Міжнародний консенсус (ICON): алергічні реакції ...53)/DL172_40-57... · 2017. 6. 12. · активно впроваджувати в Україні

ЗАРУБІЖНИЙ ДОСВІД

Дитячий лікар 2 (53) 2017

ІМУНОЛОГІЯ

40

Суттєвим здобутком міжнародної науко-вої спільноти є рішення про створення узгоджених клінічних керівництв/кон-

сенсусів щодо алергічних захворювань та пору-шень стану імунної системи на засадах доказової медицини. Міжнародний консенсус «Алергічні реакції на вакцини» заповнює наявний дефіцит документів, що регламентують надання медичної допомоги дорослим та дітям, які мають реакції гіперчутливості до вакцин, стабілізаторів консер-вантів та інших допоміжних речовин, що входять до їх складу.

Консенсус стосується лікарів усіх спеціаль-ностей, які стикаються з процесом вакцинації. Вивченню цього документа мають передувати певні коментарі щодо термінології, визначень та гармонізації з діючими національними керів-ними документами.

Актуальність даного документа для вітчиз-няної лікарської спільноти важко переоцінити. Несприйняття суспільством ідей вакцинації, «лібе-ральність» показань та застережень до вакцинації, рівень якісної участі алергологів та клінічних іму-нологів становлять проблему національної безпеки. Будь-які спекуляції в питаннях вакцинації населен-ня загрожують громадському здоров’ю українців.

Міжнародний консенсус є прикладом вива-женого наукового підходу до проблеми на ґрун-ті вивчення доказової бази. Перш за все, чітко визначаються відмінності реакцій гіперчутливос-ті та алергічних реакцій, у тому числі негайного типу. Увагу зосереджено на необхідності відрізняти алергічні реакції від клінічних проявів відповіді організму та віддзеркалення активної імунної від-повіді (стан тривоги, вазовагальні реакції тощо). Консенсус є результатом кропіткого дослідження, проведеного групою експертів міжнародних орга-нізацій: Європейської академії алергії та клінічної імунології, Американської академії алергії, астми та імунології, Американської колегії алергії, астми та імунології, Всесвітньої організації алергії, – тому для правильного розуміння документа необхідно грамотне використання термінології.

Необхідно чітко розрізняти неалергічні та алер-гічні реакції негайного типу на вакцини та їх ком-поненти, що є реальною проблемою для вітчизня-них лікарів. Одним із шляхів вирішення цієї про-блеми є широке залучення фахівців алергологів та клінічних імунологів для розрізняння цих реак-цій та підвищення рівня післядипломної освіти з цих питань. Експерти рекомендують визначення анафілаксії, розроблене Національним інститу-том алергії та інфекційних захворювань, та рівнів достовірності діагностики анафілаксії.

Важкою у всьому світі є диференційна діагнос-тика анафілаксії, яка потребує поглибленого під-ходу з використанням лабораторних досліджень. Зазначається, що анафілаксія після введення вак-цин є рідкісною подією (приблизно 1 : 1 000 000), частіше треба шукати альтернативний діагноз.

Реакції гіперчутливості уповільненого типу визначаються переважно ад’ювантами, в окремих випадках місцеві реакції цього типу можуть визна-чатись імунними комплексами за високих рівнів IgG до мікробного компоненту вакцин.

Особлива увага має бути приділена причинно-наслідковим зв’язкам несприятливих подій, які розвиваються після імунізації, з вакциною. Слід пам’ятати, що зв’язок у часі не доводить причин-ності. В різних країнах світу створюються клініч-ні мережі з оцінки безпеки імунізації, розробле-ні алгоритми для ведення систематичної оцінки несприятливих ефектів вакцинації, що необхідно активно впроваджувати в Україні.

Інформативним є розділ, присвячений алерген-ним властивостям конкретних вакцин, зокрема проти дифтерії, правця, кашлюку, грипу, кору, паротиту, краснухи, вітряної віспи, сказу тощо. Аналіз, наведений у консенсусі, визначає необхід-ність знання лікарем компонентів вакцини – яєч-ного білка, желатину, молока, дріжджів або латексу. Окрема увага приділяється наявності залишкових середовищ, ад’ювантів, протимікробних агентів, консервантів латексу.

Надзвичайну практичну значущість має алго-ритм ведення пацієнтів із підозрою на гіперчут-

Міжнародний консенсус (ICON): алергічні реакції на вакцини

Коментарі до українського перекладу Міжнародного консенсусу «Алергічні реакції»




41

Профілактична імунізація – один із най-більш ефективних заходів охорони здоров’я населення – сприяє зниженню

захворюваності та смертності від інфекційних хво-роб [1, 2]. Алергічні реакції на вакцини, що можуть становити загрозу для життя пацієнта, відбува-ються вкрай рідко [3-6]. За підрахунками, частота алергічних реакцій на вакцини, у тому числі реак-ції гіперчутливості негайного типу, ва ріює у діа-пазоні від 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 доз [7-9]. Найнебезпечніша з них – анафілаксія, – за оцін-ками, відбувається з частотою приблизно від 1 на 100 000 до 1 на 1 000 000 доз вакцин, що вводяться найчастіше [8, 10, 11]. Справжня частота алер-гічних реакцій невідома, оскільки про більшість із них не повідомляється.

Алергічні реакції слід відрізняти від клінічних проявів, які розвиваються одночасно з вакцина-цією (наприклад, стан тривоги), вазовагальних реакцій, місцевих реакцій на ін’єкції (негайно-го або уповільненого типу), а також окуло-рес-піраторного синдрому (ОРС). Алергічні реакції, як правило, є негайними та IgE-опосередкованими. Симптоми варіюють від відносно незначних шкір-них (еритема та свербіж) до мультисистемних про-явів (анафілаксія), які можуть охоплювати шкірні покриви, дихальну систему, шлунково-кишковий тракт та/або серцево-судинну систему. Алергічні реакції можуть бути спричинені алергією на анти-гени вакцин (частини мікроорганізмів або ана-токсини), залишки середовища для вирощування

організмів, стабілізатори, консерванти або інші допоміжні речовини [6].

З огляду на зростаючу поширеність алергіч-них захворювань в усьому світі [12-15], не дивно, що зростає занепокоєння з приводу можливих алергічних реакцій на вакцини і побоювань із при-воду компонентів вакцини. Пацієнти можуть мати клінічні скарги, які виникають відразу після вве-дення вакцини, що можуть або не можуть бути пов’язані з алергічною реакцією, але, тим не менше, значно впливають на сприйняття пацієнтами вак-цинації та їх готовності проходити подальшу іму-нізацію. Крім того, пацієнти можуть мати скарги, які виявляються пізніше вакцинації, що викликає занепокоєння з приводу відстрочених алергічних або інших імунологічних реакцій на компоненти вакцини.

Цим проблемам вже присвячена велика кіль-кість ефективних документів у літературі [3-6], однак жоден із них не охопив весь комплекс питань та не представив Міжнародний консен-сус. З цієї причини Всесвітня організація алер-гії (World Allergy Organization; WAO) ініціюва-ла публікацію даного Міжнародного консенсусу про алергічні реакції на вакцини (International CONsensus; ICON). Мета цього документа поля-гає у визначенні проблем, які зазвичай трапля-ються в найрізноманітніших умовах, і надан-ня всебічної інформації для системного підходу до вирішення питань, пов’язаних з алергічними реакціями на вакцини.

ливість до вакцин та пацієнтів з алергією на ком-поненти вакцини. Необхідно підкреслити тезу, що не існує діагнозу «алергія на вакцини», треба конкретно виявляти гіперчутливість до окремої речовини і підбирати вакцини, які переносяться хворим. Окремо йде мова про підхід до ведення пацієнта, стурбованого з приводу можливих алер-гічних реакцій на вакцини, підкреслена необхід-ність індивідуального підходу до такого пацієнта, наведені ключові питання, які необхідно вирішити.

В консенсусі наведено методики проведен-ня алергічних проб за допомогою вакцин фахів-цями алергологами та клінічними імунологами, що добре узгоджується з Клінічною настановою та Уніфікованим клінічним протоколом, затвер-дженими наказом МОЗ України від 29.12.2015 р. № 916. Особлива увага приділена введенню вак-цин пацієнтам з історією попередньої підозрюва-ної алергічної реакції. Зауважено, що якщо вак-цина вважається необхідною та користь перева-жає потенційний ризик введення, то передбачено використання протоколу малих доз.

Враховуючи зростання частоти алергій на хар-чові продукти в усьому світі, документ розглянув ті продукти, які можуть бути компонентами вак-цин, або упаковки вакцин (яйця, молоко, желатин, м’ясо). Продемонстровано, що така алергія спосте-рігається тільки в дуже рідкісних випадках.

Необхідно зупинитися на окремих тезах, акту-альних за сучасних умов. Спільна цільова група США та Канади довела, що вакцини проти грипу можуть бути використані для всіх пацієнтів, і, з огляду на гіперчутливість до яєчного білка, спеціальні заходи не потрібні. Вакцини проти гепатиту В можуть містити 1-5% залишкового дріжджового білка (до 25 мг на дозу), але реакції на такі препарати надзвичайно рідкісні.

Таким чином, Міжнародний консенсус містить всеосяжні і міжнародно визначені принципи, які достатньо узгоджуються з чинною національ-ною документацією, і може бути використаний в Україні.

Наприкінці висловлюємо подяку к.ф.н. Лиса-нець Ю.В.

Президент Українського товариства фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації, д.мед.н., професор І.П. Кайдашев




42

Після вступу (Частина I) цей документ сформу-льовано таким чином: спочатку описано методо-логію, процес і визначення (Частина II). У наступ-них розділах розглянемо алергічні реакції на певні вакцини (Частина III), а потім – алергічні реак-ції на компоненти вакцин (Частина IV). І, наре-шті, звернемо увагу на рекомендований підхід до ведення пацієнтів з історією алергічної реакції на вакцини (Частина V) і пацієнтів з історією алер-гічної реакції на екзогенні речовини (наприклад, продукти харчування, ліки або латекс), які можуть міститися у вакцині або її упаковці (Частина VI). На завершення, звернемо увагу на незадоволе-ні потреби і пропозиції щодо подальших дослі-джень (Частина VII). Оскільки конкретні вакцини обговорюються з кількох точок зору, неминучою є деяка надмірність в описі.

