OBSTRÜKTİF UYKU APNE OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMLUSENDROMLU HASTALARDA HASTALARDA

PLAZMA OREKSİN-A PLAZMA OREKSİN-A DÜZEYİ DÜZEYİ

Aksu KAksu K, Fırat Güven S, Çiftçi B, , Fırat Güven S, Çiftçi B, Aksaray S, Ulukavak Çiftçi T, Aksaray S, Ulukavak Çiftçi T,

Aksu F, Şipit TAksu F, Şipit T

2007, Ankara2007, Ankara

OSAS İLE İLGİLİ GERÇEKLER

• En sık karşılaşılan uyku bozukluğu

• Dünyada OSAS– E: %4-9, K: %1-2

• Ülkemizde OSAS– %0,9-1,9

• HT, ASKH, AMI, LVF, PHT, Ani ölüm, Obezite, DM, Anormal lipid metabolizması

• Trafik ve iş kazaları

OSAS PATOGENEZİ

• Leptin ?

• Serotonin ?

• Adenozin ?

• Oreksin ?

OREKSİNLER (HİPOKRETİNLER)

• Sakurai ve ark.

Cell 1998 Feb; 92(4):573-85

• Orexis (Yun.): iştah

• Uyku-uyanıklık döngüsü ve beslenme davranışı ile ilişkili

• Lateral ve dorsal hipotalamus

• Sekretin ile yapısal benzerlik

‘HİPOKRETİN’‘HİPO’ + ‘KRETİN’

Fare beyninin orta hat sagital kesitinde iştah düzenleyici sinyal yolakları ile ilişkili hipotalamik alanların diyafragmatik şeması

Endocrine Reviews 20 (1): 68-100; Satya P. ve ark.

A. Fare/sıçan hipokretinlerine ait nükleotid ve aminoasit dizilimi. B. Hcrt1 ve Hcrt2 ile fare sekretinin birlikte hizalanmış dizilimi

Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jan 6;95(1):322-7

OREKSİNLER ve UYKU-1• Oreksin-A farelerde uyanıklık ve lökomotor aktiviteyi artırır.

Hagan JJ,et al. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(19):1091-6

• Farelere intraserebroventriküler yol ile oreksin verilmesi uykunun REM ve 4. evrelerini baskılarken 3. evreyi etkilemez.

Piper DC, et al. European Journal of Neuroscience 2000;12(2),726-30

• Kedilerde laterodorsal tegmental nukleusa oreksin-A enjeksiyonu ile doz bağımlı olarak aktif uyku süresinde düşüş, uyanıklık süresinde uzama

Xi MC,et al. Brain Res 2001;901(1-2),259-64

OREKSİNLER ve UYKU-2

• Farelerde lateral preoptik alana Oreksin verilmesi ile uyanıklıkta artış, evre 2 ve REM uykularında baskılanma

Methippara MM, et al. NeuroReport 2000;11:3423-26

• Farelerde Oreksin-A’nın diürnal dalgalanma gösterdiği, uyanıklık periodunun sonuna doğru en yüksek seviyeye ulaştığı, uyku periyoduna girilmesi ile de düşmeye başladığı gösterilmiştir.

Yoshida Y, et al. Eur J Neurosci 2001;14:1075-81

UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-1

• Narkolepsili hastalarda BOS Oreksin düzeyleri saptanamayacak kadar düşük bulunmuş.

Nishino S et al. Lancet 2000 Jan 1;355(9197):39-40

Nishino S et al. Ann Neurol. 2001;50(3):381-8

UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-2

• OSAS ile Oreksin-A arasındaki ilişkiyi araştıran ilk çalışma

• Nishijima ve ark.• Plasma orexin-A-like immunoreactivity in patients with sleep apnea hypopnea syndrome.

(Peptides 2003;24(3):407-11)

OSAS’lı hasta grubunda plazma Oreksin-A düzeyleri belirgin düşükOreksin-A seviyesindeki düşüklük ile Apne-Hipopne İndeksi (AHİ), Arousal İndeks (Aİ) ve ESS arasında negatif korelasyon mevcutYaş, VKİ, vücut yağ yüzdesi ve total uyku zamanı ile korelasyon yok

Nishijima T et al.Peptides 2003;24(3):407-11

UYKU BOZUKLUKLARI ve OREKSİN-3

• OSAS’lı hasta grubunda Oreksin-A seviyesi kontrol grubuna göre yüksek.

Igarashi N et al. Chest 2003;124(4):1381-5

• Oreksin-A düzeyi OSAS’lı hasta grubunda düşük ancak bu grup içerisinde incelendiğinde AHİ, Aİ ve ESS ile arasında korelasyon yok.

Sakurai S et al. Respiration 2004;71(4):380-4.

