía. En estos cuadros, ademásde la acidosis metabólica por pérdida de álca-li por vía intestinal, los pacientes pueden tenermalabsorción de citrato y magnesio e hipopo-tasemia, que favorecen al desarrollo de hipo-citraturia. – Hipopotasemia, que produce tanto acidosisintracelular como aumento en la actividad dela ATP citrato liasa.59 Por otro lado la deplecióncrónica de potasio aumenta el transporte decitrato a nivel de las vesículas del ribete encepillo de membrana apical in vitro, posible-mente secundariamente a un aumento en elnúmero de transportadores de citrato.60

– La dieta puede afectar la excreción decitrato en la medida que aumente la produc-ción neta de ácido provocando una leve aci-dosis metabólica.

Recordar que: Producción neta de ácido (PNA) = Produccióntotal de ácido - Absorción GI neta de álcali

Por lo tanto, dietas ricas en proteínas de ori-gen animal, por la carga ácida que represen-tan, aumentan la PNA.A su vez las dietas pobres en alimentos queson fuente de álcali, como son los vegetales yfrutas, van a disminuir la absorción gastroin-testinaI de álcali y por lo tanto también pue-den aumentar la PNA.

Diferentes autores encontraron una correlaciónentre la absorción neta de álcali y la excreciónde citrato.61,62 En pacientes con hipocitraturiaidiopática, a menor absorción gastrointestinal(AbGI) de álcali menor excreción de citrato,sugiriendo que la excreción de citrato dependeal menos en parte de la AbGI de álcali.La excesiva ingesta de sodio también dismi-nuye la excreción de citrato; si bien el meca-nismo no está bien aclarado, se consideraque la bicarbonaturia resultante de la expan-sión del líquido extracelular provocada por elexceso de sodio induce leve acidosis meta-bólica, responsable de la hipocitraturia.63

El hiperaldosteronismo primario, por la hipo-potasemia crónica y expansión de volumensodiodependiente, favorece el desarrollo dehipocitraturia.64

La infección urinaria es causa de hipocitraturiano relacionada al manejo renal del citrato, sinoprovocada por la degradación del mismo porenzimas bacterianas. El citrato puede servircomo sustrato para el desarrollo bacteriano.El ejercicio físico intenso y el ayuno prolonga-do disminuyen la excreción de citrato poraumentar el transporte de citrato a nivel deltúbulo proximal y por acidosis sistémica.

Algunas drogas pueden causar hipocitraturia:– Tiazidas, por la acidosis intracelular secun-daria a hipopotasemia. Es importante tener encuenta esta causa de hipocitraturia en elseguimiento de pacientes con hipercalciuria.– Acetazolamida, un inhibidor de la anhidra-sa carbónica, provoca acidosis intracelularinhibiendo la reabsorción de citrato. Topira-mato, droga antiepiléptica, es inhibidor de laanhidrasa carbónica. Ambas drogas se aso-cian con hipocitraturia 65,66

– Inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina (ECA): estas drogas disminuyenla excreción de citrato en ratas y humanos.67

Los mecanismos propuestos son: a) descen-so del pH intracelular por disminuir el inter-cambio Na/H a nivel del túbulo proximal, y b)estimulación de la actividad de ATP citratoliasa.



Finalmente, probables causas de hipocitratu-ria idiopática podrían estar relacionadas adefectos en el manejo renal:68

• Alteración en el gen del cotransporteNa/citrato a nivel apical • Alteración en la regulación intracelular delcitrato (¿aumento de la actividad ATP citratoliasa?)

Fisiopatogenia de la litiasis úricaLa frecuencia de la nefrolitiasis úrica es de 7-40%, dependiendo de las poblaciones eva-luadas, variando con la edad, sexo, localiza-ción geográfica y variables medioambientaleslocales. En nuestro medio la frecuencia delitos de ácido úrico es del 10%.16

La cristalización del ácido úrico depende de 3factores: pH urinario, excreción de ácido úricoy volumen urinario. Pero la presencia de unpH urinario ácido es el principal determinantede la concentración de ácido úrico no diso-ciado en orina y por lo tanto el factor predis-ponente principal para la formación de cálcu-los úricos. La presencia de un aumento en lauricosuria y un bajo volumen urinario son fac-tores agregados de riesgo litiásico. La mayo-ría de los pacientes con litiasis úrica idiopáti-ca presentan excreción de ácido úrico normalmientras que el pH urinario está marcada-mente disminuido. La constante de disociación del primer protóndel ácido úrico (pKa) es 5.35 en orina a 37°C.La solubilidad del ácido úrico no disociado essolamente de 96±2 mg/l; en presencia de unpH 5.35, la mitad del ácido úrico presente enla orina está en su forma no disociada, por locual una excreción normal de acido úrico (ej.500 mg/día) no va a estar en solución amenos que el volumen urinario sea mayor a 3L/día. A medida que disminuye el pH urinariopor debajo de 5.35 la mayoría del ácido úricose va a encontrar en su forma no disociada,favoreciendo la cristalización del ácido úrico. El término diátesis gotosa se ha utilizado paradescribir a los pacientes que forman cálculosde ácido úrico y presentan pH urinario bajo yexcreción fraccional de ácido úrico disminui-

da –similar a lo observado en pacientes congota primaria– pero que no presentan artritisgotosa. En la actualidad dicho término se estáreemplazando por el de pH urinario persisten-temente ácido o excesivamente ácido.Los cálculos de ácido úrico se encuentrantambién asociados con enfermedades diarrei-cas,69 diabetes,70 obesidad,71 gota y síndromemetabólico (SM).72a

La diarrea disminuye el pH urinario debido a lapérdida de álcalis en las heces.En los otros grupos de formadores de litiasisde ácido úrico, el mecanismo patogénicopara la excesiva acidez urinaria es heterogé-neo y en gran parte desconocido. La presen-cia de un pH urinario persistentemente bajopuede deberse a: 1) aumento en la secreciónde H+ en el nefrón distal, 2) entrada reducidade NH3 en el túbulo colector medular. La pri-mera situación se acompaña de alta excre-ción de NH4

+ y la segunda de una relativa-mente menor excreción del mismo. En lospacientes con litiasis úrica idiopática la situa-ción observada es una menor excreción deNH4

+. Esto podría ser por una síntesis dismi-nuida de NH4

+ en el túbulo contorneado pro-ximal (TCP) o por alteración en la secreciónde NH3 a nivel medular. Entre las causas dereducida síntesis de NH4

+ está el incrementodel pH intracelular en el TCP, como se obser-va cuando hay compromiso en la salida deHCO3- de las células vía el cotransportesodio-bicarbonato.72b La resistencia a la insu-lina se acompaña de una menor excreción deamonio, esto es porque la insulina aumenta lasíntesis de NH4

+ a partir de L-glutamina en elTCP y estimula allí el intercambio Na+/H+ (oNa+/NH4

+), favoreciendo la secreción deNH4

+ a ese nivel; estas acciones de la insuli-na favorecen la amortiguación de iones dehidrógeno y explica por qué la insulinorresis-tencia podría ser en parte responsable de laexcesiva acidez urinaria en estos pacien-tes.72c, 72d Finalmente, una alteración en lasecreción de NH3 a nivel medular podríadeberse a una menor apertura de los canalesde NH3 medulares.

72b



Diferentes autores han investigado la relaciónentre obesidad, diabetes, SM y pH urinario. Elprimer estudio que estudió la relación entrepH urinario y obesidad abarcó una granpoblación: 4.883 pacientes con nefrolitiasisprovenientes de dos centros de referencia deEUA; se observó una correlación inversa sig-nificativa entre pH urinario y peso corporal.Esta correlación persistió luego de ajustar elpH por edad, creatinina y sulfato. Este últimoindica que el pH bajo no se explica totalmen-te por la carga ácida proteica.72e

Por otro lado Cameron y col. compararon elpH urinario en pacientes con diabetes tipo 2sin litiasis renal, pacientes con litiasis urinariay sujetos controles. Se observó una relacióninversa significativa entre pH y peso corporalen todos los grupos; los pacientes con litiasisy diabetes presentaron un pH urinario muysimilar y significativamente más ácido que lossujetos normales controles.72f La relaciónentre SM y pH urinario fue evaluada en 148sujetos no litiásicos, de los cuales 44 presen-taban características de SM y pH urinario sig-nificativamente menor.73

Todos estos estudios muestran que el pH uri-nario ácido es un hallazgo frecuente en laobesidad, el SM y la diabetes tipo 2, y quepodría ser en parte secundario a insulinorre-sistencia.En un estudio se usó el clampeo hiperinsuli-némico-euglucémico comparando pacientescon nefrolitiasis y sujetos no litiásicos; sepudo observar que los pacientes con litiasispresentan resistencia a la insulina, y en lossujetos no litiásicos el menor requerimientode glucosa se asoció a menor pH urinario,favoreciendo la hipótesis que la insulinorresis-tencia juega un rol en la generación de pH uri-nario ácido.72a

Los niños con litiasis de ácido úrico pueden–como los adultos– tener pH urinario bajo einsulinorresistencia. No obstante, en pacien-tes con litos de ácido úrico, hiperuricemia ehiperuricosuria, deben considerarse los sín-dromes hereditarios de sobreproducción deácido úrico, como la deficiencia de hipoxanti-

na-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT;OMIM 308000).En el síndrome de Lesch-Nyhan, la deficienciacompleta de esta enzima se acompaña deretardo metal y automutilación, pero la defi-ciencia incompleta puede presentarse comolitiasis de ácido úrico en la infancia, adoles-cencia o vida adulta.74

La superactividad de la fosforribosil-pirofos-fato sintetasa (OMIN 30066) es otro defectometabólico asociado al cromosoma X queproduce hiperuricemia, gota y litiasis úrica.

Cálculos infrecuentes de purinas Los cálculos de xantina se forman en pacien-tes con hiperuricemia severa medicados conalopurinol, o en aquellos pacientes con el rarotrastorno hereditario de xantinuria, mientrasque los litos de 2,8 dihidroxiadenina se pro-ducen en pacientes con deficiencia de adeni-na-fosforribosil transferasa (APRT; OMIM102600).Estos cálculos habitualmente no responden altratamiento con alopurinol.

Cálculos de ácido úrico y amonioSon infrecuentes en países desarrollados,pero pueden encontrarse en los en vía dedesarrollo. Habitualmente se presentan enniños y con litiasis vesical.Se encuentran asociados a enfermedadesdiarreicas (las causas pueden incluir abuso delaxantes y resección intestinal) y cursan conhipokalemia. La terapéutica incluye el incre-mento de ingesta de líquidos, la corrección dela hipokalemia, y si es posible el control de ladiarrea.

Fisiopatología de la hiperuricosuriaLos pacientes con hiperuricosuria pero conpH urinario normal también desarrollan cálcu-los. Estos frecuentemente son mixtos, com-puestos de oxalato de calcio y uratos.A pesar de que los uratos son muchas vecesmás solubles que el ácido úrico, esta condi-ción no es infinita. A altas concentraciones elurato monosódico precipita y se hipotetiza



que promueve la cristalización de oxalato decalcio por nucleación heterogénea, con ate-nuación de inhibidores macromoleculares delitogénesis o por un fenómeno de saltingout.75,76

La hiperuricosuria es más frecuentementeproducida por una dieta imprudente rica enpurinas, aunque las mutaciones en el canalURAT1 pueden ocasionar una hiperuricosuriarenal hipouricémica congénita.77

Exceso dietéticoLos pacientes que consumen cantidadesimportantes de proteínas de origen animal tie-nen riesgo de formar cálculos de ácido úricodebido a la incrementada carga purínica y alresiduo ácido de la proteína animal. Esto pro-mueve hiperuricosuria y una acidosis metabó-lica leve que resulta en un pH urinario dismi-nuido.78

Enfermedades neoplásicasLos pacientes con enfermedades mieloproli-ferativas y cánceres pueden tener altos nive-les de uricemia debido al recambio celularrápido y a la necrosis tumoral, especialmenteen el contexto de la quimioterapia. Durante lalisis tumoral, aparte de los trastornos electro-líticos puede producirse una masiva hiperuri-cemia e hiperuricosuria que provoca unanefropatía aguda por uratos.Otras condiciones asociadas a nefrolitiasis deácido úrico incluyen enfermedades con altorecambio celular como la enfermedad drepa-nocítica, anemia hemolítica, policitemia vera ypsoriasis.79,80

Hiperuricosuria renalVarias enfermedades renales se encuentranasociadas con hiperuricosuria y nefrolitiasisúrica. Estas comprenden el síndrome de Fan-coni, la enfermedad de Hartnup, la enferme-dad de Wilson y la hiperuricosuria hipouricé-mica familiar. Estas condiciones predisponena los pacientes a pérdida renal de ácido úrico.

La identificación del transportador de ácido

úrico URAT1 constituye un avance en elentendimiento del manejo de los uratos porparte del riñón. Este transportador es defec-tuoso en la hiperuricosuria hipouricémicafamiliar. En la actualidad se describen 11 dife-rentes mutaciones del gen dentro de estegrupo de trastornos.81

En los pacientes en que se sospecha un esta-do hiperuricosúrico se debe dosar uricosuriaen orina de 24 horas. Cuando se efectúa eldiagnóstico, debe identificarse la causa sub-yacente.La Tabla 3 resume los factores fisiopatológi-cos de la litiasis úrica.