Методологія. Учасники: під егідою WAO був сфор-мований робочий комітет (доктори Розенвассер, Дрескін і Хелсі). Після огляду літератури, а також за активної участі представників European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (AAAAI), American College of Allergy, Asthma, and Immunology (ACAAI) був сформований остаточ-ний комітет із метою залучення алергологів/імуно-логів, а також вакцинологів – представників різних країн, які раніше працювали над удосконаленням безпеки вакцинації.

Процес: учасники погодилися написати або допомогти у написанні окремих частин цього Консенсусу, спираючись на раніше опубліковані документи та огляди алергічних реакцій на вакци-ни [3-6]. Перший проект повного документа був створений докторами Дрескін і Хелсі; згодом він був розісланий усім учасникам для редагування. Наступним етапом було обговорення різних точок зору. Остаточний проект був знову надісланий учасникам, а також незалежному комітету (обра-ному на основі участі в попередніх Консенсусах), і їх коментарі також були враховані в оновленій версії Консенсусу. Остаточний документ був затвер-джений Радою директорів організацій-спонсорів.

Визначення

Реакції гіперчутливості негайного типу, які не є алергічними (неалергічні реакції негайного типу)

До зазначених реакцій відносять місцеві реакції в ділянці ін’єкції (набряк, почервоніння та/або больові відчуття) і конституціональні симптоми, особливо гарячку, – часто спостерігаються після введення багатьох вакцин і не є протипоказанням до подальшої вакцинації [16].

Алергічні реакції негайного типуАлергічні реакції негайного типу – реакції гіпер-чутливості негайного типу або алергічні реакції на вакцини трапляються рідко, однак станов-лять серйозну потенційну загрозу, яка потребує

вивчення та розуміння пов’язаних ризиків із тим, щоб належним чином консультувати пацієнтів щодо співвідношення ризику та очікуваної корис-ті перед введенням вакцин. У цьому документі термін «алергія» буде використовуватися взаємо-замінно з «гіперчутливістю негайного типу» та «IgE-опосередкованою реакцією» як дескрипто-рів для позначення IgE-опосередкованого імунного механізму, який лежить в основі побічної дії вак-цини. Ми використовуємо термін «негайний», щоб відрізнити ці алергічні реакції від тих, які можуть бути опосередковані іншими антитілами, окрім IgE, або Т-клітинами (часто спостерігається в імуноло-гічних реакціях до лікарських препаратів).

Обмежені алергічні реакції негайного типуОбмежені алергічні реакції негайного типу: алер-гічні реакції на вакцини можуть бути помірни-ми і обмеженими за обсягом симптомів і учас-тю органів та систем або навіть локалізуватися на місці введення вакцини. Таким чином, типові ознаки алергічної реакції включають бронхоспазм, ринокон’юнктивіт, шлунково-кишкові симптоми та/або характерні пошкодження шкіри, такі як генералізована кропив’янка та/або ангіодистрофія [17], що розвиваються в комплексі впродовж від кількох хвилин до 4 год після вакцинації [4].

АнафілаксіяВизначення анафілаксії: анафілаксія – це найтяж-ча форма IgE-опосередкованої реакції, що охоплює цілий спектр симптомів із залученням кількох сис-тем організму. У більшості випадків анафілаксія розвивається протягом кількох хвилин після впли-ву алергену. У Міжнародному консенсусі з ана-філаксії (ICON), опублікованому в 2014 р., роз-глянуто визначення, запропоновані WAO, EAACI, AAAAI і ACAAI. У цьому документі на основі консенсусу всі організації ухвалили, що анафілак-сія є «серйозною, генералізованою або системною алергічною реакцією гіперчутливості, яка може становити загрозу для життя або мати летальний результат» [18].

Критерії, розроблені в 2006 р. Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань (National Institute of Allergy and Infectious Diseases; NIAID) / Мережею харчової алергії та анафілак-сії (Food Allergy and Anaphylaxis Network; FAAN) на нараді експертів у галузі алергії та імунології, визначають анафілаксію як один із трьох можли-вих сценаріїв:

1. Гострий початок протягом кількох хвилин або годин із залученням: шкіри та/або слизових обо-лонок (свербіж, гіперемія, кропив’янка, ангіонев-ротичний набряк), і/або дихальної недостатності (задишка, хрипи/бронхоспазм, зниження макси-мальної швидкості видиху, стридор, гіпоксемія), або зниження артеріального тиску/дисфункція кінцевого органа (колапс, непритомність, нетри-мання сечі).




43

2. Два або більше з нижчеперелічених симптомів, які швидко розвиваються після контакту з імо-вірним алергеном для даного пацієнта: симптоми з боку шкіри та/або слизових оболонок; дихаль-на недостатність; знижений тиск/дисфункція кін-цевого органа; персистуючі шлунково-кишкові симптоми (блювання, спастичний біль у животі, пронос).

3. Розвивається протягом кількох хвилин або годин після контакту з відомим алергеном для дано-го пацієнта: зниження артеріального тиску [19].

Альтернативні критерії розроблені робочою гру-пою Співробітництва Брайтон [20]. Мета цих кри-теріїв – не відрізнити різні рівні тяжкості анафілак-сії, а позначити різні рівні діагностичної достовір-ності, оскільки це визначення використовується головним чином в епідеміологічних дослідженнях.

Рівень 1 – найвищий рівень діагностичної достовірності з поступовим зниженням до рівнів 2 і 3 відповідно. Оскільки ці рівні безпосередньо не визначають ступінь тяжкості, дуже тяжка клініч-на подія на основі доступної інформації може бути класифікована як рівень 2 або 3. Крім того, швид-ке належне лікування початкової реакції гіпер-чутливості негайного типу з внутрішньом’язовим введенням адреналіну може модулювати тяжкість реакції [18].

Незважаючи на те, що більшість випадків ана-філаксії пов’язані зі шкірними симптомами кропив’янки і/або ангіоневротичного набряку, це не завжди так. Ознаки з боку шкіри та/або сли-зових оболонок можуть бути відсутніми у 10-20% усіх епізодів, а гіпотонія у дітей раннього віку часто залишається непоміченою. Нещодавно були дослі-джені унікальні аспекти анафілаксії у дітей ранньо-го віку, в тому числі зміни в поведінці і проблеми, що стосуються виявлення серцево-судинних ознак [21]. У цілому, поширеною проблемою є недостатня кількість інформації про анафілаксію [22].

Більшість епізодів анафілаксії відбуваються з раптовим початком і швидким прогресуванням [23]. Також описані двофазні реакції, в яких почат-кові клінічні прояви відступають із лікуванням або без нього з подальшим повторенням через деякий час (до 72 год) [24, 25]. Тривалі анафілаксії (тривалістю до кількох днів поспіль) також були описані, однак вони трапляються рідко, і наукова література пропонує переважно лише описи клі-нічних випадків [26]. Повідомлялося про розвиток тривалих анафілактичних реакцій після введення вакцин [11].

Отже, визначити чіткий часовий інтер-вал (час від впливу до появи симп-томів) розвитку анафілаксії по від-ношенню до потенційно ініціюючої події, такої як імунізація, не видається можливим.

Цільові групи AAAAI і ACAAI рекомендують враховувати події, які розпочинаються протягом 4 год після введення вакцини, як такі, що, можливо, співвідносяться з анафілаксією [4]. Рекомендації EAACI відзначають, що симптоми та ознаки анафі-лаксії зазвичай відбуваються протягом 2 год після контакту з алергеном і ще швидше – після впли-ву парентеральних препаратів або укусів комах (отрут) [27]. Огляд реєстру анафілактичних реак-цій у Великобританії виявив, що середній час до зупинки дихання або серця під час реакцій на отруту (парентеральна експозиція) становив 15 хв, причому найдовший інтервал – 120 хв [28].

Диференційний діагноз і потенційні тригери анафілаксії слід розглядати кожного разу, коли видається, що епізод збігається з введенням вакци-ни, оскільки оцінка ймовірності причинно-наслід-кового зв’язку значною мірою залежить від від-сутності альтернативної причини (панель 1) [29].

WAO запропонувала не використовувати тер-мін «псевдоанафілактичний» («анафілактоїдний») [29]. Істо рично склалося, що цей термін вико-ристовується для позначення того самого син-дрому, що й анафілаксія, який був спричине-ний імунними механізмами, але не пов’язаний з IgE в сироватці крові, специфічними до алер-гену. Інші не-IgE-опосередковані імунологіч-ні механізми також можуть спричинювати анафілаксію. Наприклад, повідомлялося про IgG-опосередковану та імунокомплексно-опосе-редковану анафілактичну реакцію на деякі лікар-ські засоби і біологічні препарати [30]; також може розвинутися неімунна активація опасистих клітин і базофілів [31]. Проте тепер визнано, що, оскільки анафілаксія являє собою синдром із конкретними клінічними ознаками і оскільки основні імунні механізми не можуть бути легко встановлені під час події, необхідно розгляда-ти всі епізоди, які потрапляють в цю категорію. Не-IgE-опосередковані події не будуть обговорю-ватися в цьому документі, за винятком випадків, коли вони можуть розглядатися в диференційній діагностиці несприятливих подій (див. панель 1).

Система пасивного спостереження та облі-ку несприятливих наслідків вакцинації (Vaccine Adverse Events System; VAERS), яка діє за підтрим-ки Центру з контролю і профілактики захворю-вань та Управління з контролю за продуктами харчування та медичними виробами, викорис-товує термін «серйозний» на позначення смерті, госпіталізації або продовження госпіталізації паці-єнта, стійкої чи значної інвалідності/непрацездат-ності або загрози для життя. У цьому документі ми використовуємо термін «серйозний» не зовсім так, як VAERS, натомість так само, як його вико-ристовують лікарі.

Диференційна діагностика анафілаксіїЄ ціла низка безпосередніх побічних реакцій

після імунізації, які можуть бути помилково діа-гностовані як анафілаксія. Наприклад, рапто-




44

ві події, такі як непритомність після імунізації, можуть бути сплутані з анафілаксією. Багато з цих побічних ефектів відбуваються частіше, ніж ана-філаксія, пов’язана з вакцинацією, і тому слід вра-ховувати альтернативні діагнози. Анафілаксія (всі причини) зазвичай представлена характерними і передбачуваними мультисистемними ознаками; менше ніж 10% епізодів представлені раптовим початком гіпотензії (проявляється як непритом-ність/несприйнятливість) без супутніх респіра-торних проявів і/або шкірних ознак (еритема, кропив’янка або набряк Квінке).