METOD-1Çalışma grubu

• Klinik OSAS şüphesi - PSG

• Ocak 2005-Temmuz 2006 – Bilinen Diabetes Mellitus, Kronik böbrek hastalığı, Kronik

obstruktif akciğer hastalığı, katapleksi atakları olmayan– Aktif hipnotik ilaç kullanımı olmayan– CPAP tedavisine başlanmamış– Santral Uyku Apnesi olmayan

81 vaka

METOD-2

• Epworth uykululuk skalası (ESS)

• FEV1, FVC, FEV1/FVC

• Geceboyu açlık sonrası 09.00’da 7 ml venöz kan örneği

EDTA’lı Lavender Vacutaner tüpe alındı.

• 1 ml kan 0,6 TIU aprotinin içeren santrifüj tüpüne aktarılıp

tüp birkaç kez sallanarak proteinaz aktivitesinin inhibe

edilmesi sağlandı.

• Santrifuj sonrası elde edilen plazma -80°C’de muhafaza

edildi

METOD-3PSG çalışmaları

• PSG öncesinde gün içinde uyku uyumamaları, kafeinli yiyecek-içecek

veya alkol tüketmemeleri, uykunun yapısının değiştirecek ilaçlar

(antihistaminik, antidepresan, hipnotik vb) kullanılmaması.

• 23.00 - sabah hastanın uyandığı saat.

• EEG, EOG, EMG (çene altı ve bilateral anterior tibial kas), EKG

• Hava akımı (nazal-oral thermistor),

solunum eforu (torakoabdominal piezoelektrik kemer).

• Arteryal oksihemoglobin satürasyonu

(Medcare Monet Porti 5-16/ASD model pulse oksimetre).

• PSG sistemi (Compumedics Voyager Digital Imaging System E series)

METOD-4PSG yorumlanması

• Uyku evreleri 30 saniyelik epoklarla Rechtschaffen ve Kales kriterlerine göre değerlendirildi.

• Arousallar Amerikan Uyku Bozuklukları Birliği kriterlerine göre skorlandı.

• Uykudaki solunumsal olaylar Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi kriterlerine göre skorlandı.

• Olgular AHİ değerlerine göre derecelendirildi.

AHİ <5 Normal

AHİ: 5-15 Hafif OSAS

AHİ:15-30 Orta OSAS

AHİ >30 Ağır OSAS

METOD-5Plazma Oreksin-A düzeyinin ölçülmesi

• Competitive Enzyme Immunoassay yöntemi OREXİN A (human, bovine, mouse, rat) Phoenix Pharmaceuticals, Inc. USA

• Minimum saptanabilir konsantrasyon= 0.11 ng/ml• Intra-assay variation: <%5• Inter-assay variation: <%14• Spesifite: %100• Orexin A (16-33), orexin B (human), Agouti-Related

Protein (83-132)-Amide (human), neuropeptide (human, rat), α-MSH ve leptin (human) ile çapraz reaksiyon: %0

METOD-6İstatistiksel analiz

• SPSS for Windows Release 11.03, Chicago

• Mann Whitney U testi

BULGULAR-1

AHI (N=81)

<5 (non-OSAS) 21

5-15 (hafif OSAS) 18

16-30 (orta OSAS) 10

>30 (ağır OSAS) 32

OSAS (n=60)

KONTROL (n=21)

BULGULAR-2OSAS’lı hasta grubu (n=60) (%74.1)

Kontrol grubu (n=21) (%25.9)

p değeri

Cinsiyet (e/k) 44/16 9/12

Yaş (yıl) 48.63±9.48 40.43±9.96 0.004

VKİ (kg/m2) 29.82±5.11 27.32±4.51 0.031

ESS 7.73±4.21 5.76±4.79 0.074

Uyanıklık SaO2 (%)

93.96±1.75 95.14±1.71 0.003

Sigara (paket.yıl) 13.63±15.05 7.23±8.99 0.127

FEV1 % 91.13±16.23 95.90±10.47 0.306

FEV1/FVC 77.95±7.91 82.09±7.46 0.045

BULGULAR-3  OSAS’lı hasta grubu

(n=60)Kontrol grubu (n=21)

p değeri

Uyku Etkinliği (%) 80.05±7.39 79.61±11.89 0.635

Evre 3+Evre 4 (%) 13.64±8.91 19.11±7.24 0.003

REM uyku (%) 15.14±6.18 17.70±5.04 0.107

AHİ 34.71±22.88 2.71±1.12 0.000

Aİ 37.10±24.34 3.14±1.37 0.000

Gece uyku ortalama SaO2 (%)

91.00±4.18 93.66±2.03 0.001

Gece uyku minimum SaO2 (%)