Fisiopatología de la cistinuriaEn los individuos normales más del 99% delos aminoácidos –incluyendo a la cistina– fil-trados por el glomérulo son reabsorbidos enel túbulo proximal. En pacientes cistinúricos,la excreción fraccional de cistina puede sermayor al 100% de la carga filtrada, lo cualimplica algún tipo de secreción. Del total de lacistina reabsorbida, aproximadamente el 90%de la carga filtrada se reabsorbe en los seg-mentos S1 y S2 del túbulo proximal y un 10%de la carga filtrada de cistina se reabsorbe enel tercer segmento (S3) del túbulo proximal.Mediante estudios de microperfusión in vitroen vesículas de membrana de las microvello-sidades de los túbulos proximales del riñón ylas del intestino delgado en rata, se ha com-probado que tanto la cistina como los amino-ácidos dibásicos comparten el mismo siste-ma de transporte localizado, en el caso delriñón, en el túbulo proximal. Este sistema detransporte (b0,+), compartido, igualmente, conaminoácidos dibásicos, se encuentra en lasuperficie luminal de las células epitelialesrenales e intestinales. Pertenece a los trans-portadores heteroméricos, y está constituidopor dos polipéptidos: una subunidad pesaday una ligera unidas por puente disulfuro. Lasalteraciones en estos transportadores son lasresponsables no sólo de la cistinuria sinotambién de otra enfermedad conocida comointolerancia a proteínas con lisinuria.82



En el caso de la cistinuria, el sistema de trans-porte de aminoácidos implicado b0,+ está for-mado por una subunidad pesada, denomina-da rBAT, y una subunidad ligera, identificadacomo b0,+AT, codificadas por los genesSLC3A1 y SLC7A9 respectivamente. El pro-ducto de SLC3A1, que es la proteína rBAT,está expresada casi exclusivamente en elsegmento S3 del túbulo proximal. Mientrasque la proteína b0,+AT codificada por el genSLC7A9 se encuentra en los 3 segmentos deltúbulo proximal con un gradiente de expre-sión mayor en S1 y menor en S2 y S3. Se hademostrado que b0,+AT se asocia exclusiva-mente con rBAT y su expresión en la mem-brana apical ocurre solamente donde seexpresa rBAT. La co-expresión en la célulatubular de rBAT y b0,+AT resulta en un trans-porte de alta afinidad para reabsorber cistina,como en el segmento S3 del túbulo proximal.

El heterodímero rBAT-b0,+AT es el principal yprobablemente el único sistema de reabsor-ción de cistina en el riñón.83

La relación entre el sistema de transporte y elproducto del gen puede puede ayudar a com-prender la expresión fenotípica que se obser-va en algunos heterocigotas.84 El heterocigotaSLC3A1 (heterocigota tipo A) con pérdida dela mitad del complemento normal de rBAT,tiene un defecto que lo hace incapaz de reab-sorber el 90% de la carga filtrada de cistina ypor lo tanto puede mantener una excreción decistina en el rango normal. Por el contrario elheterocigota tipo B, o sea aquél cuyo defectose encuentra en el gen SLC7A9 con pérdidade la mitad del complemento normal b0,+AT,pierde la capacidad de reabsorber cistina a lolargo de todo el túbulo proximal. La excreciónde cistina en estos sujetos usualmente estápor arriba del rango de normalidad. Alguno de

Volumen pH urinariourinario disminuido Hiperuricosuria

disminuido

Diátesis gotosa o idiopática XObesidad XInsulinorresistencia XDieta rica en proteína animal X XGota primaria X XDiarrea crónica X XDeshidratación XSíndrome de Lesch-Nyhan XEnfermedad de von Gierke X

Enfermedades de alto recambio celular XNeoplasiasAnemia drepanocíticaAnemia hemolíticaPolicitemiaPsoriasis

Hiperuricosuria renal XHiperuricosuria familiarSíndrome de FanconiEnfermedad de HarnupEnfermedad de Wilson

Tabla 3. Mecanismos fisiopatológicos de nefrolitiasis úrica.



estos heterocigotas raramente tienen cálcu-los, constituyendo un fenotipo dominante oincompletamente recesivo.

Transporte transcelular de cistinaEl transporte de cistina y aminoácidos dibási-cos ocurre en la membrana apical del túbuloproximal del nefrón de una manera sodio-dependiente a diferencia de otros aminoácidosy solutos como la glucosa. El flujo transepite-lial de cistina y aminoácidos básicos se debe ala acción coordinada de distintos transporta-dores en la membrana apical y basolateral dela célula. La captación apical de cistina y ami-noácidos dibásicos se realiza por la Na+/K+

ATPasa basolateral que genera el gradiente

electroquímico de sodio. Transportadores deaminoácidos neutros sodio-dependientes, pre-sentes en la membrana apical y basolateralmantienen un potencial de membrana quefavorece el transporte de cistina y aminoácidosdibásicos hacia el interior de la célula.85

La cistina es reducida intracelularmente a dosmoléculas de cisteína mediante la glutatión-cisteína transhidrogenasa, siendo la cisteínala principal forma intracelular. La cisteína salede la célula a través de la membrana basola-teral. El metabolismo de la cistina dentro de lacélula tubular ayuda a mantener un gradientede concentración favorable a través de lamembrana apical para el ingreso a la célula decistina y aminoácidos dibásicos (Figura 3).

Figura 3. Transporte normal de cistina y aminoácidos dibásicos en el túbulo proximal.

La cistinuria es uno de los cuatro primeroserrores del metabolismo conocidos y fue des-cripta en 1908, por sir Archibald EdwardGarrod. En 1810 Wollaston observó unos cál-culos diferentes a los usuales, compuestospor placas hexagonales y solubles en álcali, y

supuso que estaban constituidos por un com-puesto que él denominó “óxido cístico”.86 En1824, Stromeyer identificó en la orina depacientes los típicos cristales que han servidoy siguen sirviendo para el diagnóstico de laenfermedad. En 1830 Berzelius se percató de



que los cristales estaban compuestos poraminas y los renombró “cistina”. Finalmente,en 1851 Toel confirmó la hipótesis de Prout,formulada en 1823, que la enfermedad eraocasionada por una excreción urinaria excesi-va de cistina.87

La cistinuria es un desorden autosómicorecesivo (en el que pocos casos muestranuna herencia dominante) que afecta el trans-porte de cistina y aminoácidos dibásicos (lisi-na, ornitina y arginina) tanto a través de lascélulas epiteliales de la membrana apical en eltúbulo proximal renal como en las células epi-teliales del intestino delgado. Se caracterizapor un aumento en la excreción urinaria decistina y los aminoácidos dibásicos y undefecto en la absorción intestinal de dichosaminoácidos, pero además por la formaciónde cálculos de cistina.Solamente la afectación en el transporte decistina a nivel renal provoca nefrolitiasis; losaminoácidos dibásicos son relativamentesolubles en orina y por esta razón no precipi-tan. La cistina es muy poco soluble a pH uri-nario normal, lo que favorece su precipitacióny formación de cálculos renales.Si bien es una causa poco frecuente de litia-sis renal (1-2% de todas las formas de uroli-tiasis en adultos) es un poco más prevalenteen los niños: llega a causar 6-8% de las litia-sis en pediatría.88 Es una de las enfermedadeshereditarias más frecuentes luego del riñónpoliquístico y la fibrosis quística. La prevalen-cia promedio en el mundo es 1:7.000 perocon una gran variabilidad geográfica; así, losvalores van de 1/2.500 en neonatos judío-libaneses a 1/100.000 en Suecia.Hasta la fecha, según hallazgos molecularesrecientes, se han identificado dos genescomo responsables de esta enfermedad:SLC3A1 y SLC7A9. Una correcta identificación fenotípica y/ogenotípica de los pacientes cistinúricos per-mitirá una mejor profilaxis y terapia para estapatología. Mutaciones en los genes SLC3A1 (ubicado enel cromosoma 2, 2p16.3-21) y SLC7A9 (situa-

do en el cromosoma 19, 19q12-13), afectan eltransporte, a nivel tubular renal y en algunoscasos intestinal, de los aminoácidos dibási-cos: arginina, lisina, ornitina, así como el de lacistina (dímero del aminoácido cisteína).Las consecuencias gastrointestinales de laalteración en la absorción no se manifiestanclínicamente porque los niveles séricos decistina son comparables con las personasnormales. La adecuada absorción de cistinase mantiene por la capacidad del intestinodelgado para absorber oligopéptidos quecontienen cistina. El metabolismo de la metio-nina a cistina también ayuda a mantener nor-mal la disponibilidad plasmática de cistina.

Clasificación de la cistinuriaLa clasificación original de la cistinuria se basóen la expresión fenotípica, porque se desarro-lló previamente a que se identificaran losdefectos genéticos de este desorden. Surgie-ron así tres subtipos fenotípicos basados en laexcreción de cistina y aminoácidos dibásicosen los padres de los pacientes, heterocigotasobligados para los genes disfuncionales. Sereconoce la Tipo I, forma autosómica recesivacompleta (heterocigotas recesivos “comple-tos”). Ambos padres son portadores silentes,y excretan cistina en el rango adulto normal:0-100 µmoles de cistina/g de creatinina. Mien-tras que los padres (heterocigotas obligados)de los que tienen una cistinuria Tipo II y III tie-nen alta (> 900 µmoles/g creatinina) o mode-rada (100-900 µmoles/g creatinina) excreciónde cistina. Algunos investigadores utilizan unanomenclatura que es Tipo I y no-Tipo I, éstaúltima incluye a los Tipos II y III. Los individuoscon cistinuria no-tipo I (Tipo II o III) heredanalelos no-tipo I de ambos padres.Los individuos heterocigotas no-tipo I tienenun grado variable de hiperexcreción de cistinay aminoácidos dibásicos, sin embargo nosiempre forman cálculos de cistina. La cisti-nuria no-tipo I debe ser considerada comoenfermedad autosómica dominante conpenetrancia incompleta para el rasgo de litia-sis de cistina.89



Con la identificación de los genes afectadosen la cistinuria esta clasificación perdió utili-dad y es así como surgió una nueva clasifica-ción de cistinuria basada en el gen afectadopor la mutación.90 En esta clasificación sedefine cistinuria Tipo A (correspondería alTipo I de la antigua clasificación) si la muta-ción se encuentra en ambos alelos deSLC3A1; Tipo B (incluye a los Tipos II y III) sila mutación se halla en ambos alelos deSLC7A9, y Tipo AB cuando se hereda unamutación del SLC3A1 de un progenitor y unamutación del SLC7A9 del otro.Con esta clasificación el Consenso Interna-cional de Cistinuria reportó que la prevalenciade cistinuria tipo A es 38%, la de tipo B 47%y la de tipo AB 14%.91

GenéticaEl primer gen que se conoció afectado en lacistinuria, el SLC3A1, fue identificado porCalonge y col. en 1994.92 El SLC3A1 está ubi-cado en el brazo corto del cromosoma 2(2p16.3-21) y codifica al transportador de ami-noácidos relacionado a b0,+ (rBAT); la muta-

ción de este gen se manifiesta exclusivamen-te en el fenotipo tipo A. Hasta la fecha se hanidentificado 133 mutaciones específicas deSLC3A1.93 La más frecuente es M467T, quecodifica para el aminoácido treonina en lugarde metionina en la posición 467, y explica el26% de los casos de cistinuria en el mundo.Otras mutaciones son Thr216Met (12% de loscasos), p.Glu298_Asp539dup (5% de loscasos) y Arg270X (4% de los casos).En 1999 se identificó el segundo gen afecta-do, SLC7A9, ubicado en el brazo largo delcromosoma 19 (19q12-13).94 Codifica alb0,+AT, cadena liviana del transportador decistina. A la fecha se han identificado más de95 mutaciones de este gen. Las más frecuen-tes son Gly105Arg (21% de los casos),Pro482Leu (13% de los casos), c.614dupA(7% de los casos), Arg333Trp (6% de loscasos), y Val170Met (4% de los casos).El rol de rBAT en la cistinuria tipo I se demos-tró en 1994,83 mientras que el de b0,+ AT en lacistinuria tipo no-I se confirmó en 1999.95

La Tabla 4 resume la fisiopatogenia de la cis-tinuria.

• La cistinuria se caracteriza por la inadecuada reabsorción de cistina y aminoácidos dibá-sicos en el riñón que lleva a la hiperexcreción de estos aminoácidos en orina.

• La cistinuria representa 1-2% de todos los casos de litiasis renal y 6-8% de los casos delitiasis en pediatría.

• El sistema de transporte de aminoácidos b0,+ es el principal efector de la reabsorción decistina en el riñón.

• Ese sistema de transporte comprende un heterodímero en el cual el transportador de ami-noácidos, la proteína rBAT, está unido por un puente disulfuro a b(0,+) del transportadorde aminoácidos (b0,+AT).

• Las mutaciones en el gen que codifica rBAT o b0,+AT pueden causar cistinuria por alterarlos mecanismos de transporte.