При раптовому знепритомненні або гострих респіраторних симптомах після імунізації без змін шкірних покривів мова йде про анафілаксію. Інші побічні ефекти, окрім анафілаксії, які зазвичай призводять до раптової непритомності/несприйнятливості після імунізації, включають гіпотоніч-ний гіпореспонсивний епізод (у дітей молодшого віку).

Гіпотонічний гіпореспонсивний епізод характе-ризується раптовим розвитком несприйнятливос-ті, гіпотонією і блідістю і зазвичай виявляється від 1 до 6 год після імунізації [32]. Серцево-судинні порушення, і зокрема гіпотонія, при гіпотонічному гіпореспонсивному епізоді не спостерігаються.

Вазовагальна непритомність може статися в будь-якому віці, і в наш час часто повідомля-ється про цей несприятливий ефект, оскільки під-літки зазнають підвищеного ризику, а вакцинація підлітків поширена в деяких країнах [33]. При вазовагальній непритомності гіпотонія є тимчасо-вою і пов’язана з брадикардією, а не тахікардією, як зазвичай відбувається при анафілаксії.

Раптова несприйнятливість через фебрильні судоми після імунізації часто пов’язана з тоніко-

клонічними моторними рухами, а не з серцево-судинними порушеннями.

Гострий респіраторний дистрес із кашлем і стридором може статися після незначної нена-вмисної аспірації пероральної вакцини (поліоміє-літної або ротавірусної) і може бути сплутаний з анафілаксією.

У дуже рідкісних випадках помилка у введен-ні вакцини може призвести до непритомності/несприйнятливості, яка не є ні гіпотонічним гіпореспонсивним епізодом, ні вазовагальною непритомністю. Наприклад, ненавмисне введення ін’єкції лікарського препарату (такого як м’язовий релаксант) замість вакцини або введення після вакцинації ін’єкції стафілококового токсину із зараженого флакона призводить до синдрому токсичного шоку [34, 35].

Окуло-респіраторний синдром (ОРС) визнача-ється початком протягом 24 год після імунізації і принаймні одним із таких симптомів: двобіч-не почервоніння очей, або дихальні симптоми (кашель, біль у горлі, утруднення ковтання, хрипи, утруднення дихання, відчуття стиснення в гру-дях), або набряк обличчя [36]. Цей стан був спер-шу пов’язаний із двома вакцинами від грипу, які містили велику кількість агрегованих viron-частинок, що спричинювали ознаки і симптоми, які не були реакцією гіперчутливості I типу [37, 38]. Оптимізація виробництва призвела до помітного скорочення цих випадків. Хоча симптоми ОРС зазвичай розвиваються через кілька годин після вакцинації [37], в результаті чого симптоми менш ймовірно пов’язані з реакцією гіперчутливості негайного типу, може знадобитися детальна оцін-ка, у тому числі шкірні проби, для того щоб відріз-нити ОРС від анафілаксії.

Епідеміологія анафілаксіїАнафілаксія після введення вакцини є рідкісною

подією, яка, за оцінками, відбувається з частотою приблизно 1 на мільйон доз вакцини [8]. Летальні випадки трапляються вкрай рідко [39]. Більш часті гострі події, які відбуваються після введення вак-цини, можуть бути сплутані з анафілаксією, в тому

ПАНЕЛЬ 1

Диференційний діагноз анафілаксії

Примітка: скомброїдоз – розвиток анафілаксії після вживання в їжу зіпсованої риби, наприклад, тунця, макрелі тощо.

● Анафілаксія, спричинена іншими алергенними або зовнішніми впливами: продукти харчування (у тому числі скомброїдоз), ліки, отрута комах, фізичні впра-ви, тепло, холод, ідіопатичний синдром.

● Анафілаксія через надмірне продукування гістаміну: системний мастоцитоз, синдром активації опасистих клітин.

● Гіперемічні синдроми: синдром «червоної» людини (ванкоміцин або інші ліки), карциноїдний, постме-нопаузальний, пов’язаний з алкоголем, пухлини, які

продукують вазоактивні пептиди (наприклад, пан-креатична ВІПома, медулярна карцинома щитопо-дібної залози).

● Різне: вазовагальні епізоди, напади паніки, дис-функція голосових зв’язок, синдроми дефіциту інгі-бітора C1 (спадкові та набуті), фео хромоцитома, неврологічні процеси (конвульсії/інсульт), процеси серцево-судинної системи (інфаркт міокарда, ембо-лія), синдром капілярного витоку, зневоднення, гіпо-глікемія.




45

числі вазовагальні реакції, напади паніки (триво-ги), а також дисфункція голосових зв’язок (див. панель 1). Правильний діагноз критично залежить від отримання необхідних деталей історії хворо-би [40], яка може надати докладну інформацію про вплив інших, окрім вакцини, алергенів або допомогти виявити інші можливі альтернативні діагнози (див. панель 1). Точна історія хвороби також має важливе значення, тому що вона може підтвердити, що час початку події (від кількох хви-лин до 4 год; див. вище) сумісний із біологічною ймовірністю анафілактичної реакції на вакцину.

Реакції уповільненого типуВ рідкісних випадках реакція гіперчутливості упо-вільненого типу на інгредієнт вакцини (наприклад, алюміній) може призвести до утворення вузлика в ділянці ін’єкції, але зазвичай це не є протипо-казанням до подальшої вакцинації. Анафілаксія уповільненого типу (початок від 3 до 6 год після впливу) була нещодавно докладно описана у клі-нічних випадках із пацієнтами, які були укуше-ні іксодовим кліщем Amblyomma, у яких після цього з’явились IgE до компоненту червоного м’яса, галактози-альфа-1, 3-галактози (альфа-гал) [41]. Пацієнт з альфа-гал-алергією отримав жела-тин-умісну вакцину без несприятливих наслідків, і автори не виявили жодних документально під-тверджених звітів по альфа-гал-алергії, що при-зводить до анафілаксії після введення вакцини у інших пацієнтів [42]. Слід зазначити, що шлях впливу компоненту червоного м’яса (проковту-вання) відрізняється від способу введення вакцин (парентерально), і, можливо, сповільнена реакція є більш імовірною через процеси обміну. Таким чином, пов’язані з вакцинацією алергічні реакції, у тому числі анафілаксія, мають відбуватися швид-ше, ніж у пацієнтів з алергією на червоне м’ясо.

Будь-які реакції на вакцину, які розви-ваються більше ніж через 4 год після введення вакцини, навряд чи є реак-ціями гіперчутливості негайного типу [43].

Інші імунологічні реакції Не-IgE-опосередковані реакції на вакцини охоп-люють широкий спектр побічних ефектів імуні-зації, які, як правило, вказані на листках-вкла-дишах. До них відносять незначне підвищення температури і місцеві реакції на загрозливі для життя інфекції після неналежного введення живих вакцин пацієнтам з імунодефіцитними станами. Відомі побічні ефекти вакцин докладно описані на веб-сайтах відповідних Центрів із контролю і профілактики захворювань [44]. На веб-сайті ВООЗ представлена глобальна ініціатива з безпеки введення вакцин [45].

Зв’язок проти причинностіНесприятливі події, які розвиваються після іму-нізації, часто пов’язують із вакциною, що вка-зує на причинно-наслідковий зв’язок із компо-нентом вакцини або з імунологічною реакцією на вакцину. Багато несприятливих ефектів іму-нізації є випадковими подіями, які помилково приписують дії вакцин через зв’язок у часі. Причинність, зокрема зв’язок між рідкісни-ми подіями і/або складними мультифакторни-ми розладами з документально зафіксованими затримками у встановленні діагнозу (напри-клад, нарколепсія), може бути важко довести або спростувати. З цих причин ретельний ана-ліз багатьох несприятливих ефектів імунізації не зміг обґрунтувати або виключити наявність причинно-наслідкового зв’язку.

Звіти про зв’язок у часі не доводять причиннос-ті, але можуть вказувати на необхідність подаль-шого ретельного вивчення та збору допоміж-них даних для обґрунтування гіпотези причин-ності [46]. Контрольовані випробування корисні для визначення зв’язку між введенням вакци-ни та загальними подіями, які можуть відбути-ся протягом відносно короткого періоду після проведення імунізації, однак вони не настільки корисні для виявлення подій, які відбувають-ся рідко або значно відстрочені. У разі реакцій гіперчутливості, особливо анафілаксії, яка має різкий і раптовий початок, як правило, протягом кількох хвилин після алергенної експозиції, при-чинно-наслідковий зв’язок передбачається, коли немає жодних інших впливів, таких як вживан-ня продуктів харчування, які могли викликати несприятливі явища. Навіть якщо такий зв’язок доведено, якщо це можливо, слід шукати інші докази, щоб визначити алерген і підтвердити від-сутність альтернативних причин.

Нещодавно робоча група Клінічної мережі з оцінки безпеки імунізації опублікувала алго-ритм систематичної оцінки несприятливих ефектів вакцинації, щоб допомогти визначити подальші кроки по догляду за конкретними пацієнтами [47] і забезпечити інструмент для оцінки причин-ного зв’язку [48]. Крім того, Інститут медицини призначив комітети експертів для розгляду епі-деміологічних, клінічних та біологічних доказів причинних зв’язків між несприятливими наслід-ками для здоров’я та конкретними вакцинами, які покриваються Програмою компенсації постражда-лим від вакцин США. Останній огляд під назвою «Побічні ефекти вакцини: дані і причинність» наразі доступний в інтернет-мережі [49]. Докази щодо багатьох потенційних зв’язків між конкрет-ними вакцинами і несприятливими подіями кла-сифіковано в доповіді як: • переконливі; • такі, що вказують на причинно-наслідковий зв’язок; • такі, що заперечують причинно-наслідковий зв’язок.




46

Для великої кількості інших потенційних зв’язків було встановлено: «Доказів недостатньо, щоб визнати або відхилити причинно-наслідковий зв’язок».

Міжнародні ініціативи з підтримки глобаль-ної стандартизації випадків для узагальнення досліджень побічних ефектів були підсумовані Співробітництвом Брайтон, забезпечуючи дина-мічний профіль нагальних питань про побічні ефекти, які, можливо, пов’язані з вакцинами [50]. Подальше обговорення спектра питань, пов’язаних із несприятливими подіями внаслідок імунізації, виходить за рамки цього огляду.

Алергічні реакції на специфічні вакциниВ наступних розділах буде розглянуто алергічні реакції на деякі з найбільш поширених вакцин.