82.08±9.57 90.23±2.80 0.000

Plazma oreksin-A (ng/ml)

16.79±28.66 36.68±42.72 0.023

BULGULAR-4• Plazma oreksin-A seviyesi

OSAS’lı hasta grubu (n=60)

Kontrol grubu

(n=21)

16.79 ± 28.66 36.68 ± 42.72 p=0.023

BULGULAR-4

6021N =

gruplar

OSASnonOSAS

OR

EX

IN120

100

80

60

40

20

0

-20

3851581279

69

62

75717077

p=0.023

BULGULAR-5

• OSAS’lı hasta grubunda saptanan plazma oreksin-A seviyesindeki düşüklük– Yaş– Obezite (VKİ)– Gündüz aşırı uyku hali (ESS)– Uyku sırasında oluşan apne ve hipopneler (AHİ)– Arousal indeks (Aİ)– Gece ortalama SaO2– Minimum SaO2

parametrelerinden bağımsızdı.

BULGULAR-6• OSAS’lı hasta grubunda (n=60) sigara tüketimi ile

Plazma oreksin-A seviyesi arasındaki ilişki

OREXIN

100806040200

SIG

AR

A50

40

30

20

10

0

-10

SİGARA(paket.yıl)

p=0.019

OREXIN(ng/ml)

TARTIŞMA-1

• Geçmişteki iki ayrı çalışma ile uyumlu olarak OSAS’lı hasta grubunda plazma Oreksin-A düzeyleri belirgin düşük saptandı.

Nishijima T et al. Peptides 2003 Mar;24(3):407-11

Sakurai S et al. Respiration 2004; 71(4):380-4.

• AHİ, Aİ ve ESS ile korelasyon saptanmadı.

TARTIŞMA-2• Plazma oreksin-A seviyesinin yaşla birlikte arttığı

gösterilmiştir. Matsumura T et al. Exp Gerentol. 2002; 37(8-9):1127-30

• Çalışmamızda OSAS’lı hasta grubunun yaş ortalaması daha yüksek olmasına rağmen plazma oreksin düzeyi bu grupta daha düşük izlenmiştir.

• Bu bulguyu plazma oreksin-A düzeyinin OSAS varlığına bağlı düşüklüğüne bağlamak uygun olacaktır.

• Çalışmamızda yaş ile oreksin-A seviyesi arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır.

TARTIŞMA-3

• Obez bireylerde plazma oreksin-A düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir.

Adam JA et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(2):274-6

• OSAS’lı hasta grubunda VKI daha yüksektir. Bu gruptaki plazma oreksin-A düzeyi düşüklüğünü VKI ile açıklamak mümkün olabilirdi.

• OSAS’lı hasta grubunda VKİ ile plazma oreksin-A seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı.

TARTIŞMA-4

• 14 OSAS’lı hastanın değerlendirilerek 11’inde plazma oreksin-A konsantrasyonun 7 pmol/lt’den daha düşük saptandıgı çalışmada plazma oreksin-A konsantrasyonunun OSAS için kullanışlı bir plazma prediktörü olabileceği önerilmiştir.

Sakurai et al. Respiration. 2004;71(4)-380-4

• Çalışmamızda OSAS’lı hastalar için oreksin-A’nın plazma prediktörü olabileceğini gösteren bir cut-off değerini istatistiksel olarak gösterilemedi.

TARTIŞMA-5

• Fare çalışmalarında nikotin kullanımının besin tüketimini ve vücut kilosunu azaltıcı etkisinden bağımsız olarak deneklerdeki oreksin seviyesini ve oreksin reseptörlerini arttırdığı gösterilmiştir.

Kane JK et al. Endocrinology. 2000;141(10):3623-9

• Çalışmamızda plazma oreksin-A seviyelerinin sigara tüketimi yüksek olan OSAS’lı hastalarda yüksek bulunmuştur.

• Bu bulgu plazma oreksin-A seviyesi ile korelasyonu araştırılan parametreler arasında istatistiksel anlamlılığı olan tek parametredir .

Teşekkürler...Teşekkürler...

TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.27 No.7 July 2006.

• 130-residue putative secretory protein (preprohypocretin)

• hypocretin 1 (residues 28-66) and hypocretin 2 (residues 69-97) have 14 amino acid identities across 20 residues (consensus sequence in Fig. 1B).

• 130 aminoasitli olan preprohipokretin, bunun içinde 28-66 arası hipokretin1, 69-97 arası da hipokretin 2.

• Resimde üç harfli olanlar kodlayan nukleotid, tek harfler ise kodlanan aa

Fare beyni içersinde hipokretinerjik yolların şematik çizimi

J Neurosci. 1998 Dec 1;18(23):9996-10015.