Tabla 4. Fisiopatogenia de la cistinuria

Clínica de la litiasis cistínicaLa única manifestación clínica de la cistinuriaes la litiasis renal de cistina. El cálculo de cis-tina se forma por la excesiva concentraciónde este aminoácido en orina y debido a su

gran insolubilidad, sobre todo a pH ácido.Debe tenerse en cuenta como posible causade cálculos sobre todo en pacientes de edadpediátrica.La cistinuria se caracteriza por ser altamente



recurrente; se pueden formar varios cálculosen 1 año y éstos –aunque son de tamaño ymorfología variable– pueden adquirir grantamaño como el de un coraliforme. El debut de la sintomatología litiásica puedeobservarse en la primera década de la vida(25-30%), la adolescencia (25-30%) o en laadultez. Afecta por igual a ambos sexos.Se ha demostrado que el 50% de los pacien-tes con cistinuria tipo A van a formar un cál-culo en la primer década de la vida y un 25%los formarán en la adolescencia.96 Aún no sehan explicado las diferencias en la edad deinicio de la enfermedad.Dello Strologo y col. observaron que la tasade recurrencia es la misma en la cistinuria tipoA y B. Una menor incidencia de formación decálculos se observó solamente en el tipo ABcomparado con los tipos A y B.90

La cistinuria tiene alta morbilidad debido a laedad temprana de comienzo, alta recurrenciay por el riesgo aumentado de daño renal cró-nico.97

La presencia o ausencia de cristaluria y elvolumen de los cristales de cistina correlacio-nan con la actividad de la litiasis y predicen elnivel de recurrencia.98 Los cristales se recono-cen fácilmente por su típica forma hexagonaly pueden ser observados en prácticamentetodos los sedimentos urinarios (preferible-mente el primero de la mañana porque laorina tiende a ser más concentrada y ácida)de los pacientes afectos.Los cálculos de cistina son de un color ama-rillo pálido con una textura cerosa. Son radio-pacos, al menos parcialmente, debido a ladensidad del puente disulfuro de la molécula,pero menos densos que los cálculos de oxa-lato de calcio.La forma de presentación de la enfermedades la clásica de la litiasis: hematuria micro omacroscópica, cólico renal (con o sin expul-sión del cálculo) y dolor lumbar. Puede com-plicarse con infección urinaria, obstrucción devías urinarias y eventualmente, fallo renal. Biopsias de tejido renal obtenido de pacien-tes sometidos a intervenciones urológicas

para remover litos revelan que los tubos deBellini están obstruidos con los cristales decistina. El revestimiento ductal a menudo seafecta por las alteraciones inflamatorias yfibróticas del intersticio circundante. Con eltiempo, el ciclo de la inflamación y la fibrosispuede conducir a la disfunción del nefrón y laenfermedad renal crónica como lo demuestrael aumento de la concentración sérica de cre-atinina en el 6% de los pacientes con cistinu-ria.97 Se observó que hasta un 17% de lospacientes con cistinuria presentan evidenciade una disminución de la tasa de filtraciónglomerular durante su seguimiento.90

Comparados con litiásicos de oxalato de cal-cio, los pacientes cistinúricos tienen casicinco veces más probabilidades de sufrir unanefrectomía.99

Diagnóstico de la cistinuriaEn el análisis de orina se pueden visualizar lostípicos y patognomónicos cristales hexago-nales de cistina. La reacción de Brand (cianuro-nitroprusiatode sodio), es un test cualitativo que se utilizacomúnmente para diagnosticar la presenciade cistina en orina. El cianuro reduce la cisti-na a cisteína la cual en presencia de nitropru-siato sódico da un color magenta caracterís-tico. Es positiva en pacientes con una excre-ción de cistinuria superior a 75 mg/l, con unasensibilidad de 72% y especificidad del 95%.Con una reacción de Brand positiva, se con-firma el diagnóstico de cistinuria con unarecolección de orina de 24 horas para dosajede cistina. La excreción normal de cistina es30 mg/día. Los homocigotas excretan usual-mente más de 300 mg/día mientras que losheterocigotas excretan cantidades normaleso poco elevadas.Los cálculos puros de cistina son de coloramarillo pálido brillante y muy duros, de mor-fología y tamaño variable (aunque general-mente redondeados y de gran tamaño. Suestructura microcristalina se puede caracteri-zar mediante microscopía diferencial de pola-rización, microscopía electrónica de barrido y



microanálisis por energía dispersiva de rayosX, siendo diagnósticas las formas prismáticashexagonales.

Estudios por imágenesLos cálculos de cistina se pueden visualizaren las radiografías simples del árbol urinarioporque son radiopacos, si bien la misma esvariable dependiendo de la densidad aporta-da por el puente disulfuro y habitualmenteson menos densos que los cálculos cálcicos.La ecografía renal es un estudio por imagenadecuado para su diagnóstico pero menossensible que la tomografía computada heli-coidal sin contraste, que es el de elecciónsobre todo en aquellos pacientes que pre-sentan cálculos múltiples, dado que permiteuna correcta visualización de ellos. La eco-grafía tiene el beneficio de menor costo yevita la exposición repetida a la radiación.

Clínica de la urolitiasisEl diagnóstico de litiasis es habitualmente clí-nico.La presencia de cálculos no obstructivos noproduce síntomas y signos aparte de lahematuria.El pasaje de los litos por la vía urinaria produ-ce el cuadro de cólico renal que se inicia habi-tualmente por una molestia leve a moderadaque alcanza un dolor de extrema severidad alcabo de 30 a 60 minutos. Si el cálculo obs-truye la unión urétero-pélvica, el dolor selocaliza en el flanco; si obstruye la desembo-cadura ureteral en la vejiga produce disuria ypoliaquiuria que frecuentemente se confundecon cuadros de infección urinaria.La intensidad del cólico es independiente dela posición corporal y del movimiento y esdescripta como una sensación quemanteasociada con náuseas y vómitos.Los cálculos menores de 5 mm tienen altaposibilidad de pasaje y eliminación espontá-nea, pero a medida que aumenta su tamañolas posibilidades de eliminación por la víanatural se reducen. Los mayores de 7 mmrequieren intervenciones urológicas.100

Los pacientes requieren control del dolor ymedicamentos que puedan ayudar al pasodel lito.Se prefiere el tratamiento conservador paralos litos ureterales menores de 5 mm. Eltiempo necesario para la expulsión oscilaentre 1 y 3 semanas, siendo razonable elseguimiento del descenso mediante radio-grafías directas renovesicales (en el casode litos radio-opacos) a excepción desituaciones de urgencia que requieran tra-tamiento urológico como dolor intratable,infección urinaria u obstrucción.101

El cuadro clásico de dolor en fosa lumbarirradiado a flanco y genitales, asociado anáuseas y vómitos con hematuria macros-cópica o microscópica tiene una sensibili-dad del 84% y una especificidad del 99%para la presencia de litiasis en el árbol uri-nario. La hematuria (macro o microscópica)se presenta en el 90% de los pacientes conlitiasis renal (sintomáticos o no).A estos pacientes se les deben realizar dosestudios complementarios:

a) Análisis completo de orina b) Radiografía directa renovesical (DRV).

La primera nos informará el pH urinario y elsedimento. La presencia de cristales en elsedimento no es indicadora de enfermedadlitiásica (a excepción de los de cistina), yaque pueden encontrarse hasta en el 50%de las orinas de la población normal, peroen el contexto de un cólico renal ayuda aaproximarse al tipo de cálculo presente(Figura 4) La radiografía DRV evidencia 75-90% de los cálculos radioopacos mayoresde 2 mm.La ecografía es un estudio muy sensible yespecífico para confirmar la presencia delitiasis mayores de 3 mm. Es el métododiagnóstico indicado en pacientes embara-zadas con cólico renal. También es útil paraevaluar hidronefrosis y algunas anomalíasanatómicas de la vía urinaria. Debido a subajo costo y a su alta disponibilidad, es uti-lizado en la mayoría de las evaluaciones delos pacientes con cólico renal.



La tomografía axial computarizada (TAC) esel mejor método para confirmar la presenciade litiasis en la vía urinaria en el pacienteagudo. Presenta una sensibilidad y una espe-cificidad cercanas al 100%. Por este motivo

es muy útil para el diagnóstico diferencial conotras patologías que simulan cólico renal(Tabla 5). Cabe remarcar que tanto los litosúricos como los cálcicos son radiodensospor este método.

Figura 4. Algoritmo de manejo diagnóstico del cólico renal en base a cuadro clínico, radiografía DRV, eco-grafía y sedimento urinario.

Carcinoma renal

Carcinoma urotelial

Trombosis de vena renal

Embarazo ectópico

Aneurisma de aorta

Obstrucción intestinal aguda

Pancreatitis aguda

Infarto de intestino mesentérico

Pielonefritis aguda

Necrosis papilar

Tabla 5. Cuadros clínicos que pueden presentarse simulando uncólico renal.



La pielografía intravenosa (urograma excretor)es poco útil en el paciente con cuadro clínicoagudo, pero tiene gran valor en el estudioposterior.

La sensibilidad y especificidad de los méto-dos diagnósticos utilizados se resumen en laTabla 6.

Tabla 6. Sensibilidad y especificidad de los métodos utilizados para el diag-nóstico de litiasis en el episodio de cólico renal.

Método Sensibilidad (%) Especificidad (%)

Cuadro clínico 84 99

Directa renovesical 60 70

Ecografía 87 94

TAC 97 100

Los métodos de diagnóstico por imágenesorientan sobre la composición de la litiasis. Lapresencia de un cálculo radiolúcido en la DRVes sugestivo de litiasis úrica o asociada a fár-macos, mientras que un cálculo radio-opacosugiere litiasis cálcica. La presencia del clási-co cálculo en “astas de ciervo” es orientadorhacia lito de estruvita.

Manejo en la urgenciaLos objetivos principales son:1. Calmar el dolor y los síntomas asociados.2. Descartar infección urinaria.3. Promover la eliminación espontánea delcálculo.

1. Calmar el dolor y los síntomas asociados.Debe optarse por medicación por vía endove-nosa dada la rapidez de acción, continuidad ygraduabilidad. Las drogas utilizadas habitual-mente en el tratamiento se describen en laTabla 7.

Los anti-inflamatorios no esteroideos songeneralmente la primera elección y preferidos alos opiáceos ya que éstos últimos puedenagravar el eventual cuadro de emésis asociado. También pueden utilizarse otros opiáceos enforma segura como el dextropropoxifeno, lacodeína y la buprenorfina. Otra opción es la

combinación de dextropropoxifeno (50 mg) ydipirona (1,5 g), en forma endovenosa u oralcada 4 o 6 horas. La dipirona no es habitual-mente recomendada –no es un fármaco apro-bado por la FDA– por el riesgo elevado de pro-ducción de aplasia medular. Existen presenta-ciones farmacológicas que combinan dextro-propoxifeno con diclofenac o ibuprofeno,pudiendo ser utilizadas con éxito y seguridad.El uso de desmopresina nasal no debe serconsiderado como tratamiento de primeralínea ya que la evidencia que avala dicho tra-tamiento es de un pequeño número de estu-dios no randomizados, con escaso númerode pacientes.103

Si el paciente presenta vómitos puede optasepor utilizar metoclopramida o domperidona,prefiriendo la administración endovenosa. Las benzodiacepinas (en especial el diaze-pam) son habitualmente utilizadas en las uni-dades de urgencia para el tratamiento delcólico renal. Sin embargo, su uso debe serrestringido a cuadros que se acompañen deun importante nivel emotivo, teniendo en con-sideración que la sedación que producenpuede enmascarar síntomas que pueden serde utilidad para el diagnóstico diferencial.Si bien es ampliamente difundido el uso deantiespasmódicos en el episodio de cólicorenal, estudios aleatorizados y controlados no



Tabla 7. Drogas habitualmente utilizadas para el tratamiento del cólico renal.

Droga Clase Dosis en Adulto Efectos Adversos Contraindicaciones

Ketorolac

Diclofenac

Meperidina

Sulfato demorfina

Paracetamolcon codeína

Desmopresi-na

DAINE

DAINE

Opiáceo

Opiáceo

Opiáceo + DAINE

Hormonal

Dosis de carga: 30-60 mg IV o IM. Man-tenimiento 15 mg IVo IM c/6 hs o 10 mgc/4-6 hs VO (máx. 40mg/día). No debe exceder los5 días de tratamien-to.

50 mg c/8-12 hs VO

1 mg/kg IM c/ 3-4 hs

0.1 mg/kg IM o IV c/4 hs

600 mg de paraceta-mol + 60 mg decodeína c /4-6 hs VO

40 ug / dosis enspray nasal (si unaúnica dosis es ine-fectiva luego de 30minutos considerarDAINEs u Opiáceos)

Comunes: dispepsia, náu-seas, dolor abdominal dia-rrea, cefalea, vértigo, som-nolencia, hipertransamina-semia, acúfenos, dolor einflamación en el sitio deinyección.Raros pero graves: anafila-xis, sangrado gastrointes-tinal, insuficiencia renalaguda, broncoespasmos,nefritis intersticial aguda,Stevens-Johnson, agranu-locitosis.

Trombocitopenia, más losdescriptos en ketorolac(similar).

Comunes: vértigo, seda-ción, disforia, náuseas,vómitos, sequedad demucosas, escotomas cen-tellantes, retención urina-ria, hipotensión, agitación,desorientación, constipa-ción, flushing.Raros pero serios: depre-sión respiratoria, convul-siones, arritmia, shock,paro cardiorrespiratorio.

Espasmo biliar, íleo paralí-tico, megacolon tóxico,aumento de la presiónintracraneal, miosis, bradi-cardia, más los descriptosen meperidina (similar).

Comunes: Escotomascentellantes, sedación,vértigo, constipación, nau-seas, vómitos, hipoten-sión, erupción cutánea,espasmo biliar, retenciónurinaria, miosis.Raros pero serios: panci-topenia, trombocitopenia,daño hepático, depresiónrespiratoria, anemia hemo-lítica, neutropenia.

Comunes: cefalea, rinitis,náuseas, vértigo, epistaxis.Raros pero serios: hipona-tremia, intoxicación hídri-ca, convulsiones, anafila-xis, trombosis.

Absolutas: hipersensibili-dad, enfermedad ulcero-péptica activa, ACV hemo-rrágico, lactancia materna,3er. trimestre del embarazo.Relativas: edad avanzada,HTA, ICC, depleción devolumen, pólipos nasales.

Similar a los descriptos enketorolac.

Absolutas: hipersensibili-dad, uso de Inhibidores dela monoaminooxidasa den-tro de los 14 días.Relativas: falla renal, fallarespiratoria, epilepsia, fallahepática, hipotiroidismo,edad avanzada.

Absolutas: hipersensibili-dad, íleo paralítico.Relativas: EPOC, enferme-dad biliar, alcoholismo.

Absolutas: Hipersensibili-dad.Relativas: Deficiencia deglucosa-6-fosfato deshidro-genasa

Absolutas: hipersensibili-dad, enfermedad de vonWillebrand tipo II.Relativas: HTA, cardiopatíaisquémica, hiponatremia,riesgo de trombosis, edadavanzada o muy joven.