Вакцини проти дифтерії, правця, кашлюку (ацелюлярна) Реакції гіперчутливості на анатоксин-умісні вак-цини проти дифтерії, правця та кашлюку трапля-ються дуже рідко. У більшості випадків повідо-мляється про реакції в ділянці ін’єкції, зокрема реакцію уповільненого типу на алюміній, який входить до складу вакцини як ад’ювант [51-53]. Джексон та співавт. повідомили про наявність поствакцинальної лихоманки, судом, реакцій у ділянці ін’єкції та кропив’янки протягом 7 днів після АКДС-імунізації в період між 1997 і 2000 р. в ретроспективному дослідженні популяції паці-єнтів із залученням > 360 000 осіб, у тому числі близько 27 тис. дітей віком до 7 років [54]. Вони виявили загальну частоту – 3,9 епізоду кропив’янки на 10 000 розподілених доз вакци-ни. Існувала тенденція до збільшення частоти розвитку кропив’янки з послідовним введенням перших чотирьох доз з найвищою частотою 8,9 випадку на 10 000 для дози 4, введеної у віці 15 міс. Потім частота знизилася до 2,5 для дози 5, введеної у віці 5 років. Із загальної кількості 30 візитів до лікаря з висипами, діагностовани-ми як кропив’янка, чотири були представлені в день вакцинації, 11 – мали початок з 1-го по 3-й день поствакцинального періоду і 15 – мали початок з 5-го по 7-й день поствакцинального періоду. Не повідомлялося про жоден епізод анафілаксії [54]. Ченг та співавт. оцінювали події з підоз рою на анафілаксію у австралійських дітей (< 18 років) з 2007 по 2013 р. та виявили частоту 0,36 випадку на 100 000 доз АКДС-вакцини [11].

До 1997 р. АКДС-вакцини містили сліди жела-тину: або недостатньо гідролізований бичачий желатин, як повідомлялося в Японії, або гідро-лізований свинячий желатин. Існує думка, що це могло призвести до желатинової сенсибілізації в деяких популяціях [55, 56], однак наявність жела-тину не була підтверджена як причина алергічних реакцій на АКДС-вакцину, водночас як цей зв’язок неодно разово спростовувався [57].

Вакцина проти грипу Вакцина проти грипу є унікальною, оскіль-

ки її склад часто змінюється на основі штамів грипу, згідно з прогнозами на конкретний сезон. У 2009 р. у відповідь на глобальну пандемію грипу була введена одновалентна вакцина проти-пандемічного грипу (H1N1) окремо від рекомен-дованої вакцини проти сезонного грипу. Згодом компонент протипандемічної вакцини H1N1 був включений як компонент H1N1 сезонної вакци-ни. Більшість вакцин проти грипу, що продають-ся сьогодні, виробляються з зародків курячих яєць і, отже, містять невелику кількість яєчного білка, в першу чергу овальбуміну, кількість якого може варіювати залежно від виробника і пар-тії вакцини. Нова рекомбінантна вакцина проти грипу виробляється в клітинній системі бакуло-вірусів комах (Flublok®) і на сьогодні ліцензова-на в Сполучених Штатах тільки для осіб віком 18-49 років. Ця вакцина зменшила імуногенність у дітей порівняно зі стандартними яєчними вак-цинами [58]. Ще одна нещодавно ліцензована вак-цина проти грипу виробляється в культурі клітин (Flucelvax®) [59].

Попередня тяжка алергічна реакція на вакцину проти грипу, незалежно від підозрюваного компо-нента, потребує ретельної оцінки перед введенням тієї самої або альтернативної вакцини у майбут-ньому.

У публікації 2014 р. розглянуто звіт Інституту медицини від 2011 р. з приводу негативних наслід-ків дитячих вакцин, а також оновлено результати пошуку в таких базах даних: DARE (База рефератів клінічних оглядів), База систематичних оглядів Cochrane Database, Центральний реєстр контрольо-ваних випробувань (CENTRAL), PubMed, Excerpta Medica Database (EMBASE), Кумулятивний індекс для медичних сестер і фахівців лікувальної спра-ви (CINAHL), Онлайн база токсикології (Toxline), Консультативний комітет із практики імунізації (ACIP). У цьому великому огляді несприятливих подій після імунізації проти грипу анафілаксія не була прокоментована через свій нечастий розви-ток [60].

Аналіз звітів VAERS щодо реакцій, які трапляли-ся після введення моновалентної вакцини проти грипу H1N1 у 2009 р., показав загальний рівень частоти 10,7 негайних реакцій гіперчутливості на мільйон доз розподілених вакцин, причому щеплення живою ослабленою вакциною виявляє в 2 рази більшу частоту в порівнянні з інактивова-ною вакциною [61].

Частота розвитку анафілаксії станови-ла 0,8 на мільйон доз без будь-яких істотних відмінностей за типом вакцини або виробни-ка. Дослідження безпеки вакцин Datalink, що охоп лює імунізацію вакцинами проти грипу в 2012-2013 рр., не зафіксувало збільшення ризику анафілаксії, пов’язаної з введенням вак-цини проти грипу в порівнянні з історичним контро лем, із поправкою на вік і місце введення.




47

Серед більш ніж 3,3 млн перших доз інактивова-ної протигрипозної вакцини, введених особам віком 6 міс. і старших, було повідомлено про 7 випадків анафілаксії і не було зареєстровано жодного випадку анафілаксії серед 232 406 пер-ших доз живої ослабленої одновалентної вак-цини. Для порівняння: 18 випадків анафілаксії на 11,2 млн доз інактивованої вакцини і 2 випад-ки на 338 000 доз живої ослабленої одновалентної вакцини в сезони з 2005-2006 рр. по 2009-2010 рр. [62]. Крім того, в огляді повідомлень про неспри-ятливі події після імунізації пандемічною моно-валентною вакциною H1N1 в Латинській Америці і Карибському басейні в сезоні 2009-2010 рр. виявлено частоту анафілаксії 7,6% на 1000 подій, що становить 0,53 випадку на мільйон доз (0,41-0,64 95% СІ). З них 45/76 випадків спостері-галися в групі віком 18-59 років і 14 – в осіб віком до 2 років [63].

Алергія на яєчний білок, як видається, не при-зводить до підвищеного ризику анафілактичної реакції при імунізації інактивованою або живою ослабленою вакциною проти грипу, які натепер доступні в США і Європі (детально обговорюється нижче у розділі «Підхід до ведення пацієнта з мож-ливою алергією на продукти або інші матеріали, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини»). Хоча можуть виникнути випадки реакції гіперчутливості негайного типу, такі як кропив’янка, в осіб з алергією на яєчний білок, вони видаються не більш поширеними, ніж у реципієнтів без алергії [64, 65]. Огляд статей у 2008 р., в яких розглядали алергічні реакції, астму або харчову алергію, виявив низку випадків анафілаксії після імунізації живою ослабленою вакциною, хоча не було виявлено жодних доказів прямого причинно-наслідкового зв’язку з алергією на яєчний білок [66]. Яєчний білок не є єдиним компонентом вакцини проти грипу, який може призвести до розвитку алергічної реакції негайно-го типу.

Консервант тіомеросал зрідка підозрювався у спричиненні алергічних реакцій на вакцини проти грипу, однак його роль не була остаточ-но доведена [67]. Латекс може бути присутнім в гумових пробках флаконів із вакциною і в плун-жерах деяких попередньо заповнених шприців, однак це дуже рідко становить проблему для людей, чутливих до латексу [68]. IgE до компо-нента грипу сам собою рідко залучений у реак-ції гіперчутливості [4, 43]. Інші алергічні реак-ції або реакції гіперчутливості, описані після імунізації вакциною проти грипу, можуть бути не IgE-опосередкованими [43].

Спільна цільова група Сполучених Штатів (AAAAI і ACAAI) стверджує, що «особливі запо-біжні заходи щодо медичного призначення і періо-дів очікування після введення інактивованої вак-цини проти грипу особам з алергією на яєчний білок за межами тих, які рекомендовані для будь-якої вакцини, не є виправданими» [139].

Національний Канадський консульта-тивний комітет з імунізації на основі аналізу даних за 2015-2016 рр. дій-шов висновку, що особи, які страж-дають на алергію на яєчний білок, можуть бути імунізовані проти грипу з використанням тривалентної проти-грипозної вакцини без шкірної проби і повною дозою, незалежно від мину-лої тяжкої реакції на яєчний білок і без будь-яких конкретних обмежень, включаючи оточення [69].

Вакцини проти кору, паротиту і краснухи (КПК)У більшості випадків анафілактичні реакції на вакцини проти КПК були пов’язані з вмістом желатину, який використовується як стабіліза-тор. Повідомлення про випадки анафілаксії після КПК-імунізації реєстрували протягом кількох десятиліть, але найвищий показник спостерігався до 1998 р., коли вакцини містили 0,2% желатину, причому більшість повідомлень надійшли з Японії. Накаяма і співавт. повідомили про 366 випадків клінічних реакцій на КПК, з яких 34 – анафілаксія, 76 – кропив’янка, 215 – неуртикарні генералізовані висипання, тоді як у 41 випадку були тільки місце-ві реакції. При дослідженні сироватки були вияв-лені IgE-антитіла до желатину в 25/27 (93%) з тих, у кого була анафілаксія; 27/48 (56%) – у пацієнтів із кропив’янкою; у 8/90 (9%) – з генералізованим висипом; 0/41 – у пацієнтів із місцевою реакцією і 0/29 – із контрольної групи [55]. Значне зниження кількості випадків анафілаксії/алергічних реак-цій на живі вакцини проти кору спостерігалося в Японії відразу після того, як кожний виробник почав постачати на ринок вакцини без желатину або з гіпоалергенною формою желатину. З 1998 р. повідомлення про випадки анафілаксії/алергічних реакцій на живі вакцини проти кору майже зникли [70, 71].

Д’Суза і співавт. повідомили про побіч-ні ефекти після імунізації проти КПК в огля-ді кампанії з боротьби проти кору, проведеної в Австралії з серпня по листопад 1998 р. Був тіль-ки один випадок анафілактичної реакції (частота 0,06 на 100 000 доз). Комбінована частота анафілаксії і алергічних реакцій становила 1,06 на 100 000 осіб. Автори дійшли висновку, що користь від кампанії набагато переважає ризики серйозних побічних ефектів, пов’язаних із вакцинацією [72].