Modificado de Teichman.102 Abreviaturas: ICC: insuficiencia cardíaca congestiva, HTA: hipertensión arterial, DAINEs:drogas analgésicas antiinflamatorias no esteroideas, COX-2: inhibidores de la ciclooxigenasa 2, IAM: infarto agudo demiocardio, ACV: accidente cerebro vascular, EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. VO: vía oral, IV: intra-venoso, IM: intramuscular. El cuadro original contenía al rofecoxib, que fue recientemente retirado del mercado debi-do al riesgo incrementado de cardiopatía isquémica.



avalan su utilización, por lo que no se reco-mienda su uso rutinario.El suministro de calor local (42°C) en abdo-men y flanco es un tratamiento efectivo deldolor y las náuseas asociadas al cólicorenal.104

En un estudio reciente la adición de un blo-queante de los canales de calcio (nifedipina,30 mg/día) para relajar el músculo ureteral,metilprednisona (16 mg/día durante 5 días)para reducir el edema local a través de suacción anti-inflamatoria, antibióticos para pre-venir o tratar las infecciones urinarias, y para-cetamol para el dolor redujo la necesidad denarcóticos, incrementó el pasaje de los litos,disminuyó los días necesarios para la expul-sión, las visitas a las salas de emergencia ylas intervenciones quirúrgicas, con efectoscolaterales similares a los tratamientos con-vencionales.105

También se utilizan los antagonistas de losreceptores alfa-1 adrenérgicos para disminuirel tono y la frecuencia y forzar la peristalsis.Pueden ser utilizadas las siguientes drogas:tamsulosina 0.4 mg/día, terazosina 5 mg/día,o doxazosina 4 mg/día.106

2. Descartar infección urinaria ya que el cua-dro clínico de pielonefritis aguda es el princi-pal diagnóstico diferencial del cólico renal. Lapresencia de litiasis es un factor predisponen-te de infección urinaria, y, las infecciones uri-narias por Proteus sp. pueden generar litiasisde estruvita (litiasis infecciosa). La presenciade leucopiocituria en el sedimento urinario noes diagnóstica de infección urinaria, pero esorientadora si el paciente presenta fiebre.Tampoco son diagnósticos la presencia dedisuria, polaquiuria y tenesmo, ya que puedenser causados por la hematuria, por la presen-cia de cristales (“arenillas”) o por un cálculoenclavado en la unión urétero-vesical. Deberealizarse urocultivo en todo aquel paciente enque se sospeche infección urinaria. Ante susospecha debe tratarse inicialmente en formaparenteral y empírica, para luego continuar deacuerdo al antibiograma, rotando a vía oral

ante la evolución favorable. La duración deltratamiento no debe ser menor a 14 días.

3. Promover la eliminación espontánea delcálculo. Esto se puede lograr provocando unaumento del volumen diurético con hiperhi-dratación. No se recomienda la hiperhidrata-ción hasta que el dolor esté adecuadamentecontrolado. Cuando la piedra presenta un diá-metro menor de 6 mm la posibilidad de elimi-nación espontánea es superior al 90%. Eltiempo de eliminación varía de 8 a 22 días. Enlas litiasis iguales o mayores a 6 mm la posi-bilidad de eliminación espontánea disminuyecon el aumento del diámetro; cuando éstesupera los 10 mm es poco probable su elimi-nación. Dos tercios de las eliminacionesespontáneas suceden dentro de las 4 sema-nas de producido el cólico. Si no se produjoeliminación espontánea en 2 meses, es pocoprobable que luego se produzca. Se reco-mienda realizar controles con métodos deimagen (DRV en radio-opacos o TAC en radio-lúcidos y/o ecografía en ambos) para consta-tar el movimiento del cálculo en la vía urinariacada 2-3 semanas. Si no hay movimiento enun período de 1 mes la posibilidad de elimi-nación es prácticamente nula.

En los pacientes con diagnóstico de litiasisúrica se recomienda realizar en el períodoagudo alcalinización de la orina con citrato depotasio, ya que esta maniobra terapéuticacontribuye a disminuir el tamaño del lito favo-reciendo su eliminación.

Criterios de internaciónSe recomienda internar a los pacientes con:• Dolor incontrolable o con más de 3 días deevolución.

• Vómitos incoercibles.• Sospecha de infección del árbol urinario.• Deterioro de la función renal y/o monorre-nos.

Indicaciones al altaEl paciente debe aumentar la ingesta de agua



y filtrar la orina a fin de recuperar el lito parasu posterior estudio físico-químico.Luego del episodio agudo, debe realizar unaevaluación clínico-metabólica en formaambulatoria. Siempre debe explicarse la altaposibilidad de recidivas.

Evaluación del paciente con cálculos rena-lesDebido a la alta tasa de recurrencias (más dela mitad de los pacientes tienen una recidivadentro de los 10 años que siguen al primerepisodio calculoso) es recomendable haceruna evaluación metabólica de cualquierpaciente que ha tenido un cólico renal, sobretodo si presenta varios FR.107

La prevalencia de trastornos metabólicos enformadores de cálculos es alta: en nuestropaís oscila entre 70 y 92%.16,17,108,109 La fre-cuencia de anomalías es semejante enpacientes con un primer episodio y enpacientes con recurrencias.110 El rendimientodel estudio es alto: al evaluar 1.270 pacientesambulatorios, el grupo de Pak pudo definir lasalteraciones metabólicas en 94% de loscasos; 41% tenían una sola anormalidad,mientras que 59% tenían más de un trastor-no.111a

Si bien existen diferentes protocolos de estu-dio, desde hace un tiempo se ha consensua-do estudiar al paciente litiásico con su dietahabitual y de ser posible con recolección dedos muestras de orina de 24 horas, dado queesto permite promediar ambos valores y dedisminuir así la posibilidad de error por varia-bilidad.111b

El procedimiento es relativamente sencillo yexpeditivo: se requiere una extracción de san-gre en ayunas para medición de calcemia,fosfatemia, creatininemia, ionograma sérico yuricemia; en algunos pacientes que presentanhipercalcemia se mide también el nivel séricode hormona paratiroidea (PTH). Además, seestudia la composición urinaria en orina de 24horas midiendo volumen, creatinina, calcio,fósforo, ionograma, ácido úrico, oxalato,citrato y magnesio; en orina fresca matinal se

determina el pH. Básicamente con estosdatos se establece si hay exceso de promo-tores de la cristalización (calcio, oxalato,sodio, úrico), o déficit de inhibidores (citrato,magnesio). De estas mediciones se puedederivar algún otro parámetro útil, como lareabsorción tubular de fósforo y la tasa dedepuración de creatinina. Hay nomogramasque permiten calcular la concentración delácido úrico no disociado a partir de la urico-suria (expresada en mg/l) y el pH urinario.En pacientes que eliminan piedras de fosfatocálcico, conviene tener en cuenta la posibili-dad de la existencia de una forma leve de aci-dosis tubular renal; en un estudio sistemáticose halló este trastorno en 35% de talespacientes.112 Éstos suelen tener pH urinarioconsistentemente por encima de 6.2; en casode sospecha debería procederse a una prue-ba de acidificación urinaria con cloruro deamonio o con furosemida.Si el laboratorio posee un programa de com-putación ad hoc, los datos mencionados yalgunas determinaciones auxiliares (sulfaturia,amoniuria, etc.) se cargan en una computado-ra, y se puede calcular la energía libre paracristalización de algunas especies salinas quecomúnmente forman los cálculos renales(oxalato de calcio, fosfato de calcio o brushi-ta, ácido úrico, urato de sodio, estruvita,hidroxiapatita), y la sobresaturación relativade la orina. Estos programas de computacióniterativa suelen ser variantes del desarrolladopor Werness y col. en la década de los 80.113

Los valores de referencia de promotores einhibidores de la cristalización se dan en laTabla 8. Estos valores sirven sólo como orien-tación, y cada laboratorio debería tener susrangos de referencia derivados del estudio dela población normal local.En pacientes obesos o muy delgados, sesuele tomar como tope de calciuria normal lacifra de 4 mg/kg.día (este criterio se siguetambién en niños). Sin embargo, hay autoresque discrepan, argumentando que la satura-ción urinaria para oxalato de calcio dependede las concentraciones urinarias del anión y el



única alteración o asociada a otras anormali-dades bioquímicas; las más frecuentes sonhipercalciuria, hipomagnesuria y pH urinariopersistentemente ácido. Dentro de la población pediátrica con litiasisrenal, la hipocitraturia es una de las alteracio-nes mas prevalentes junto con hipercalciuria ehiperoxaluria.115,116

La frecuencia y el tipo de alteraciones meta-bólicas son semejantes en pacientes que for-man litos de fosfato cálcico y en aquéllos conlitiasis oxalocálcica.112

Prevención de las recurrencias

DietaCiertos hábitos nutricionales como bajaingesta de calcio, alta ingesta de oxalato, pro-teína animal y sodio, y baja ingesta de fluidos,como ya se mencionó, suelen preceder el pri-mer episodio litiásico y favorecen las recu-rrencias.24

Se acepta que, en sujetos normales, la calciu-ria aumenta en 40 mg por cada 2,3 g de sodioingerido, y en 1 mg por cada gramo de prote-ína dietaria.117 Los pacientes hipercalciúricospresentan incrementos considerablementemayores.118

Una de los primeros consejos que los médi-cos solían dar a los pacientes con piedras cál-cicas era el de restringir la ingesta de leche yderivados. Sin embargo, como ya se explicó,ello resulta contraproducente: la escasa con-centración de calcio en la luz intestinal nopermite la formación de oxalato de calcio(inabsorbible) y deja oxalato libre para suabsorción y ulterior eliminación urinaria. Losdatos epidemiológicos son claros: las dietasbajas en Ca favorecen las recidivas litiási-cas.41 El consejo práctico a dar es que se con-suman 1-2 porciones de lacticinios diaria-mente, evitando los quesos muy salados.La restricción de sal es esencial, ya que lanatruria elevada favorece la hipercalciuria, y laalta concentración de sodio urinario contribu-ye a la sobresaturación urinaria y a la precipi-

• Calciuria: hasta 300 mg (varones); hasta 250mg (mujeres)

• Oxalaturia: hasta 44 mg

• Ácido úrico total: hasta 750 mg (mujeres);hasta 800 mg (varones)

• bien: hasta 600 mg/24 horas (ambos sexos)

• Ácido úrico no disociado: hasta 100 mg/l

• Magnesuria: más de 70 mg/24 hs

• Citraturia: más de 320 mg/25 hs (ambossexos)

• bien: más de 400 mg/g creatinina (varones);más de 300 mg/g creatinina (mujeres)

• Creatininuria: 17,2±2,8 mg/kg (mujeres),22,1±4,7 mg/kg peso (varones)

• Reabsorción tubular de fósforo: más de 82%

• pH urinario persistentemente ácido: < 5,5 (enorina matinal)

Tabla 8. Valores de referencia de componentes uri-narios, en orina de 24 horas.16,17,111b

catión, y que ello es independiente de la masacorporal de paciente.La hipercalciuria es frecuente entre formado-res de piedras urinarias: en series más anti-guas, la prevalencia del trastorno era de 40-50%; en series más recientes de países occi-dentales trepa al 80% (la frecuencia de hiper-calciuria en la población general es muchomenor: < 10%). La frecuencia reportada de hiperoxaluria varíamucho en las diferentes series; en la Argenti-na la prevalencia oscila entre 1 y 24%.16,17

La prevalencia de hipocitraturia varía segúnlas diferentes series, probablemente debido afactores genéticos y medioambientales. Ennuestro país se ha observado una prevalenciadel 23%, presentándose en el 4,4% comoúnica alteración y en el 18,6% asociada aotras alteraciones.17 En los EUA su prevalen-cia es del 31% (como única alteración en 4%y asociada a otras alteraciones bioquímicasen 27%).111 En un estudio multicéntrico deBrasil la hipocitraturia tuvo una prevalenciadel 62%, y fue la causa más frecuente de li -tiasis renal, superior a la hipercalciuria.114

La hipocitraturia se puede presentar como



tación de cristales. Su consumo no debeexceder los 3 g diarios.119

El consumo diario de proteínas (sobre todo deorigen animal) no debería exceder 0,8-1,0g/kg de peso teórico ideal. Debe acotarse la ingesta de alimentos ricosen oxalato: chocolate, maní, espinaca, remo-lacha, ruibarbo.El consumo de dosis altas de vitamina C (>2g/día) puede asociarse con mayor riesgo litiá-sico.24,120 Uno de estos autores ha visto unpaciente que formaba cálculos luego de perí-odos de mucho consumo de kiwi, fruta conalto contenido de ácido ascórbico.121

Un estudio italiano comparó el impacto sobrela saturación urinaria y sobre la tasa de recidi-vas de una dieta restringida en calcio (400mg/día) con otra normocálcica (1.200 mg),pero restringida en proteínas (56 g/día) y ensal (2,9 g/día), ambas con un consumo de 2-3 litros diarios de agua, según la estación.Ambas dietas disminuyeron la saturación uri-naria para oxalato de calcio, pero más lo hizola dieta normocálcica, ya que la restringida encalcio hizo aumentar la oxaluria. Y la tasa derecidivas al cabo de 5 años de seguimientofue significativamente menor en el grupo condieta normocálcica.122 En un metaanálisisrecientemente publicado, este trabajo es elúnico considerado suficientemente significati-vo entre otros que exponen resultados deintervenciones dietarias en pacientes litiási-cos.123

El mismo grupo italiano, en otro reciente estu-dio a corto plazo y en medio centenar depacientes con hiperoxaluria leve, comprobóque la misma dieta disminuyó significativa-mente la excreción urinaria de oxalato (de 50a 35 mg/día, en promedio).124 Algunos traba-jos recientes sugieren que los alimentos pro-bióticos serían útiles para reducir la oxalu-ria.126

La “terapia hídrica”, es decir, la ingesta desuficiente líquido como para asegurar unadiuresis de 2-3 litros diarios es una recomen-dación clásica, y aparentemente bien funda-da.123,125 Conviene que el fluido ingerido sea

agua, y preferentemente agua de red, conbajo contenido salino. Las aguas mineralesricas en sodio deberían evitarse. Los consu-midores de gaseosas en abundancia tienenmenos recurrencias cuando disminuyen suconsumo.123 Si bien lo ideal es que sea ellíquido ingerido sea agua, aquellos pacientesque no la toleran pueden hidratarse con cual-quier otra bebida; lo importante es manteneruna diuresis abundante para reducir la sobre-saturación de las sales que favorecen la for-mación de cálculos. Algunos centros promueven el consumo debebidas conteniendo citrato de potasio, quemejorarían la composición química de la orinamás que las que contienen ácido cítrico ocitrato de sodio.126 En los deportistas, el con-sumo de una bebida “hidratante” (Gatorade)para reposición del fluido corporal perdidopor diaforesis no parece ofrecer ventajas–desde el punto de vista de la saturación uri-naria– sobre el agua.127

En pacientes con hipocitraturia, el consumode frutas y vegetales aumenta significativa-mente la excreción de citrato.128,129

Además, la ingesta de moderada cantidad dejugos de fruta ricos en citrato podría contri-buir a normalizar la composición urinaria. Porresonancia magnética nuclear se ha compro-bado que el jugo de cítricos –especialmenteel de pomelo– y el de ananá tienen abundan-te citrato (7-13 mg/l).130

Los jugos cítricos (naranja, limón, lima)aumentan la excreción de citrato. La compa-ración de jugo de naranja (1,2 l/d) con 60mEq/d de citrato de potasio mostró que laexcreción de citrato fue similar; sin embargo,el jugo de naranja no disminuyó la saturaciónurinaria de oxalato de calcio, lo que sí se logrócon citrato de potasio. La explicación proba-blemente es que el jugo de naranja tiene vita-mina C que se metaboliza a oxalato.131 A suvez la terapia con limonada (2 l/d) comparadacon 40 mEq/d de citrato de potasio mostró unincremento significativo en la excreción decitrato en ambos grupos, pero los pacientesque recibieron citrato de potasio tuvieron un



aumento significativo en la excreción de citra-to en relación a los que tomaron limonada; elpH urinario no se modificó con la limonada.132

En otros estudios no se observó un resultadopositivo con la limonada.133a

La fibra dietética puede contribuir a disminuirla calciuria en sujetos con hipercalciuriaabsortiva. Se han usado con fines terapéuti-cos los salvados de arroz, de maíz y deavena. Debe evitarse el salvado de trigo, ricoen fitatos que se metabolizan a oxalato.24

La dieta en el paciente litiásico debe estardirigida a evitar excesos en la ingesta deaquellos nutrientes relacionados a la altera-ción metabólica hallada; a su vez, debe con-siderar las preferencias alimentarias delpaciente para asegurar su cumplimiento.Creo que es importante dejar el concepto queno hay que restringir todos los alimentos enlos litiásicos sino los que están relacionados ala alteración o alteraciones que presenta.133b

Tratamiento médico de la urolitiasisEl tratamiento de la urolitiasis, con cambiosen el estilo de vida y la dieta, y la intervenciónfarmacológica cuando es preciso, puede dis-minuir significativamente la tasa de recidivasde los cálculos renales, que es naturalmentealta.133c

Tratamiento farmacológico de la hipercal-ciuriaLa hipercalciuria idiopática es una de las ano-malías metabólicas hereditarias más frecuen-tes. Se han informado índices de prevalenciaen población sana entre el 2,9% y 6,5%.15

El 80% de los litos contienen calcio. El 40-60% de los formadores de piedras de calciopresentan hipercalciuria.18 La hipercalciuriacontribuye a la formación de piedras tanto enniños como adultos.14

El tratamiento farmacológico se encuentraindicado: a) cuando las medidas conservado-ras, incluyendo las modificaciones dietarias,han demostrado inefectividad en controlar laformación de piedras; b) cuando el pacienteha formado por lo menos una piedra durante

los 3 años precedentes; y c) cuando existeuna hipercalciuria.Para un formador de lito único u ocasional eltratamiento farmacológico está reservado alhallazgo de un severo trastorno metabólico.134

Se han descripto numerosos tratamientos far-macológicos que pueden disminuir los nivelesde calciuria o el índice de cristalización urina-ria, no obstante permanece en un área decontroversias su real papel en el control de laenfermedad y en la prevención de sus mani-festaciones clínicas. Además, debe recordar-se que estos tratamientos reducen la calciuriapero no corrigen los trastornos subyacentesde la hipercalciuria.Los diuréticos tiazídicos idealmente estánindicados en la hipercalciuria renal, pero pue-den ser utilizados para las formas absortivas.Las tiazidas producen la corrección de la pér-dida renal de calcio aumentando la reabsor-ción de calcio en el túbulo distal (por la inhibi-ción del cotransporte sodio/cloro) y depletan-do el volumen extracelular, estimulando lareabsorción de calcio en el túbulo proximal. Elmecanismo exacto de la inhibición delcotransporte es desconocido.Los diuréticos hipocalciuriantes han tenido unbuen resultado en la prevención de la litiasiscálcica recurrente en pacientes hipercalciúri-cos.135 Los agentes que han mostrado efica-cia incluyen la clortalidona, la hidroclorotiazi-da y la indapamida.136

La ventaja principal de las tiazidas es la pro-ducción de un balance cálcico positivo, quese encuentra asociado a un incremento de ladensidad ósea mineral y reducción de losíndices de fractura;137 además, por sus efec-tos hipotensores se encuentran asociados amejoría de morbilidad y mortalidad cardiovas-cular.138

Sus desventajas incluyen hipokalemia, hiper-glicemia, hiperlipemia e hiperuricemia.139

Estos efectos indeseables, en los pacientescon hipertensión y riesgo cardiovascular sig-nificativo, no disminuyen su valor, pero enpoblaciones de litiásicos jóvenes y normoten-sos, los efectos metabólicos no deseados



pueden producir un menor beneficio cuandose efectúa un análisis de riesgo.140

Los pacientes pueden recibir hidroclorotiazi-da 25-50 mg/día, clortalidona 25-50 mg/día, oindapamida 2,5-5 mg/día. Debido a que lastres drogas son efectivas, la indicación estádeterminada por la elección individual decada médico. La hidroclorotiazida tiene una vida media de 9horas, por lo cual debería ser administradacada 12 horas; la clortalidona posee una vidamedia de 24 horas, por lo cual puede admi-nistrarse en una sola dosis diaria. Ambas drogas producen pérdida renal depotasio y pueden conducir a hipocitraturia.141

En el mercado nacional la hidroclorotiazida seencuentra asociada a amilorida, otro diuréticoahorrador de potasio, que también tiene efec-to hipocalciuriante per se. La combinación deamilorida con tiazidas puede minimizar lahipokalemia, pero no aumenta la citraturia.142

La combinación de estos diuréticos contriamtireno (ahorrador de potasio) no debeindicarse, debido a que esta última drogapuede precipitar en la orina y producir litiasis. La indapamida, que posee una estructura quí-mica totalmente diferente, también causa pér-dida renal de potasio e hipopotasemia. Debi-do a su vida media prolongada puede admi-nistrarse en una única dosis diaria; además,hay una forma farmacéutica de liberación pro-longada. Los efectos hiperglucemiante ehiperuricemiante de este diurético son meno-res que los de los otros fármacos menciona-dos.Para prevenir la hipokalemia y por conse-cuencia la hipocitraturia, los pacientes pue-den recibir citrato de potasio (30 mEq/día);esta sal es preferible al cloruro de potasio.141

Con todos estos agentes hipocalciuriantes,los pacientes deben mantener una dieta hipo-sódica, no restringida en calcio, pobre enoxalato y moderadamente hipoproteica.122

Tratamiento de la hipocitraturiaEl aporte de sales de citrato es beneficiosoporque aumenta el citrato urinario por la carga

alcalina que provoca. El citrato es un aniónorgánico y su metabolismo por el hígado con-sume protones y genera bicarbonato, si bienun 20% del citrato ingerido se elimina comotal por riñón. Se prefiere la sal de potasio paraevitar el aporte de sodio, el cual tiene un efec-to favorecedor de la litogenésis; otra ventajadel citrato de potasio es que puede corregir oprevenir la hipokalemia. Al aumentar el pH uri-nario, se utiliza en el tratamiento de lospacientes que forman cálculos por la presen-cia de un pH urinario persistentemente ácido(litiasis úrica o cistínica).El citrato de potasio fue aprobado por la FDAen Estados Unidos en 1985 para el tratamien-to para una amplia variedad de desórdenesque causan formación de cálculos. En laArgentina el citrato de potasio está disponibledesde 1992.El objetivo buscado cuando se indica citratode potasio es, en el caso de hipocitraturia,conseguir excreciones de citrato superior a350 mg/24 h. En los pacientes con presenciade pH urinario persistentemente ácido esmantener un pH urinario entre 6 y 6,2.El tratamiento mostró ser efectivo en pacien-tes litiásicos con hipocitraturia idiopática osecundaria a diarrea crónica, acidosis tubularrenal, hipokalemia; ésta se observa con fre-cuencia por el uso de diuréticos tiazídicos enel tratamiento de pacientes con hipercalciuria. La dosis recomendada es 30-100 mEq/díadependiendo del nivel de citraturia a corregir.Las dosis superiores a 30 mEq/día deben serrepartidas en 2-3 tomas diarias.El tratamiento con citrato de potasio logra unaumento en la excreción de citrato de 200 a250 mg /día (97-115% de aumento) restauran-do sus niveles a la normalidad.143,144 Se obser-va también un incremento en el pH urinario yen los niveles de potasio sérico y urinario. Enestudios prospectivos, randomizados y conplacebo se obtuvo una disminución en larecurrencia del 92% en el grupo tratado y elporcentaje de remisión fue del 72-87% a lostres años comparado con 20-36% en el grupoque recibió placebo. 143,145,146



Dos estudios prospectivos randomizadosvaloraron el efecto beneficioso de la terapiacon citrato sobre los fragmentos residualesluego del tratamiento con litotricia por ondasde choque. En ambos se encontró que elgrupo no tratado presentó significativamenteun mayor porcentaje de pacientes conaumento en el tamaño de los residuos de cál-culos a 1 año del tratamiento con litotricia(menos del 5% de los que recibieron la tera-pia con citrato presentaron crecimiento de losresiduos vs. 62.5% de los que no la recibie-ron) valorados con radiografías y ecografías.Por otro lado también ambos estudios obser-varon que significativamente más pacientesen el grupo tratado se mantuvo libre de nue-vos cálculos durante 1 año de seguimiento(44-86% en los tratados vs. 12-40% en loscontroles).147,148

Efectos adversos del citrato de potasioLos efectos adversos del citrato de potasioestán relacionados principalmente al aparatogastrointestinal. En estudios randomizadoscontrolados, el 33% de los pacientes querecibieron citrato presentaron efectos adver-sos comparados con 17% del grupo que reci-bió placebo. Predominan la distensión abdo-minal, diarrea, náuseas y dolor abdominal. Elcitrato de potasio está disponible en 3 formu-laciones: tabletas, solución y polvo (cristalespara disolución); en nuestro país la únicaforma de presentación es en polvo y unnúmero de pacientes se quejan de que elgusto no es agradable.144

Al administrar citrato de potasio el pH urinariopuede aumentar; si el mismo es superior a 7hay riesgo para la cristalización del fosfato decalcio y en esta situación es conveniente dis-minuir la dosis.

Indicaciones del citrato de potasio:• Hipocitraturia idiopática• Hipocitraturia secundaria:

Acidosis tubular distalSíndromes diarreicos crónicos con litiasis

• Litiasis úrica.• Cistinuria.• Asociado a tiazidas o alopurinol, cuandoestas drogas no logran controlar la altera-ción.

Contraindicaciones del citrato de potasio:• Disminución de la función renal; el citratode potasio no debe indicarse con creatini-na plasmática superior a 2.5 mg/dl, princi-palmente debido a la posibilidad de hiper-potasemia.

• Úlcera gastroduodenal, por la irritación quepuede provocar el citrato en la mucosagástrica.

• Hiperpotasemia.• Infección urinaria: el citrato es degradadopor enzimas bacterianas y no se logrará elobjetivo terapéutico, además el citratopuede servir como sustrato para el desa-rrollo bacteriano.

• Drogas ahorradoras de K como amilorida,IECA.

La Figura 5 resume los mecanismos deacción del citrato de potasio.

Tratamiento de la litiasis úrica La prevención de la recurrencia de los cálcu-los de ácido úrico requiere alcalinización de laorina.Se prefieren las sales de potasio en dosis de30 mEq dos veces por día y el incremento dela ingesta de líquidos para ayudar a la solubi-lización del ácido úrico. El pH urinario debeser elevado a 6,0-6,5, con lo que se obtieneun marcado descenso de la sobresaturaciónurinaria respecto al ácido úrico. Particular-mente en los diabéticos, los niveles de pota-sio sérico deben ser monitoreados para pre-venir la hiperkalemia. Si la excreción de ácido úrico está elevada,debe indicarse restricción proteica, ya que lacausa más frecuente la constituye la glotone-ría purínica. Los pacientes deben recibir con-sejos para disminuir la ingesta de comidasricas en purinas como las carnes rojas, pes-



cados, vísceras, cerveza y legumbres. Estascomidas incrementan la carga de ácido úrico;además la digestión de las proteínas animalesproduce una acidosis metabólica transitoriaque disminuye el pH urinario.129

Un reciente ensayo clínico demostró que elpH urinario aumenta y la concentración deácido úrico disminuye con una dieta balance-ada de vegetales, y cantidades moderadas deproteínas animales y purinas, comparada consujetos que consumen una dieta occiden-tal.149

El grado de adhesión a las modificacionesdietéticas debe ser controlado mediantemediciones de la urea urinaria y del índice sul-fato/creatinina urinaria.150

A los pacientes que no responden a los cam-bios dietéticos o a los que requieren unainmediata reducción de la carga de ácidoúrico (ej. condiciones hiperuricémicas sinto-máticas como gota, urolitiasis cálcica hiperu-ricosúrica y nefropatía por uratos) debe sumi-nistrárseles alopurinol, un inhibidor competiti-vo de la xantino-oxidasa. Esta enzima catali-za la conversión de hipoxantina en xantina y

xantina en urato. La dosis habitual para adul-tos es de 100 a 300 mg/día. En los pacientescon insuficiencia renal debe ajustarse la dosisen base a la tasa de filtración de creatinina.151a

Las reacciones adversas incluyen molestiasgastrointestinales, precipitación de ataquesde gota, sindrome de Stevens-Johnson y unapotencial y fatal hipersensibilidad al alopurinolcaracterizada por fiebre, erupción cutánea,hepatitis, eosinofilia e insuficiencia renalaguda. También se puede usar el febuxostat,otro inhibidor no purínico de la xantino-oxida-sa, a la dosis de 40-120 mg/día.151b

Tratamiento de la cistinuriaSi bien en los últimos años hubo importantesavances en el conocimiento en cuanto a lascausas genéticas y la fisiopatología, no sehan desarrollado métodos para revertir eldefecto en el transporte de aminoácidos queprovoca la enfermedad, y por lo tanto ha habi-do pocos avances en el tratamiento de la cis-tinuria.La prevención de la litiasis por cistina consis-te en mantener en estado soluble la cantidad