В окремій доповіді від VAERS частота анафі-лактичних реакцій після імунізації проти кору в Сполучених Штатах в період з 1991 по 1997 р. становила 1,8 на 1 млн доз. Протягом цього пе ріоду VAERS повідомляли про випадки анафі-




48

лаксії, і вони були проаналізовані ретроспектив-но; 57 осіб проходили подальше обстеження для вивчення алергенної сенсибілізації по відношенню до події. Історію харчової алергії частіше мали опитані пацієнти в порівнянні з контрольною групою, які також отримали вакцину без клініч-ної реакції. Аналіз сироватки IgE у 22 пацієнтів показав, що 6 (27%) дали позитивний результат на антижелатиновий IgE, а жоден з 27 представни-ків контрольної групи не продемонстрував пози-тивний результат на антижелатиновий IgE. Рівні IgE-антитіл до яєчного білка і всіх трьох вірусних антигенів не відрізнялися серед суб’єктів дослі-дження і в контрольній групі [57].

Побоювання з приводу ризику алергічних реак-цій після КПК-імунізації осіб, що мають клінічні прояви алергії на яєчний білок, були спростовані. Виробництво вакцин, що містять живий вірус, отриманий у культурі курячих ембріонів (проти кору і паротиту) і культурі людських диплоїдних клітин (краснуха), забезпечує відсутність яєчного білка, або вони містять його в пікограмових кіль-костях, яких недостатньо, щоб викликати алер-гічну реакцію [73, 74]. На додаток до повідом-лень, згаданих вище, цей факт був підтверджений в Ірані [75], Данії [76], Іспанії [77], Фінляндії [78] і Сполучених Штатах [79, 80]. Особи з алергією на яєчний білок можуть бути безпечно імунізовані вакциною проти кору або КПК.

Незначні алергічні реакції на вакцину проти КПК є також нечастими. Проспективне досліджен-ня пацієнтів, направлених до відділення невід-кладної вакцинації в Дубліні (Ірландія), включало всі випадки направлення на імунізацію з 1 січня 2006 р. по 31 грудня 2010 р. Із загального числа вак-цин 446, що вводилися протягом досліджуваного періоду, 310 (69,5%) були проти КПК. Більшість випадків (261/310, 84,2%) надійшли у зв’язку з підо зрою на алергію на яєчний білок. Тільки 6 пацієнтів (1,3%) мали реакцію негайного типу на вакцину, і всі реакції були незначними [81].

Вакцина проти вітряної віспи Вакцина проти вітряної віспи містить ослабле-ний живий штам вірусу вітряної віспи (Oka) в поєднанні з іншими компонентами, в тому числі желатином як стабілізатором. З 1 травня 1995 р. по 30 квітня 1999 р., коли були розподілені більше 16,1 млн доз Варівакса (Merck), дослідження піс-лямаркетингової безпеки зареєструвало в цілому 7 випадків анафілаксії у дітей віком від 3 до 8 років. Всі реакції, крім однієї, відбулися невдовзі після введення вакцини. Симптоматика: хрипи, стри-дор, опухлі губи, кропив’янка, гіпотензія, кашель і свербіж. Всі постраждалі лікувалися належним чином і видужали. Крім того, було 1349 випадків висипань після імунізації, з яких 4% були класифі-ковані як такі, що відповідають реакції підвищеної чутливості [82].

Окреме постліцензійне дослідження бази даних VAERS від 17 березня 1995 р. по 25 липня 1998 р.

виявило 6574 повідомлень про випадки побіч-них реакцій після імунізації проти вітряної віспи з частотою 67,5 звіту на 100 000 розподілених доз. Приблизно 4% повідомлень були класифіко-вані як серйозні, в тому числі 14 випадків смерті. Найбільш часто повідомлялося про висипання, невдалі вакцини і реакції в ділянці ін’єкції. Було повідомлено про 30 випадків анафілаксії, жоден з яких не призвів до летального результату [83].

Подібно до повідомлень з Японії про причетність желатинового інгредієнту вакцини проти КПК як потенційного тригера анафілаксії, Сакагучи і спів авт. повідомили про те, що анафілаксія після введення вакцини проти вітряної віспи була пов’язана з IgE-антитілами до компоненту жела-тину [84]. За оцінками, частота тяжких випадків анафілаксії, пов’язаної з вакциною проти вітря-ної віспи, з 1994 по 1996 р. в Японії становила 10,3 випадку на 1 млн доз вакцин [85]. Озакі і співавт. повідомили про 28 серйозних анафілак-тичних реакцій і 139 несерйозних алергічних реак-цій після желатин-умісних вакцин проти вітряної віспи з 1994 по 1999 р., коли в Японії були розподі-лені 1,41 млн доз вакцини. Було отримано 9 зраз-ків сироватки всіх дітей з анафілаксією, в яких виявили позитивний результат тесту на антижела-тиновий IgE, тоді як 55 з 70 доступних сироваток дітей з несерйозними алергічними реакціями були позитивними. З іншого боку, не було жодного випадку анафілаксії і лише 5 випадків несерйоз-них алергічних реакцій у період з 1999 по 2000 р., коли було розподілено 1,3 млн доз желатин-умісної вакцини проти вітряної віспи [86]. Автори дійшли висновку, що нова вакцина безпечна, також були отримані дані про те, що імуногенність була порів-нянною з попередніми желатин-умісними вакци-нами [86].

Вакцина проти японського енцефаліту (JE-VC)Вакцинація є єдиним найбільш важливим захо-дом у запобіганні цьому захворюванню. У березні 2009 р. Управління з контролю за продуктами харчування та медичними виробами США (FDA) ліцензувало інактивовану Веро-культуру клітин JE-VC (Ixiaro®) для вакцинації дорослих. Вакцина замінила попередню вакцину проти японського енцефаліту (Jev), яка отримувалася з мозку мишей і була ліцензована на основі даних клінічних випробувань у 3558 реципієнтів.

Стислий виклад несприятливих подій у дорос-лих (≥ 17 років), які отримали вакцину JE-VC з травня 2009 р. по квітень 2012 р., був поданий до VAERS і нещодавно опублікований, включаю-чи дані про 275 848 розподілених доз JE-VC [87]. Протягом 3-річного періоду VAERS було повідо-млено про 42 побічні реакції після вакцинації JE-VC із загальним рівнем несприятливих подій 15,2 на 100 000 розподілених доз. Із 42 випадків 5 (12%) були класифіковані як серйозні з час-тотою 1,8 на 100 000 розподілених доз; жодного




49

летального випадку не було. Найчастіше пові-домлялося про алергічні реакції (n = 12) з час-тотою 4,4 на 100 000 розподілених доз; не було зареєстровано жодного випадку анафілаксії. Було зареєстровано 3 несприятливі події з боку цен-тральної нервової системи (1 випадок енцефаліту і 2 випадки конвульсій) із частотою 1,1 на 100 000; всі події відбувалися після отримання JE-VC разом з іншими вакцинами. На завершення слід зазначи-ти, що ці дані постмаркетингового спостереження забезпечують хороший профіль безпеки вакцини JE-VC, що цілком відповідає результатам доліцен-зійних клінічних випробувань [87].

Оновлена вакцина JE-VC, отримана з інактиво-ваної культури клітин Vero, не містить ні потен-ційних антигенів мозку миші, ні желатину, однак містить деяку кількість протаміну сульфату зі ста-дії отримання вірусу, щоб видалити контамінуючі ДНК і білки. Протамін характеризується як алер-ген у контексті алергії на інсулін, і протамін-спе-цифічний IgE сприяє реакції [88]. Дані клінічних досліджень (менше 5000 щеплених) не показали серйозних системних реакцій гіперчутливості, описаних зі старою вакциною. Побічні реакції, сумісні з системною гіперчутливістю, спосте-рігалися з аналогічною частотою у реципієнтів нової вакцини (3,5%) і плацебо (3,7%). Плацебо містило фосфатний буферний сольовий розчин і галун ад’ювант, отже, це не було «інертне» пла-цебо. Хоча дослідження на сьогодні свідчить про зниження ризику алергічної реакції на безжела-тинову вакцину, фактична частота потенційно IgE-опосередкованих реакцій залишається неви-значеною. Упаковка з вакциною містить листок-вкладиш із застереженням у випадку попередньої історії реакції на JEV-вакцину і документально зафіксованої гіперчутливості до протаміну. Оцінка майбутніх вакцин із серйозними реакціями гіпер-чутливості негайного типу не виключає протамін як відповідний алерген [89, 90].

Вакцина проти сказуЗ жовтня 1997 р. по грудень 2005 р. після вакци-нації в США система VAERS отримала 336 пові-домлень про несприятливі події після імунізації вакцинами з очищених курячих ембріонів (PCEC, RabAvert), 20 з яких були класифіковані як сер-йозні. З 20 серйозних несприятливих подій 3 були класифіковані як можлива анафілаксія. Більшість зареєстрованих несприятливих подій не є серйоз-ними і узгоджується з даними безпеки, що переду-вали ліцензуванню [91].

Реакції на диплоїдні вакцини від сказу також були зареєстровані в Польщі [3]. У 289 пацієнтів, які отримували диплоїдну вакцину проти сказу, вироблену компанією Мерьє, поствакцинальні реакції (14%) включали в основному місцеві реак-ції з почервонінням, набряком і болем у ділянці ін’єкції. Ці зміни були короткочасними і в біль-шості випадків спонтанно відступали. Системні реакції включали в основному лихоманку з незду-

жанням (2%), головний біль і пригнічений настрій (1,7%). Ці реакції були також короткочасними і минали без наслідків. Алергічні реакції за типом гіперергічної пурпури і кропив’янки були виявлені лише в поодиноких випадках (0,3%) [92].

Вакцина проти кліщового енцефаліту (КЕ)Вакцина проти КЕ захищає від представників сімейства вірусів Flaviviridae, які є одними з основ-них патогенних флавівірусів людини, що спричи-нюють потенційно серйозні неврологічні захво-рювання трьох підтипів (європейський, далеко-східний і сибірський). Хвороби, пов’язані з цим патогенним вірусом, продовжують викликати сер-йозну стурбованість [93, 94]. Вакцина проти КЕ не ліцензована в США, але широко використову-ється в Західній і Центральній Європі з більш ніж 100 млн доз, які вводилися в період 1980 і 2010 р. і мали великий успіх у запобіганні КЕ-вірусним інфекціям [95]. Досвід контролю безпеки був обна-дійливим. Про безпосередні реакції гіперчутли-вості та анафілаксію не повідомлялося. Під час пошуку в PubMed у квітні 2015 р. можна зна-йти тільки дві публікації, що описують желатин-індуковану кропив’янку та анафілаксію (пов’язану з більш старою формулою вакцини).

Під час пост-маркетингового нагляду негай-них алергічних реакцій тільки одна публікація в 2004 р. повідомила про частоту 2 на 100 000 доз з передбачуваним зв’язком зі складовою полігелі-ну. Оновлена вакцина, введена в 2002 р. (без полі-геліну для дитячої популяції), продемонструвала, що «жодних серйозних або несподіваних небажа-них явищ, пов’язаних із вакцинацією, не надходи-ло... більше 3000 добровольців» [96]. Як уже було зазначено вище у розділі про японський енцефаліт, ще належить з’ясувати, чи може протамін стати клінічно значущим алергеном для сприйнятливих осіб [97]. Нарешті, листок-вкладиш канадської ліцензованої вакцини містить таку інформацію: «У великих клінічних випробуваннях, проведених дотепер, не було жодних повідомлень у дорослих або дітей про серйозні клінічні події, такі як судо-ми або системні алергічні реакції, які мають при-чинно-наслідковий зв’язок із вакцинацією» [98].

Алергічні реакції на компоненти вакцинВакцини містять цілі мікроорганізми або частини мікроорганізмів і/або інактивовані токсини (ана-токсини), які зумовлюють захисні імунні реакції. Ці антигени вакцини рідко (майже ніколи) можуть бути причиною алергічних реакцій. Останнім часом мутант – нетоксична форма дифтерійного токсину (CRM (197), який використовується як білок-носій в Prevnar-13, був зазначений як причина анафі-лаксії у 12-місячного немовляти [99]. Ще раніше CRM (197) був запідозрений як алерген в реакції на Hib-кон’юговану вакцину [100]. Інші компо-ненти вакцин, які можуть спричинювати алер-гічні реакції, включають залишкові середовища,




50

які використовують для вирощування організмів (наприклад, дріжджі), допоміжні речовини (солі алюмінію), стабілізатори (желатин), антибіотики, консерванти (тімеросал) і сліди латексу в пробках на флаконах із вакциною або в плунжерах шприців для деяких вакцин (табл. 1) [101, 102].

Повний перелік усіх компонентів вакцин, які можуть бути потенційними алергенами, можна знайти на веб-сайті Інституту безпеки вакцинації Університету Джона Хопкінса, Школи громадської охорони здоров’я Блумберга [103]. Багато з цих компонентів містяться в невеликих кількостях, яких, як правило, недостатньо, щоб спричинити алергічні реакції у більшості пацієнтів із можли-вою підвищеною чутливістю до компонента. Проте люди з надзвичайно високим рівнем IgE-антитіл можуть потенційно реагувати на дуже невеликі кількості цих антигенів і розвивають тяжкі реакції, у тому числі анафілаксію.

Залишкові середовища Залишкові середовища для вирощування мікро-організмів часто трапляються як в інактивова-них, так і в живих вакцинах. Наприклад, віруси вирощують у клітинних лініях. Інтактні клітини з цих клітинних ліній не зберігаються в живих або інактивованих вакцинах, а також процес очищен-ня видаляє більшу частину клітинного матеріалу, однак повністю видалити всі компоненти все-таки неможливо.

Ад’ювантиАд’юванти використовують для посилення імунної відповіді на вакцини. Гідроксид алюмінію і фосфат алюмінію є найбільш поширеними ад’ювантами, які використовують у вакцинах. Не зареєстровано жодної реакції гіперчутливості негайного типу через ці допоміжні речовини. Проте можуть роз-винутися контактна алергія і невеликі гранульо-

ми або вузлики з персистуючою кропив’янкою на ділянці введення внаслідок контакту з алюміні-єм, що спостерігалося у 38 з 4758 (0,83%) дітей, яких проспективно оглядали після вакцинації [104]. Кропив’янка та гранульоми зазвичай зберігаються протягом кількох місяців і рідко – до кількох років. Подальше обстеження протягом 5-9 років після початкового діагнозу показало, що більшість дітей уже не виявляли позитивний результат алергічних проб на алюміній [105].

Зрідка повідомлялося про появу великих реци-дивних вузликів на ділянках ін’єкції з алюміні-єм, однак після біопсії було виключено наявність пухлин у схильних осіб [106]. Збільшення часто-ти анафілаксії та інших реакцій гіперчутливос-ті негайного типу було зареєстровано в Канаді з AS03 (торгова назва для сквален-базованого ад’юванта, який використовували в різних продук-тах GlaxoSmithKline), – ад’ювантом пандемічної H1N1 вакцини проти грипу [107]. У досліджен-ні «випадок–контроль» виявлено вищі показники харчової алергії у пацієнтів, однак жодних доказів того, що реакції були пов’язані з цим ад’ювантом, представлено не було [108]. Підвищений ризик роз-витку алергічних реакцій не був виявлений у сис-тематичному огляді безпеки MF59 (торгова назва для сквален-базованого ад’юванта Новартіс) – ад’ювантної вакцини проти грипу у дітей, яка використовується в Європі [109]. Ця вакцина була ліцензована для використання в осіб ≥ 65 років в США, і на сьогодні немає жодних ознак збіль-шення числа повідомлень про алергічні реакції в клінічних дослідженнях у літніх людей [110].

Протимікробні агентиГентаміцин, тетрациклін, неоміцин, стрептоміцин і поліміксин В використовують під час виробни-чого процесу отримання вакцин для запобігання росту бактерій або грибків [103]. Хоча більшість

Таблиця 1. Рекомендований підхід до ведення пацієнтів із можливою алергією на компоненти вакцини

Компоненти Вакцини РекомендаціїЯєчний білок Проти КПК Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних

запобіжних заходів

Протигрипозна Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

Проти жовтої лихоманки Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядом

Желатин Див. табл. 3 Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядом

Молоко АКДС Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

Дріжджі Проти гепатиту B Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядомЧотирьохвалентний ВПЛ

Латекс http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/B/latex-table.pdf. Також див. [116]

Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів




51

із цих антимікробних агентів видаляються у про-цесі очищення, вони можуть міститись у невеликій кількості в деяких вакцинах. Ці антимікробні аген-ти можуть спричинювати контактні або зрідка – системні реакції гіперчутливості при використанні в клінічних умовах у терапевтичних дозах (напри-клад, лікування інфекції). Проте алергічні реак-ції, пов’язані зі слідами цих речовин у вакцинах, ще не були достатньо задокументовані [111].

КонсервантиТімеросал і 2-феноксіетанол використовують у багатодозових флаконах вакцин для запобігання росту бактерій. Тімеросал використовувався у кіль-кох вакцинах, що застосовувалися в Сполучених Штатах до 2001 р., але був вилучений як консер-вант із вакцин для дітей раннього віку як запобіж-ний захід через побоювання з приводу токсичності ртуті [102]. Деякі багатодозові ампули інакти-вованих вакцин проти грипу містять тімеросал, і його сліди можуть бути виявлені в деяких інших вакцинах, де тімеросал використовувався під час виробничого процесу, але більшість речовини було видалено з кінцевого продукту. Тімеросал у вакци-нах пов’язували з контактною алергією і зрідка – з системними алергічними реакціями [112, 113]. 2-феноксіетанол і фенол не були пов’язані з реак-ціями гіперчутливості негайного типу.

ЛатексНатуральний латекс може спричинити реакції гіперчутливості негайного типу, у тому числі ана-філаксію [114]. Латекс може міститися в гумових пробках флаконів із вакциною і в плунжерах дея-ких попередньо заповнених шприців (див. табл. 1). Є повідомлення про реакції гіперчутливості негай-ного типу на латекс, однак у більшості випадків не було проведено конкретних досліджень, щоб підтвердити, що латекс був причиною негайної реакції гіперчутливості [43, 115]. Проте, якщо це можливо, пацієнтам із тяжкою формою алергії на латекс слід уникати вакцин із пробками і плун-жерами шприців, що містять латекс. Доступні аль-тернативні вакцини без ризику впливу натураль-ного латексу. Синтетичний латекс, який не є алер-генним, замінив натуральний у більшості про-дуктів. Список вакцин, що містять натуральний латекс в упаковці, можна знайти в реєстрі CDC Pink Book [116].

Підхід до ведення пацієнта з історією алергічної реакції на вакцинуКілька ефективних оглядів та рекомендацій було опубліковано для клінічного ведення пацієнтів із підозрою алергії на вакцину [4, 117-120]. Підхід, запропонований Кобет та співавт. [120], відтворено з незначними змінами на рисунку. Застереження, які можуть змінювати ведення конкретних паці-єнтів, згадуються в підписі до рисунку і обговорю-ються детальніше у працях Вуд та співавт. [119], Келсо та співавт. [4].

Підхід до ведення пацієнта, стурбованого з приводу можливих алергічних реакцій на вакциниДеякі рекомендації можуть настільки карди-нально змінитися, що читач мусить звертатися до якомога новішої інформації, коли це мож-ливо, наприклад, у Центрі з контролю і про-філактики захворювань (www.cdc.gov/vaccines). Дослідження алергічних реакцій після отримання кількох вакцин одночасно і/або комбінованих вакцин стає все більш поширеним і може бути складним завданням. Якщо показані серологічна або шкірна проби, дослідник може пріоритезува-ти виявлення найбільш імовірного підозрюваного алергену. При введенні додаткових доз зазначених вакцин дослідник повинен буде оцінювати кожну вакцину окремо, коли це можливо. Кон’юговані полісахарид-білкові вакцини можуть потребува-ти дослідження білків, які кон’юговані з поліса-харидами, а також інших компонентів вакцини, оскільки прості полісахариди, менш імовірно, є причиною алергічних реакцій.

Більшість питань про алергію на вакцини є результатом двох загальних проблем. Перша з них стосується пацієнтів, які мали можливу реакцію при попередній вакцинації, тоді як друга – пацієнтів із відомою алергією, наприклад, на яєч-ний білок, що може поставити під загрозу конкрет-ні щеплення (див. нижче розділ «Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на харчові про-дукти або інші матеріали, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини»). Тут ми зосередимося на пацієнтах із проблемами щодо підозрюваної реакції під час попередньої вакцинації. Конкретний підхід до цих пацієнтів необхідно ретельно розглянути шляхом кількох ключових запитань:

1. Чи був зареєстрований випадок, що відпові-дає IgE-опосередкованій алергії з точки зору ознак, симптомів і часу? Наприклад, пацієнт з історією кропив’янки, ангіоневротичного набряку, дихаль-ної недостатності, що розвиваються через 5 хв після введення вакцини, сильно відрізняється від пацієнта, у якого розвивається неспецифічний висип через 24 год після введення вакцини (див. вище розділ «Визначення»).