Figura 5. Mecanismo de acción del citrato de potasio.



de cistina excretada y en la medida que seaposible reducir la cantidad absoluta de cistinaexcretada en la orina.La solubilidad de la cistina es 250 mg/l, por lotanto es importante aumentar la ingesta delíquido para disminuir la concentración de cis-tina urinaria por debajo de ese límite; esto selogra con al menos 3 litros de diuresis diaria,requiriendo para ello una ingesta oral de porlo menos 4-5 l/día. La concentración de cisti-na mayor a 250 mg/l aumenta el riesgo de for-mación de cálculos dado que se alcanza elpunto de saturación de la orina. Es importan-te que el alto volumen urinario se mantengadurante las 24 horas, esto implica consumirlíquido a la hora de acostarse para disminuirla agregación nocturna de cristales.El pH urinario también afecta la solubilidad dela cistina, que aumenta a medida que aumen-ta el pH. Pero recién a partir de pH de 7 omayor el efecto sobre la solubilidad se ponede manifiesto. La solubilidad de la cistina (250mg/l) aumenta a 500 mg/l o más con un pH de7,5 o mayor.152 Por lo tanto el otro puntoimportante en el manejo de estos pacienteses aumentar la solubilidad de la cistina alcali-nizando la orina mediante la suplementaciónoral con una base, como son las sales decitrato o bicarbonato.El citrato es un anión orgánico y su metabo-lismo por el hígado consume protones ygenera bicarbonato provocando alcaliniza-ción de la orina. Las sales de potasio, comocitrato o bicarbonato de potasio, son preferi-das a las de sodio porque la restricción desodio reduce la cantidad de cistina en laorina.153 Si bien el mecanismo de transportepor el cual esto ocurre no es bien conocido, lamayor ingesta de sodio se correlaciona conuna mayor excreción de cistina, por estemotivo se aconseja restringir el sodio en estospacientes.154 La alcalinización de la orina conla administración oral de citrato de potasio esla forma más útil de alcanzar el aumento en elpH urinario y no se observa incremento en laexcreción de cistina como ocurre con laadministración de citrato de sodio.155

Se debe tener en cuenta que la orina alta-mente alcalina favorece la precipitación defosfato de calcio.Una reducción en el consumo de cistina ymetionina (aminoácido precursor de la cistina)a través de limitar la ingesta de proteínas deorigen animal se ha recomendado en un inten-to de disminuir la carga filtrada y excretada decistina por el nefrón. Una mayor excreción deurea, indicador de la ingesta proteica, correla-ciona con la excreción de cistina.156 Sinembargo, aun si se eliminara la totalidad de laingesta de aminoácidos, continuará la produc-ción endógena de cistina y siempre va a haberun nivel basal de cistina que filtra por el glo-mérulo y se reabsorbe en el túbulo proximal.Por otro lado la reducción de proteínas de ori-gen animal también sirve para disminuir laexcreción de protones aumentando el pH uri-nario y reduciendo el requerimiento de ingestade álcali. A su vez esta reducción en las pro-teínas se acompaña de un aumento en laingesta de frutas y vegetales que tienen unalto potencial en bases bajo la forma de anio-nes orgánicos, y esto también favorece laalcalinización de la orina por reducir la excre-ción de protones y aumentar la bicarbonaturia.Sin embargo, a pesar de los potenciales bene-ficios expuestos, la eficacia de la restricciónproteica para prevenir la recurrencia de la litia-sis no se ha podido demostrar en estudioscontrolados y aleatorizados.

TiolesCuando el paciente es resistente al tratamien-to antes mencionado (hidratación, alcaliniza-ción de la orina, restricción en la ingesta desodio y evitación de excesos en la ingestaproteica) se pueden utilizar los compuestosque contengan un grupo tiol. Los más utiliza-dos son la D-penicilamina y la �-mercaptopro-pionilglicina (α-MPG) también conocida comotiopronina. Actúan rompiendo, por reducción,el enlace disulfuro de la cistina y formando asídos moléculas de cisteína, compuesto muchomás soluble. El grupo tiol de la droga se unea la cisteína y forma un producto soluble cis-



teína-droga. La D-penicilamina crea comple-jos que son 50 veces más solubles que la cis-tina. El efecto de estas drogas es dosis-depen-diente Ambas presentan considerables yseveros efectos secundarios que limitan suuso. Se han reportado naúseas, vómitos, fie-bre, lesiones dermatológicas (erupción cutá-nea, pénfigo), hematológicas (agranulocito-sis, trombocitopenia), renales (proteinuriasecundaria a glomerulopatía membranosa),reumatológicas (artralgias, polimiositis, sín-dromes tipo lupus eritematoso). La D-penici-lamina presenta efectos adversos más seve-ros, razón por la cual la α-MPG es más utili-zada. Durante el tratamiento con estas dro-gas se deben monitorear las enzimas hepáti-cas, recuento de glóbulos blancos y plaque-tas y proteinuria. La suspensión de la medi-cación por reacciones adversas llega al 70%con penicilamina y al 30% con α-MPG.157 Ladosis de D-penicilamina se basa en la canti-dad requerida para reducir la concentraciónurinaria de cistina por debajo de su límite sesolubilidad (<250 mg/l). Se comienza condosis de 250 mg y se puede aumentar hasta1.000-1.250 mg/día en dosis divididas en 4tomas dadas antes de las comidas. Se espe-

ra que una dosis de 250 mg reduzca laexcreción de cistina en 75-100 mg/día. Ladosis inicial recomendada de α-MPG es de400 mg/día también en cuatro tomas, y unincremento gradual hasta alcanzar la dosisde 800-1.200 mg/día.158 Se deben monitorearlas enzimas hepáticas, el recuento de blan-cos y la excreción urinaria de proteínasdurante el tiempo que el paciente reciba tra-tamiento con D-penicilamina o α-MPG. El tratamiento estos compuestos disminuyesignificativamente la recurrencia de la litiasisrenal por cistina en 32-65% cuando se com-para con el manejo conservador. Sin embar-go hasta ahora no hay estudios aleatoriza-dos y controlados que hayan comparadoestos tratamientos versus placebo.159

El captopril (inhibidor de la enzima converti-dora de la angiotensina) contiene también ungrupo tiol y forma complejos 200 veces mássolubles que la cistina in vitro. Sin embargolos resultados en cuanto a su eficacia enpacientes cistinúricos son variables.159,160 Elcaptopril podría constitiuir el agente preferidoen aquellos pacientes con cistinuria e hiper-tensión. Se recomienda iniciar con dosis de50 mg/día y se puede incrementar hasta 150mg/día repartido en 3 tomas diarias.

Tabla 9. Estructura química de cistina, cisteína, agentes tioles y complejotiol-cisteína

Cistina: COOH – CHNH2 – CH2 – S – S – CH2 – CHNH2 – COOH

Cisteína: COOH – CHNH2 – CH2 – SH

Penicilamina: COOH – CHNH2 – C(CH3)2 – H

Alfa-mercaptopropionilglicina: COOH – CH2 – NH – CO – CHCH3 – SH

Complejo penicilamina-cisteína: COOH – CHNH2 – CH2 – S – S –C(CH3)2 – CHNH2 – COOH

Si bien en la última década se ha avanzado enel conocimiento de la fisiopatología de estaenfermedad, el tratamiento médico no halogrado nuevos avances terapéuticos y eléxito en el manejo de estos pacientes es muy

difícil de lograr, principalmente porque depen-de del cumplimiento estricto del plan terapéu-tico.Hay evidencia de que el tratamiento médicobasado en mantener alta diuresis y alcaliniza-



ción de la orina es esencial para el manejo deesta patología. Los pacientes poco cumplido-res con la hiperdiuresis están en riesgo derecurrencia. Se sugiere que el mantenimientode un volumen de orina diaria de más de 3litros es fundamental para el éxito terapéuti-co, independientemente si se administranderivados de tioles.161 Sin embargo, podercontrolar la cistinuria es un desafío difícil. Pie-trow y col. observaron que solamente un 15%de los pacientes fueron capaces de mantenerun tratamiento exitoso, definido por una con-centración de cistina urinaria menor de 300mg/l.162 Los pacientes cistinúricos debensometerse a controles regulares para garanti-zar la observancia del tratamiento y detectarlas recidivas. La identificación de los genes responsableshace que la terapia génica sea una alternativaprometedora en la estrategia terapeútica deestos pacientes en el futuro.

Manejo urológicoLas intervenciones urológicas se indican amenudo para el manejo de los cálculos decistina que presentan un diámetro > 5 mm. Laexperiencia general muestra que los trata-mientos de los cálculos de cistina con litotri-cia extracorpórea por ondas de choque sonmenos exitosos que los de oxalato del cal-cio.163 Algunos cálculos tienen una estructuracristalina que los hace más resistentes a lasondas de choque. Esto se debe a la estructu-ra molecular homogénea que los hace másdensos y menos fáciles de fragmentar, ydeben ser tratados con nefrolitotricia percutá-nea o ureteroscopía.164 Algunos investigado-res sugieren que los cálculos de cistina queen la radiografía presentan un aspecto rugososon más suceptibles de fragmentación conlas ondas de choque que los que presentanaspecto liso. Si con TAC helicoidal se pudieradistinguir de manera fiable entre ambas textu-ras, la elección de la intervención urológica sepodría hacer más racionalmente en el futu-ro.165 La Tabla 10 resume la estrategia de pre-vención de recurrencias en litiasis cistínica.

Tabla 10. Medidas para prevenir la recurrencia delitiasis por cistina

Disminuir la excreción de cistinaLimitar la ingesta de sodio y proteína animal

Disminuir la concentración de cistinaAumentar la ingesta de líquido; mantener la cis-tinuria en <250 mg/l o <250 mg/g creatininaAumentar la solubilidad de cistina llevando elpH urinario a 7-7.5

Reducir la cistina a cisteína, más solubleTioles: D-penicilamina, tioproninaCaptopril

(Recibido: junio de 2011.Aceptado: julio de 2011)

Referencias1. Kreutzer ER, Folkert VW. Etiologic diagnosis

of renal calculus disease. Curr Opin NephrolHypert 1993; 2:949-55.

2. Ljunghall S, Christensson T, Wengle B.Prevalence and incidence of renal stonedisease in a health screening programme.Scand J Urol Nephrol 1977; 41(Suppl):39-54.

3. Ramello A, Vitale C, Marangella M.Epidemiology of nephrolithiasis. J Nephrol2000; 13(Suppl 3): S45-50.

4a. Abdel-Halim RE. Urolithiasis in adults.Clinical and biochemical aspects. Saudi MedJ 2005; 26:705-13.

4b. Pinduli I, Spivacow R, del Valle E, et al.Prevalence of urolithiasis in the autonomouscity of Buenos Aires, Argentina. Urol Res2006; 34:1-7

4c. Borghi L, Ferretti PP, Elia GF, et al.Epidemiological study of urinary tract stonesin a northern Italian city. Br J Urol 1990;65:231-5.

5. Cappuccio FP, Strazzullo P, Mancini M.Kidney stones and hypertension: populationbased study of an independent clinicalassociation. Br Med J 1990; 300:1234-6.

6. Curhan GC, Aronson MD, Preminger GM.Diagnosis and acute management ofsuspected nephrolithiasis. En: UpToDate(Basow DS, editor). Waltham, MA;UpToDate, 2009.

7. Evan AP, Coe FL, Rittling SR, et al. Apatiteplaque particles in inner medulla of kidneysof calcium oxalate stone formers:osteopontin localization. Kidney Int 2005;68:145-54.



8. Kok DJ, Khan SR. Calcium oxalatenephrolithiasis, a free or fixed particledisease. Kidney Int 1994; 46:847-54.

9. Abraham PA, Smith CL. Evaluation of factorsinvolved in calcium stone formation. MinerElectrolyte Metab 1987; 13:201-8.

10. Griffith DP. Struvite stones. Kidney Int 1978;13:372-82.

11. Coe FL. Uric acid and calcium oxalatenephrolithiasis. Kidney Int 1983; 24:392-403.

12. Worcester E. Cystine stones. En: UpToDate(Basow DS, editor). Waltham, MA;UpToDate, 2009.

13. Wasserstein AG, Stolley PD, Soper KA,Goldfarb S, Maislin G, Agus Z. Case-controlstudy of risk factors for idiopathic calciumnephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab1987; 13:85-95.

14. Langman CB, Moore ES. Hypercalciuria inclinical pediatrics. Clin Pediatrics 1984;23:135-7.

15. García-Nieto V, García-Pérez J, Rodrigo D.Hipercalciuria idiopática. En: NefrologíaPediátrica 1 (García-Nieto V, Santos F,editores). Madrid; Aula Médica Ediciones,2000. Pp 475-83.

16. Ferretti JL, Sarano H, González A, et al.Prevalencia de trastornos metabólicos en500 pacientes urolitiásicos del litoralargentino. Arch Esp Urol 1988; 41:434-40.

17. del Valle E, Spivacow R, Zanchetta JR.Alteraciones metabólicas en 2.612 pacientescon nefrolitiasis. Medicina (B Aires) 1999; 59(5 Pt 1):417-22.

18. Lerolle N, Lantz B, Paillard F, et al. Riskfactors for nephrolithiasis in patients withfamilial idiopathic hypercalciuria. Am J Med2002; 113:99-103.

19. Uribarri J, Oh MS, Carroll HJ. The first kidneystone. Ann Intern Med 1989; 111:1006-9.

20. Serio A, Fraioli A. Epidemiology ofnephrolithiasis. Nephron 1999; 81(Suppl1):26-30.

21a. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, StampferMJ. Family history and risk of kidney stones.J Am Soc Nephrol 1997; 8:1568-73.

21b. Prié D, Friedlander G. Genetic causes ofrenal lithiasis. IBMS BoneKEy 2009; 6:357-67.

22. Asplin JR, Coe FL. Hyperoxaluria in kidneystone formers treated with modern bariatricsurgery. J Urol 2007; 177:565-9.

23. Powell T, Hsu FF, Turk J, Hruska K. Ma-huang strikes again: ephedrinenephrolithiasis. Am J Kidney Dis 1998;32:153-9.

24. Sánchez A. Dieta y urolitiasis. Rev ArgEndocrinol Metab 1996; 33:42-52.

25. Kramer HM, Curhan G. The association

between gout and nephrolithiasis: theNational Health and Nutrition ExaminationSurvey III, 1988-1994. Am J Kidney Dis2002; 40:37-42.

26. Kramer HJ, Choi HK, Atkinson K, et al. Theassociation between gout andnephrolithiasis in men: The HealthProfessionals’ Follow-Up Study. Kidney Int2003; 64:1022-6.

27. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, et al.Body size and risk of kidney stones. J AmSoc Nephrol 1998; 9:1645-52.

28. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC.Obesity, weight gain, and the risk of kidneystones. JAMA 2005; 293:455-62.

29. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC.Diabetes mellitus and the risk ofnephrolithiasis. Kidney Int 2005; 68:1230-5.

30. Bianco SD, Peng JB, Takanaga H, et al.Marked disturbance of calcium homeostasisin mice with targeted disruption of the Trpv6calcium cannel gene. J Bone Miner Res2007; 22:274-85.

31. Favus MJ, Karnauskas AJ, Parks JH, Coe FL.Peripheral blood monocyte vitamin Dreceptor levels are elevated in patients withidiopathic hypercalciuria. J Clin EndocrinolMetab 2004; 89:4937-43.

32. Sánchez A. El receptor-sensor de calcio ypatologías asociadas. Rev Arg EndocrinolMetab 2006; 43:224-32.

33. Lau YK, Wasserstein A, Westby GR, et al.Proximal tubular defects in idiopathichypercalciuria: Resistance to phosphateadministration. Miner Electrolyte Metab1982; 7:237-49.

34. Levi M, Bruesegem S. Renal phosphate-transporter regulatory proteins andnephrolithiasis. N Engl J Med 2008;359:1171-3.

35. Rendina D, Mossetti G, De Filippo G, et al.Fibroblast growth factor 23 is increased incalcium nephrolithiasis withhypophosphatemia and renal phosphateleak. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:959-63.

36. Topala CN, Bindels RJM, Hoenderop JGJ.Regulation of the epithelial calcium channelTRPV5 by extracellular factors. Curr OpinNephrol Hypert 2007; 16:319-24.

37a. Bushinsky DA. Calcium nephrolithiasis. En:Primer on the Metabolic Bone Diseases andDisorders of Mineral Metabolism, 6th edition(Favus MJ, ed). American Society for Boneand Mineral Research; Washington DC,2006. Pp 456-9.

37b. Negri AL, Spivacow R, Del Valle E, Fradinger E,Marino A, Zanchetta JR. Renal phosphate leakin patients with idiopathic hypercalciuria and



calcium nephrolithiasis. Urol Res 2003;31:378-81.

37c. Asplin JR, Bauer KA, Kinder J, Muller G, CoeBJ, Parks JH, et al. Bone mineral density andurine calcium excretion among subjects withand without nephrolithiasis. Kidney Int 2003;63:662-9.

38. Sánchez A, González A, Sarano HD, RinaldiS. Potencia diagnóstica de los tests desobresaturación urinaria en litiásicosoxalocálcicos (resumen). En: AsociaciónArgentina de Osteología y MetabolismoMineral – 22 años de investigación ydocencia (Rigalli A, Massheimer V, et al.,recopiladores). Rosario; AsociaciónArgentina de Osteología y MetabolismoMineral, 2006. P 166.

39. Smith LH. Diet and hyperoxaluria in thesyndrome of idiopathic calcium oxalateurolithiasis. Am J Kidney Dis 1991; 17:370-5.

40. Niaudet P, Rose BD. Primary hyperoxaluria.En: UpToDate (Basow DS, editor). Waltham,MA; UpToDate, 2009.

41. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, StampferMJ. A prospective study of dietary calciumand other nutrients and the risk ofsymptomatic kidney stones. N Engl J Med1993; 328:833-8.

42. Voss S, Hesse A, Zimmermann DJ, et al.Intestinal oxalate absorption is higher inidiopathic calcium oxalate stone formersthan in healthy controls: measurements withthe [(13)C2]oxalate absorption test. J Urol2006; 175:1711-5.

43. Urivetzky M, Kessaris D, Smith AD. Ascorbicacid overdosing: A risk factor for calciumoxalate nephrolithiasis. J Urol 1992;147:1215-8.

44. Williams HE. Oxalic acid and thehyperoxaluric syndromes. Kidney Int 1978;13:410-7.

45. Kaufman DW, Kelly JP, Curhan GC, et al.Oxalobacter formigenes may reduce the riskof calcium oxalate kidney stones. J Am SocNephrol 2008; 19:1197-203.

46. Gambaro G, Petrarulo M, Nardelotto A, et al.Erythrocyte transmembrane flux and renalclearance of oxalate in idiopathic calciumnephrolithiasis. Kidney Int 1995; 48:1549-52.

47. Simpson DP. Citrate excretion: A window onrenal metabolism. Am J Physiol 1983;244:F223-4.

48. Hamm L. Renal handling of citrate. KidneyInt 1990; 38:728-35.

49. Pak CYC. Citrate and renal calculi. MinerElectrolyte Metab 1987; 13:257-66.

50. Meyer JL, Smith LH. Growth of calcium oxalatecrystals. Invest Urol 1975; 13:36-9.

51. Pak CYC, Peterson R. Successful treatment

of hyperuricosuric calcium oxalatenephrolithiasis with potassium citrate. ArchIntern Med 1986; 146:863-8.

52. Hallson PC, Rose GA, Sulaimann S. Raisingurinary citrate lowers calcium oxalate andcalcium phosphate crystal formation inwhole urine. Urol Int 1983; 38:179-81.

53. Nicar MJ, Hill K, Pak CYC. Inhibition bycitrate of spontaneous precipitation ofcalcium oxalate, in vitro. J Bone Miner Res1987; 2:215-20.

54. Kok DJ, Papapoulos SE, Bijvoet OLM.Excesive crystal agglomeration with lowcitrate excretion in recurrent stone-formers.Lancet 1986; 10:1056-8.

55. Kok DJ. Papapoulos SE, Blomen LJ, BijvoetOLM. Modulation of calcium oxalatemonohydrate crystallization kinetics in vitro.Kidney Int 1988; 34:346-50.

56. Kok DJ, Papapoulos SE, Bijvoet OLM.Crystal agglomeration is a major element incalcium oxalate urinary stone formation.Kidney Int 1990; 37:51-6.

57. Brennan TS, Klahr S, Hamm LL. Citratetransport in rabbit nephron. Am J Physiol1986; 251:F683-9.

58. Wright EM. Transport of carboxylic acids byrenal membrane vesicles. Ann Rev Physiol1985; 47:127-41.

59. Melnick JZ, Srere PA, Elshourbagy NA, MoeOW, Preisig PA, Alpern RJ. Adenosinetriphosphate citrate lyase mediateshypocitraturia in rats. J Clin Invest 1996;98:2381-7.

60. Levi M, Mcdonald L, Presig P, et al. Chronicpotassium depletion stimulates rat renalbrush-border membrane Na-citratecotransporter. Am J Physiol 1991; 261:F767-73.

61. Sakhaee K, Williams RH, Oh MS, et al. Alkaliabsorption and citrate excretion in calciumnephrolithiasis. J Bone Miner Res 1993;8:789-94.

62. Hess B, Michel R, Takkinen R, Ackermann D,Jaeger P. Risk factors for low urinary citratein calcium nephrolithiasis: low vegetablefibre intake and low urine volume to beadded to the list. Nephrol Dial Transplant1994; 9:642-9.

63. Benazzi E, Colussi G, Rombola G, et al.Escrezione urinaria de citrato e consumoalimentari di NaCl nella nefrolitiasi calcicarecidivante. En: Litiasi Renale (Di Paolo A,Sasdelli M, Sodi A, eds) Milano; WichtigEditore, 1985. Pp 71-5.

64. Shey J, Cameron MA, Sakhaee K, Moe OW.Recurrent calcium nephrolithiasis associatedwith primary aldosteronism. Am J Kidney Dis2004; 44:e7-12.



65. Welch BJ, Graybeal D, Moe OW, et al.Biochemical and stone-risk profiles withtopiramate treatment. Am J Kidney Dis 2006;48:555-63.

66. Kuo RL, Moran ME, Kim DH, et al.Topiramate induced nephrolithiasis. JEndourol 2002; 16:229-31.

67. Melnick JZ, Preisig PA, Haynes S, Pak CY,Sakhaee K, Alpern RJ. Converting enzymeinhibition causes hypocitraturia independentof acidosis or hypokalemia. Kidney Int 1998;54:1670-4.

68. Okamoto N, Aruga S, Matzusaki S, et al.Associations between renal sodium-citratecotransporter (hNaDC.1) genepolymorphism and urinary citrate excretionen recurrent renal calcium stone formers andnormal controls. Int J Urol 2007; 14:334-9.

69. Parks JH, Worcester EM, O’Connor RC, CoeFL. Urine risk factors in nephrolithiasispatients with and without bowel disease.Kidney Int 2003; 63:255-65.

70. Daudon M, Traxer O, Conort P, Lacour B,Jungers P. Type 2 diabetes increases the riskfor uric acid stones. J Am Soc Nephrol 2006;17:2026-2033.

71. Ekeruo WO, Tan YH, Young MD, et al.Metabolic risk factors and the impact ofmedical therapy on the management ofnephrolithiasis in obese patients. J Urol2004; 172:159-163.

72a. Abate N, Chandalia M, Cabo-Chan AV Jr,Moe OW, Sakhaee K. The metabolicsyndrome and uric acid nephrolithiasis: novelfeatures of renal manifestation of insulinresistance. Kidney Int 2004; 65:386-92.

72b. Kamel K, Cheema-Dhadli S, Shafiee M,Davids M, Halperin M. Recurrent uric acidstones. Q J Med 2005; 98:57-68.

72c. Chobanian MC, Hammerman MR. Insulinstimulates ammoniagenesis in canine renalproximal tubular segments. Am J Physiol1987; 253:F1171-7.

72d. Gesek FA, Schoolwerth AC. Insulinincreases Na+/H+ exchange activity inproximal tubules from normotensive andhypertensive rats. Am J Physiol 1991;260:F695-703.

72e. Maalouf NM, Sakhaee K, Parks JH, Coe FL,Adams-Huet B, Pak CY. Association ofurinary pH with body weight innephrolithiasis. Kidney Int 2004; 65:1422-5.

72f. Cameron MA, Maalouf NM, Adams-Huet B,Moe OW, Sakhaee K. Urine composition intype 2 diabetes: predisposition to uric acidnephrolithiasis. J Am Soc Nephrol 2006;17:1422-8.

73. Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW,Adams-Huet B, Sakhaee K. Low urine pH: a

novel feature of the metabolic syndrome.Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:883-8.

74. Nyhan WL, O’Neill JP, Jinnah HA, Harris JC.Lesh Nyham syndrome. En: GeneReviews[Internet] (Pagon RA, Bird TC, Dolan CR,Stephens K, eds). University of Washington;Seattle, 1993-2000 Sep 25 [updated 2010Jun 10].

75. Khatchadourian J, Preminger GM, WhitsonPA, et al. Clinical and biochemicalpresentation of gouty diathesis: comparisonof uric acid versus pure calcium stoneformation. J Urol 1995; 154:1665-9.

76. Zerwekh JE, Holt K, Pak CY. Natural urinarymacromolecular inhibitors: attenuation ofinhibitory activity by urate salts. Kidney Int1983; 23:838-41.

77. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, etal. Molecular identification of a renal urateanion exchanger that regulates blood uratelevels. Nature 2002; 417:447-52.

78. Breslau NA, Brinkley L, Hill KD, Pak CYC.Relationship of animal protein-rich diet tokidney stone formation and calciummetabolism. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:140-6.

79. Low RK, Stoller ML. Uric acid-relatednephrolithiasis. Urol Clin North Am 1997;24:135-48.

80. Tsimberidou AM, Keating MJ. Hyperuricemicsyndromes in cancer patients. Contrib Nephrol2005; 147:47-60.

81. Wakida N, Tuyen do G, Adachi M, et al.Mutations in human urate transporter 1 genein presecretory reabsorption defect type offamilial renal hypouricemia. J Clin EndocrinolMetab 2005; 90:2169-74.

82. Broer S, Wagner CA. Structure-functionrelationships of heterodimeric amino acidtransporters. Cell Biochem Biophys 2002;36:155-68.

83. Fernandez E, Carrascal M, Rousaud F, et al.rBAT b0,+AT heterodimer is the main apicalreabsorption system for cystine in thekidney. Am J Physiol 2002; 283:F540-8.

84. Palacin M, Fernandez E, Chillaron J, et al.The amino acid transport system b 0,+ andcystinuria. Mol Membr Biol 2001; 18:21-6.

85. Fernandez E, Jimenez-Vidal M, Calvo M, etal. The structural and functional units ofheteromeric amino acid transporters. J BiolChem 2006; 281:26552-61.

86. Wollaston WH. On cystic oxide: a newspecies of urinary calculus. Philos Trans RSoc Lond 1810; 100:223-30.

87. Toel F. Beobachtungen uber Cystinebildung.Ann Chem Pharm 1855; 96:247.

88. Milliner D, Murphy M. Urolithiasis in pediatricpatients. Mayo Clin Proc 1993; 68:241-8.



89. Rosenberg LE, Downing S, Durant JL, et al.Cystinuria: biochemical evidence for threegenetically distinct diseases. J Clin Invest1966; 45:365-71.

90. Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, et al.Comparison between SLC3A1 and SLC7A9cystinuria patients and carriers: a need fornew classification. J Am Soc Nephrol 2002;13:2547-53.

91. Rogers A, Kalakish S, Desai R, et al.Management of cystinuria. Urol Clin NorthAm 2007; 34:347-62.

92. Calonge MJ, Gasparini P, Chillaron J, et al.Cystinuria caused by mutations in rBAT, agene involved in the transport of cystine. NatGenet 1994; 6:420-5.