2. Чи були у пацієнта документально зафіксо-вані або підозрювані анафілаксія або висипання після попередніх вакцинацій? Якщо так, то це могло б допомогти сфокусувати оцінку на кон-кретних складових, які є спільними для вакцин, підозрюваних у реакції.

3. Чи потребуватиме пацієнт додаткових доз цієї вакцини або інших вакцин зі спільними скла-довими? Навіть якщо пацієнт не потребуватиме додаткових доз вакцини, алергічна реакція може свідчити про підвищену чутливість до компонен-тів вакцини, які могли б бути в інших вакцинах, які отримуватиме пацієнт. Таким чином, необхідна ретельна оцінка, навіть якщо не потрібно додатко-вих доз вакцини.




52

За допомогою цих запитань до кожного пацієнта можна знайти індивідуальний підхід, використо-вуючи комбінацію клінічної оцінки, лабораторних випробувань, а також обережного повторного вве-дення необхідних щеплень.

Клінічна оцінкаЛікар повинен спочатку вирішити, чи справді дози вакцини потрібні в майбутньому. Ця оцінка повинна враховувати ризик повторної вакцина-ції в порівнянні з ризиком зараження відповід-ною хворобою. Деякі вакцини можна вважати менш важливими, ніж інші, залежно від імовір-ності ризику впливу і наявності факторів ризику. Оскільки багато вакцин вводять серією ін’єкцій, дехто може накопичувати захисні реакції від уже введеної дози, і менша, ніж рекомендована, кіль-кість доз може забезпечити тривалий імунітет. Отже, може бути доцільним вимірювання і моні-торинг титрів IgG, щоб оцінити рівень захис-ту і потребу в майбутніх дозах, оскільки рівень антитіл не є корисним заходом захисту, і імунітет із плином часу може слабнути.

Алергічні проби за допомогою вакцин і їх складових частинЯкщо визначено, що додаткові дози вакцини повин ні бути введені, слід провести шкірні проби з вакциною і/або її компонентами. Цей процес може бути відносно простим, якщо вводили тільки один вакцинний антиген, або набагато складнішим, якщо були одночасно введені кілька вакцин або полівалентні вакцини (наприклад, КПК), що, безу-мовно, є нормою для типового прийому у педіатра.

Було запропоновано низку підходів до шкірних проб із вакцинами, але на сьогодні керівні прин-ципи рекомендують, щоб проба розпочиналася з прик-тесту з концентрованою вакциною, якщо пацієнт не має історії тяжкої анафілаксії. В іншому разі доречно розвести вакцину 1 : 10 або навіть 1 : 100, щоб розпочати прик-тест [4, 118]. Якщо прик-тест із концентрованою вакциною негатив-ний, проводять внутрішньошкірний тест із вак-циною, розведеною 1 : 100. Всі результати тестів повинні бути ретельно інтерпретовані з відповід-ним контролем позитивних і негативних даних, оскільки можуть бути хибнопозитивні результати.

Історія хвороби

Відстрочена реакція

Позитивна Негативна

Реакція негайного типу

Позитивна історія реакцій після введення вакцини

● У більшості випадків, без клінічного дослідження алергії

● Після контактного дерматиту або появи вузликів – можливо, аплікаційна шкірна проба

У майже всіх випадках вакцина може бути введена

згідно із загальними рекомендаціями

Якшо необхідна додаткова доза, вакцина може бути введена в малих дозах **

Якшо необхідна додаткова доза, вакцина може бути

введена згідно із загальними рекомендаціями

● Шкірні проби (прик-тест або внутрішньошкірна проба) та/або IgE-проба in vitro

● Слід протестувати вакцину та /або її компоненти

Позитивна історія алергії негайного типу на желатин, латекс або дріжджі*

Рисунок. Ведення пацієнтів із підозрою на гіперчутливість до вакцини та пацієнтів з алергією на компоненти вакцини (зі змінами згідно з Caubet та співавт, 2014) [120]

Примітки: *для пацієнтів з алергією на яєчний білок, див. розділ «Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на харчові продукти або інші матеріали, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини»; **для пацієнтів із позитивною реакцією шкіри на вакцину, розглянути питання аналізу ризиків і користі на основі серологічних даних імунітету і рівня ризику цільового захворювання. Див. Wood та співавт. [119].




53

Вони можуть бути результатами справжніх, але клінічно неважливих IgE-реакцій або реакціями на подразнювальні ефекти вакцини.

Дослідження «випадок–контроль» у дитини з історією анафілаксії та позитивною шкірною пробою з 23-валентною пневмококовою вакциною та IgE-пробою in vitro до концентрованої вакцини включало 9 контрольних тестів [121]. В одному дослідженні реакції подразнення були звичайни-ми при концентраціях 1 : 10 або при нерозведених вакцинах, особливо проти грипу, КПК і вітряної віспи [122]. В розведенні 1 : 100 реакції на подраз-ник були набагато менш поширені, з найбільшою частотою від 5% проти ДС і АКДС і 15% – проти грипу. Крім того, важливо розуміти, що відстро-чена реакція (12-24 год) є поширеним явищем для шкірних проб, що, швидше за все, представляє раніше встановлений клітинний імунітет або утво-рення імунних комплексів у пацієнтів із високими титрами антитіл до компонентів вакцини [123], що не повинно викликати занепокоєння при оцін-ці IgE-опосередкованої алергії на вакцину [122].

Якщо підозрювана вакцина містить конкрет-ні компоненти, відомі як потенційно алергенні, також повинно проводитися тестування для цих компонентів. До них у першу чергу відносять яєчні білки (для реакцій на вакцини проти жов-тої лихоманки або грипу), желатин (табл. 2 про вміст желатину в конкретних вакцинах), латекс і дріжджі. Реагенти на яєчні білки і дріжджі для прик-тестів є комерційно доступними. Розчини для прик-тесту з желатином можуть бути отримані шляхом розчинення однієї чайної ложки желати-нового порошку в 5 мл фізіологічного розчину. Екстракт латексу для шкірного тесту є комерційно доступний у багатьох країнах, окрім Сполучених Штатів. На додаток до тестування шкіри в більшос-ті комерційних лабораторій є доступним in vitro тестування алерген-специфічного IgE на яєчний білок, желатин, латекс і дріжджі. Для тестів із жела-тином важливо, щоб аналізи проводилися з про-дуктами як свинячого, так і бичачого походження.

Приклади шкірних проб і серологічного тес-тування, які можна використовувати при оцінці реакції на конкретні підозрювані вакцини, пред-ставлені в таблиці 3.

Введення вакцин пацієнтам з історією попередньої підозрюваної алергічної реакції Якщо шкірна проба та in vitro тестування негативні, особливо якщо внутрішньошкірний тест із вакци-ною є негативним, то ймовірність того, що паці-єнт має IgE-опосередковану алергію на вакцину або її компонент, дуже мала. Тому звичайна доза вакцини може вводитися з періодом спостереження щонай-менше 30 хв після вакцинації в установі, де анафілак-сія може бути розпізнана і контрольована за допо-могою адреналіну та інших допоміжних процедур.

Якщо шкірна проба або in vitro тестування є пози-тивними, слід розглянути альтернативні підходи

до вакцинації. Проте, якщо вакцина вважається необхідною, тобто користь від вакцини суттєво переважає потенційний ризик введення, як прави-ло, можна безпечно вводити вакцину з викорис-танням протоколу малих доз [4]. Ці рішення мають бути ретельно розглянуті на індивідуальній осно-ві у кожному випадку, оскільки навіть введення з використанням ступеневого протоколу доз потен-ційно несе в собі ризик анафілаксії. Процедура повинна проводитися за наявності інформованої згоди пацієнта і тільки в умовах повної готовності до контролю анафілаксії. Як згадувалося раніше, загальний підхід до пацієнта з підозрою на алергіч-ну реакцію до вакцини представлений в алгоритмі на рисунку.

Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на харчові продукти або інші речовини, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакциниНайбільш поширена ситуація, що передбачає оцін-ку пацієнтів алергологом, коли у пацієнта є підозра на алергію до споживаної речовини (наприклад, яйця, молоко, желатин) або інший алерген (латекс), який також входить до складу вакцини. У деяких випадках алергія на компонент вакцини (желатин) ставала причиною анафілактичних реакцій вна-слідок імунізації. Проте алергія до компонентів вакцини спостерігається тільки в дуже рідкісних випадках. Рекомендації наведені нижче.

Яєчний білокАдекватним методом виявлення алергії на яєчний білок є безпосереднє опитування пацієнтів [124]. Більшість пацієнтів, які мали б реакцію на прийом в їжу яйця, приготованого стандартним способом, переносять споживання випічки на основі яєць без жодної реакції. Такі пацієнти все одно вважаються такими, що мають алергію до цього продукту хар-чування [124]. Дуже рідко пацієнти можуть мати алергію тільки на термолабільні яєчні білки (сире яйце) і не вважають себе алергіками до цього про-дукту харчування [125].

Компоненти вакцини проти КПК [126] і один тип вакцини проти сказу [127] вирощують із куль-тур фібробластів курячих ембріонів. Звіт про ана-філактичні реакції на вакцини проти КПК у двох дітей з алергією на яєчний білок наводить на думку, що вакцина містить яєчний білок, який може викликати реакції в реципієнтів-алергіків [128]. Автори стверджують, що аналіз вакцини показав, що вона містить 1 нг овальбуміну [128], хоча попе-редні дослідження не виявили овальбуміну [129], і подальше дослідження було в змозі виявити тіль-ки «37 пг матеріалу типу овальбумін» [79]. Навіть якщо вакцина містить вимірні кількості овальбу-міну або білків, що перехресно реагують, ці кіль-кості будуть занадто малі, щоб спричинити алер-гічні реакції [130]. Численні дослідження показали безпечність використання вакцини проти КПК




54

для великої кількості дітей з алергією на яєчний білок [80, 131] (С).