93. Font-Llitjos M, Jimenez-Vidal M, Bisceglia L,et al. New insights into cystinuria: 40 newmutations, genotype phenotype correlation,and digenic inheritance causing partialphenotype. J Med Genet 2005; 42:58-68.

94. Feliubadaló L, Font M, Purroy J, et al. Non-type I cystinuria caused by mutations inSLC7A9, encoding a subunit (b0,+AT) ofrBAT. Nat Genet 1999; 23:52-7.

95. Chairoungdua A, Segawa H, Kim J, et al.Identification of an amino acid transporterassociated with the cystinuria-related type IImembrane glycoprotein. J Biol Chem 1999;274:28845-8.

96. Goodyer P, Saadi I, Ong P, Elkas G, Rozen R.Cystinuria subtype and the risk ofnephrolithiasis. Kidney Int 1998; 54:56-61.

97. Evan AP, Coe FL, Shao Y, et al. Renal crystaldeposits and histopathology in patients withcystine stones. Kidney Int 2006; 69:2227-35.

98. Daudon M, Cohen-Solal F, Barbey F, et al.Cystine crystal volume determination: auseful tool in the management of cystinuricpatients. Urol Res 2003; 31:207-11.

99. Assimos DG, Leslie SW, Ng C, et al. Theimpact of cystinuria on renal function. J Urol2002; 168:27-30.

100. Sarano HD, López González G, Montero J.Litiasis renal. En: Medicina ambulatoria:problemas frecuentes en el consultorio(Greca A, Gallo R, Parodi R, eds.). Rosario;Corpus, 2007. Pp 325-35.

101. Segura JW, Preminger GM, Assimos DG, etal. Ureteral stones clinical guidelines panelsummary report on the management ofureteral calculi. J Urol 1997; 158:1915-21.

102. Teichman J. Acute renal colic from ureteralcalculus. N Engl J Med 2004; 350:684-93.

103. Lopes T, Dias JS, Marcelino J, Varela J,Ribeiro S, Dias J. An assessment of theclinical efficacy of intranasal desmopressinspray in the treatment of renal colic. BJU Int2001; 87:322-5.

104. Kober A, Dobrovits M, Djavan B, MarbergerM, et al. Local active warming: an effectivetreatment for pain, anxiety and nauseacaused by renal colic. J Urol 2003; 170:741-4.

105. Cooper JT, Stack GM, Cooper TP. Intensivemanagement of ureteral calculi. Urology2000; 56:575-8.

106. Parsons JK, Hergan LA, Sakamoto K, et al.Efficacy of alpha-blockers for the treatmentof ureteral stones. J Urol 2007; 177:983-7.

107. Hess B. [Pathophysiology, diagnosis andconservative therapy in calcium kidneycalculi]. Ther Umsch 2003; 60:79-87.

108. Mocellini Iturralde JA, Zanchetta JR,Fernández H. Litiasis renal. Actuación yexperiencia en el estudio metabólico y entratamiento médico-quirúrgico. Arch EspUrol 1982; 35:89-102.

109. Wainer E, Man de Morgenstern Z, Gorodner A,et al. Urolitiasis cálcica. Estudio de 90pacientes. Medicina (B Aires) 1984; 44:341-6.

110. Pak CYC. Should patients with single stoneoccurrence undergo diagnostic evaluation?J Urol 1982; 127:855-8.

111a. Levy FL, Adams-Huet B, Pak CY.Ambulatory evaluation of nephrolithiasis: anupdate of a 1980 protocol. Am J Med 1995;98:50-9.

111b. Segura J, Conort P, Khoury S, Pak CCY,Preminger GM, Tolley D, editors. StoneDisease, First International Consultation onStone Disease. Paris; Health Publications,2003.

112. Gault MH, Chafe LL, Morgan JM, et al.Comparison of patients with idiopathiccalcium phosphate and calcium oxalatestones. Medicine (Baltimore) 1991; 70:345-59.

113. Werness PG, Brown CM, Smith LH,Finlayson B. Equil2: a basic computerprogram for the calculation of urinarysaturation. J Urol 1985; 134:1242-4.

114. Heilberg IP, Teixeira , Novoa C, et al. TheBrazilian Multicentric Study ofNephrolithiasis. En: Urolithiasis 1996 (Pak C,Resnick M, Preminger G, eds). Dallas; MilletThe Printer, 1996. Pp 498-500.

115. Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, CalviñoI, Fradinger E, Zanchetta JR. Metabolic riskfactors in children with kidney stone disease.Pediatr Nephrol 2008; 23:1129-33.

116. Alpay H, Ozen A, Gokce I, Biyikli N. Clinicaland metabolic features of urolithiasis andmicrolithiasis in children. Pediatr Nephrol2009; 24:2203-9.

117. WHO/FAO. Human vitamin and mineralrequirements; Rome, 2002.



118. Lemann J. Composition of the diet andcalcium kidney stones (Editorial). N Engl JMed 1993; 328:880-2.

119. Bushinsky DA. Recurrent hypercalciuricnephrolithiasis — does diet help? (Editorial). NEngl J Med 2002; 346:124-5.

120. Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Dietaryfactors and the risk of incident kidney stonesin men: new insights after 14 years of follow-up. J Am Soc Nephrol 2004; 15:3225-32.

121. Szeto YT, Tomlinson B, Benzie IF. Totalantioxidant and ascorbic acid content offresh fruits and vegetables: implications fordietary planning and food preservation. Br JNutr 2002; 87:55-9.

122. Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al.Comparison of two diets for the prevention ofrecurrent stones in idiopathic hypercalciuria.N Engl J Med 2002; 346:77-84.

123. Fink HA, Akornor JW, Garimella PS, et al.Diet, fluid, or supplements for secondaryprevention of nephrolithiasis: a systematicreview and meta-analysis of randomizedtrials. Eur Urol 2009; 56:76-80.

124. Nouvenne A, Meschi T, Guerra A, et al. Dietto reduce mild hyperoxaluria in patients withidiopathic calcium oxalate stone formation: apilot study. Urology 2009; 73:725-30.

125. Borghi L, Meschi T, Amato F, Briganti A,Novarini A, Giannini A. Urinary volume, waterand recurrences in idiopathic calciumnephrolithiasis : a 5-year randomizedpropective study. J Urol 1996; 155:839-43.

126. Tracy CR, Pearle MS. Update on the medicalmanagement of stone disease. Curr OpinUrol 2009; 19:200-4.

127. Goodman JW, Asplin JR, Goldfarb DS. Effectof two sports drinks on urinary lithogenicity.Urol Res 2009; 37:41-6.

128. Meschi T, Maggiore U, Fiaccadori E, et al.The effect of fruits and vegetables on urinarystone risk factors. Kidney Int 2004; 66:2402-10.

129. Kok DJ, Iestra JA, Doorenbos CJ,Papapoulos SE. The effects of dietaryexcesses in animal protein and in sodium onthe composition and the crystallizationkinetics of calcium oxalate monohydrate inurines of healthy men. J Clin EndocrinolMetab 1990; 71:861-7.

130. Haleblian GE, Leitao VA, Pierre SA, et al.Assessment of citrate concentrations incitrus fruit-based juices and beverages:implications for management ofhypocitraturic nephrolithiasis. J Endourol2008; 22:1359-66.

131. Wabner CL, Pak CY. Effect of orange juiceconsumption on urinary stone risk factors. JUrol 1993; 149:1405-8.

132. Kang DE, Sur RL, Haleblian GE, et al. Long-term lemonade based dietary manipulationin patients with hypocitraturicnephrolithiasis. J Urol 2007; 177:1358-62.

133a. Koff SG, Paquette EL, Cullen J, et al.Comparison between lemonade andpotassium citrate and impact on urine pHand 24-hour urine parameters in patientswith kidney stone formation. Urology 2007;69:1013-6.

133b. Heilberg IP. Update on dietaryrecommendations and medical treatment ofrenal stone disease. Nephrol Dial Transpl2000; 15:117-23.

133c. Coe FL, Evan A, Worcester E. Kidney stonedisease (review). J Clin Invest 2005;115:2598-608.

134. Pak CYC. Pharmacotherapy of kidneystones. Expert Opin Pharmacother 2008;9:1509-18.

135. Escribano J, Balaguer A, Pagone F, Feliu A,Roqué i Figuls M. Pharmacologicalinterventions for preventing complications inidiopathic hypercalciuria. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2009, Issue1. Art. Nº CD004754. DOI:0.1002/14651858.CD004754.pub2.

136. Borghi L, Meschi T, Guerra A, et al.Randomized prospective study of anonthiazide diuretic, indapamide, inpreventing calcium stone recurrences. JCardiovasc Pharmacol 1993; 22(suppl6):S78-S86.

137. Schoofs MW, van der KM, Hofman A, et al.Thiazide diuretics and the risk for hipfracture. Ann Intern Med 2003; 139:476-82.

138. Appel LJ. The verdict from ALLHAT–thiazidediuretics are the preferred initial therapy forhypertension. JAMA 2002; 288:3039-42.

139. Huen SC, Goldfarb DS. Adverse metabolicside effects of thiazides: Implications forpatients with calcium nephrolithiasis. J Urol2007; 177:1238-43.

140. Goldfarb DS. Prospects for dietary therapyof recurrent nephrolithiasis. Adv ChronicKidney Dis 2009; 16:21-9.

141. Nicar MJ, Peterson R, Pak CYC. Use ofpotassium citrate as potassium supplementduring thiazide therapy of calciumnephrolithiasis. J Urol 1984; 131:430-3.

142. Leppla D, Browne R, Hill K, Pak CYC. Effectof amiloride with or withouthydrochlorothiazide on urinary calcium andsaturation of calcium salts. J Clin EndocrinolMetab 1983; 57:920-4.

143. Pak CYC, Fuller C, Sakhaee K, PremingerGM, Britton F. Long-term treatment ofcalcium nephrolithiasis with potassiumcitrate. J Urol 1985; 134:11-9.



144. Spivacow FR, Negri AL, Polonsky A, delValle EE. Long-term treatment of renallithiasis with potassium citrate. Urology2010; 76:1346-9.

145. Barcelo P, Wuhl O, Servitge E, Pak CYC.Randomized double-blind study ofpotassium citrate in idiopathic hypocitraturiccalcium nephrolithiasis. J Urol 1993;150:1761- 4.

146. Ettinger B, Pak CY, Citron JT, Thomas C,Adams-Huet B, Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effectiveprophylaxis against recurrent calciumoxalate nephrolithiasis. J Urol 1997;158:2069-73.

147. Cicerello E, Merlo F, Gambaro G, et al. Effectof alkaline citrate therapy on clearance ofresidual renal stone fragments afterextracorporeal shock wave lithotripsy insterile calcium and infection nephrolithiasispatients. J Urol 1994; 151:5-9.

148. Soygur T, Akbay A, Kupeli S. Effect ofpotassium citrate therapy on stonerecurrence and residual fragments aftershockwave lithotripsy in lower calicealcalcium oxalate urolithiasis: A randomizedcontrolled trial. J Endourol 2002; 16:149-52.

149. Siener R, Hesse A. The effect of a vegetarianand different omnivorous diets on urinaryrisk factors for uric acid stone formation. EurJ Nutr 2003; 42:332-7.

150. Middendorf DF, Hebert LA, Zager RA, et al.Simple method for monitoring 24-hoururinary urea nitrogen excretion. J Lab ClinMed 1986; 108:577-80.

151a. Pérez-Ruiz F, Hernando I, Villar I, Nolla JM.Correction of allopurinol dosing should bebased on clearance of creatinine, but notplasma creatinine levels: another insight toallopurinol-related toxicity. J Clin Rheumatol2005; 11:129-33.

151b. Hair PI, McCormack PL, Keating GM.Febuxostat. Drugs 2008; 68:1865-74.

152. Dent CE, Friedman M, Green H, et al.Treatment of cystinuria. Br Med J 1965;5432:403-8.

153. Jaeger P, Portmann L, Saunders A,Rosenberg LE, Thier SO. Anticystinuric

effects of glutamine and of dietary sodiumrestriction. N Engl J Med 1986; 315:1120-3.

154. Rodriguez LM, Santos F, Malaga S, et al.Effect of low sodium diet on urinaryelimination of cystine in cystinuric children.Nephron 1995; 71:416-8.

155. Fjellstedt E, Denneberg T, Jeppsson JO,Tiselius HG. A comparison of the effects ofpotassium citrate and sodium bicarbonate inthe alkalinization of urine in homozygouscystinuria. Urol Res 2001; 29:295-302.

156. Goldfarb DS, Coe FL, Asplin JR. Urinarycystine excretion and capacity in patientswith cystinuria. Kidney Int 2006; 69:1041-7.

157. Pak CY, Fuller C, Sakhaee K, et al.Management of cystine nephrolithiasis withalpha- mercaptopropionylglycine. J Urol1986; 136:1003-8.

158. Ng CS, Streem SB. Medical and surgicaltherapy of the cystine stone patient. CurrOpin Urol 2001; 4:353-8.

159. Chow GK, Streem SB. Medical treatment ofcystinuria: results of contemporary clinicalpractice. J Urol 1996; 156:1576-8.

160. Sloand JA, Izzo JL. Captopril reducesurinary cystine excretion in cystinuria. ArchIntern Med 1987; 147:1409-12.

161. Barbey F, Joly D, Rieu P, Méjean A, DaudonM, Jungers P. Medical treatment ofcystinuria: critical reappraisal of long-termresults. J Urol 2000; 163:1419-23.

162. Pietrow PK, Auge BK, Weitzer AZ, et al.Durability of the medical management ofcystinuria. J Urol 2003; 169:68-70.

163. Preminger GM, Tiselius HG, Assimos DG, etal; American Urological Association Educationand Research, Inc; European Association ofUrology. 2007 Guideline for the managementof ureteral calculi. Eur Urol 2007; 52:1610-31.

164. Rudnick DM, Bennett PM, Dretler SP.Retrograde renoscopic fragmentation ofmoderate-size (1.5-3.0 cm) renal cystinestones. J Endourol 1999; 13:483-5.

165. Kim SC, Hatt EK, Lingeman JE, et al.Cystine: helical computerized tomographycharacterization of rough and smooth calculiin vitro. J Urol 2005; 174:1468-70.

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