Таким чином, алергія на яєчний білок більше не вважається протипоказанням до введення вак-цини проти КПК, і реципієнти не повинні прохо-дити скринінг на алергію [7, 132]. Як буде описано нижче, більшість анафілактичних реакцій на вак-цину КПК були спричинені алергією на желатин.

Більшість ін’єкційних інактивованих протигри-позних вакцин та інтраназальних живих осла-блених вакцин проти грипу вирощують в яйцях і містять вимірні кількості овальбуміну [124]. Алергія на яєчний білок вважалася протипоказан-ням до введення цих вакцин протягом багатьох років; однак тепер ми знаємо, що ці пацієнти можуть безпечно отримати вакцини проти грипу (див. попередній розділ «Вакцини проти грипу») [133]. Частота анафілаксії після вакцинації проти

грипу, за оцінками, – близько 1 випадку на 1 млн доз [61, 134, 135]. Проте, статус алергії на яєчний білок у пацієнтів, у яких були такі реакції, залиша-ється невідомим, і випадки анафілактичних реак-цій також повідомлялися після введення вакцини проти грипу, очищеної від яйця [136].

Двадцять вісім досліджень, які звертають осо-бливу увагу на безпеку введення інактивованих протигрипозних вакцин реципієнтам з алер-гією на яєчний білок, колективно оцінили понад 4300 суб’єктів, у тому числі понад 650 осіб з істо-рією анафілактичних реакцій на прийом в їжу яйця та з частотою реакцій, схожою на реципі-єнтів без алергії на яєчний білок і без будь-яких серйозних реакцій [130]. Це, ймовірно, зумовлено тим, що вакцини, які продаються в Сполучених Штатах, не містять достатньо овальбуміну, щоб викликати реакцію навіть у суб’єктів із сильною алергією. Всі вакцини проти грипу, наявні сьогод-ні в Сполучених Штатах та Європі, містять менше 1 мкг овальбуміну на дозу [124, 137, 138]. Проте у багатьох вакцинах, наявних в інших регіонах світу, вміст яєчного білка невідомий.

З огляду на значну доказову базу, яка б свідчила про безпеку інактивованих протигрипозних вак-цин для реципієнтів з алергією на яєчний білок, були опубліковані відповідні документи, схвалені Спільною цільовою групою Сполучених Штатів та Національним канадським консультативним комітетом з імунізації [69, 139]. Ці документи стверджують, що вакцини проти грипу можуть бути використані для всіх пацієнтів і що спеці-альні запобіжні заходи не потрібні [69, 139] (А). Як зазначено вище, анафілаксія рідко розвивається у будь-якого пацієнта після отримання будь-якої вакцини, і постачальники медичних послуг повин-ні бути готові розпізнати та контролювати цей стан [16].

Вакцини Шкірні проби In vitro IgE-тестування

АКДС, АДС АКДС, АДС, правцевий анатоксин, желатин, молоко

Желатин, молоко

Гепатит В Гепатит В, дріжджі Дріжджі

Грип Грип, яєчний білок, желатин

Яєчний білок, желатин

КПК (кір, паротит, краснуха)

КПК, желатин Желатин

Вітряна віспа або оперізувальний лишай

Вітряна віспа або оперізувальний лишай, желатин

Желатин

Жовта лихоманка Жовта лихоманка, яєчний білок, желатин

Яєчний білок, желатин

Таблиця 3. Приклади тестів, що використовуються для оцінки специфічних

вакцин, підозрюваних у спричиненні алергічних реакцій

Вакцини Вміст желатинуПротигрипозна (Fluzone (тільки в стандартній дозі тривалентного IM), Sanofi Pasteur)

250 мкг на дозу 0,5 мл

Протигрипозна (FluMist, MedImmune)


Протигрипозна (Fluenz Tetra, MedImmune LLC)

Неточна кількість гідролізованого желатину типу А на дозу 0,2 мл

Проти кору, паротиту, краснухи (MMRII, Merck)

14 500 мкг на дозу 0,5 мл

Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ММ-RVAXPRO, Sanofi Pasteur)

Неточна кількість* гідролізованого желатину на дозу 0,5 мл

Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ProQuad, Merck)


Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ProQuad, який постачається в Європу компанією Sanofi Pasteur)


Проти сказу (RabAvert, Novartis) 12 000 мкг на дозу 1,0 мл

Жива пероральна вакцина проти тифу Ty21a (Vivotif, Crucell)

Капсула

Проти вітряної віспи (VARIVAX, Merck)


Проти жовтої лихоманки (YF-VAX, Sanofi Pasteur)


Лишай (Zostavax, Merck) 15 580 мкг на дозу 0,65 мл

Лишай (Zostavax, постачається в Європу компанією Sanofi Pasteur)


* Інформація, представлена в Європейських звітах (EPAR), не містить точної кількості допоміжних речовин.

Таблиця 2. Желатин-умісні вакцини, схвалені для використання в Сполучених Штатах

та Європі




55

У той час, коли були випущені ці рекомендації, дослідження не стосувалося безпеки застосування живих ослаблених вакцин проти грипу у пацієн-тів з алергією на яєчний білок. Проте 3 недавні дослідження оцінили введення живих ослаблених вакцин у 955 дітей з алергією на яєчний білок без будь-яких системних алергічних реакцій [140-142] (Дес Роше; Тернер (BMJ), Тернер (JACI). Таким чином, живі ослаблені вакцини проти грипу також можна безпечно вводити без спеціальних запобіж-них заходів для реципієнтів з алергією на яєчний білок.

У 2015 р. Консультативний комітет із практики імунізації не рекомендував використовувати живі ослаблені вакцини проти грипу у осіб з алергією на яєчний білок через відсутність даних [143]. Для дорослих з історією анафілаксії, зумовленої спожи-ванням яєць, було рекомендовано рекомбінантні інактивовані протигрипові вакцини та спостере-ження протягом принаймні 30 хв після вакцина-ції. Ці принципи перебувають у стадії активного розгляду і повинні бути переглянуті найближчим часом на основі нещодавно проведених дослі-джень, що вказують на те, що живі ослаблені вакцини можуть використовуватись у реципієнтів з алергією на яєчний білок, і спеціальні запобіжні заходи після вакцинації можуть бути не потрібні.

Вакцина проти жовтої лихоманки виробляєть-ся з курячих ембріонів [144] і містить вимірні кількості овальбуміну [129]. Вакцина може також містити курячий білок [145]. Анафілактичні реак-ції було зареєстровано після введення вакцини проти жовтої лихоманки, однак статус алергії на яєчний білок у цих пацієнтів невідомий [146]. Немає жодних досліджень, які оцінюють введен-ня вакцини проти жовтої лихоманки звичайним чином у вигляді разової дози реципієнтам з алер-гією на яєчний білок, і, таким чином, невідомо, чи викликало б це алергічні реакції. Листок-вкладиш вакцини описує протокол для тестування шкіри у реципієнтів з алергією на яєчний білок [144]. Прик-тест проводиться з вакциною, розведеною 1 : 10, і якщо тест негативний, здійснюється вну-трішньошкірний тест за допомогою вакцини, роз-веденої 1 : 100. Якщо ці шкірні проби негативні, вакцина може бути введена звичайним способом. Якщо шкірні проби позитивні, вакцина може бути введена малими дозами під наглядом з 15-хви-линними інтервалами: 0,05 мл, розведення 1 : 10, потім, використовуючи концентровану вакцину, 0,05 мл, 0,10 мл, 0,15 мл і нарешті 0,20 мл. Цей або аналогічні протоколи уможливили безпечну вак-цинацію від жовтої лихоманки пацієнтів з алергією на яєчний білок [145, 147, 148].

Желатин У той час як опитування пацієнтів, чи є у них алер-гія на яйця, як правило, надає адекватний скри-нінг, як описано вище, алергію на желатин виявити складніше. Багато пацієнтів, у яких були анафілак-тичні реакції на желатин-умісні вакцини, пере-

носять споживання желатину без симптомів [149]. Імовірно, це відбувається тому, що споживання дає змогу перетравити желатин на дрібніші та менш алергенні пептидні фрагменти [150]. Таким чином, кандидатів на введення желатин-умісних вакцин все-таки слід запитати, чи є у них алергія на желатин, і ті, хто відповідає, що не має такої алер-гії, повинні бути додатково оцінені до вакцинації. Проте при оцінці пацієнта, який переніс очевидну алергічну реакцію після введення желатин-умісної вакцини, той факт, що пацієнт може споживати желатин, не виключає алергії на желатин як при-чини реакції на вакцину.

Желатин, який використовується в харчових продуктах і вакцинах, може бути бичачого або свинячого походження [149], які є широко, однак не повністю, перехресно-реактивними [149, 151, 152]. Сироваткові специфічні IgE-антитіла бича-чого і свинячого желатину є комерційно доступ-ними. Хоча немає жодних затверджених комер-ційних екстрактів желатину для шкірних проб, неочищений екстракт для прик-тесту може бути отриманий шляхом розчинення 1 повної чайної ложки (5 г) підсолодженого желатину будь-якого смаку в 5 мл фізіологічного розчину [117]. Слід розглянути можливість проведення тестів in vitro та in vivo у пацієнтів з історією алергічних реакцій на прийом в їжу желатину або внаслідок введення желатин-умісної вакцини [4, 6].

Желатин додають до багатьох вакцин (в основ-ному живі ослаблені вірусні вакцини) як стабі-лізатор (див. табл. 3). Саме компонент вакци-ни, як було найбільш переконливо доведено, несе відповідальність за розвиток алергічних реакцій. В оригінальному клінічному випадку описано пацієнтку, яка страждала на анафілактичну реак-цію після введення вакцини проти КПК і яка рані-ше мала алергічні реакції після споживання жела-тину [152]. Єдина складова вакцини, до якої вона продукувала IgE-антитіла, був желатин, і дослі-дження інгібування RAST продемонстрували перехресну реактивність між харчовим желатином і фармацевтичним желатином, що використову-ється у вакцинах. Подальші дослідження показали, що желатин є причиною анафілактичних реакцій на вакцини проти КПК [149, 153, 154], вітряної віспи [84, 155], японського енцефаліту [156] і КЕ [157]. У деяких країнах виробники вакцин видали-ли желатин з вакцин або замінюють його на більш ретельно гідролізований і, отже, менш алергенний, з чим пов’язане виражене зниження частоти алер-гічних реакцій на ці вакцини [71, 86, 158, 159].

Щоразу, коли це можливо, для тес-тування повинна використовуватися та сама вакцина від того самого вироб-ника, яка була введена в момент роз-витку реакції.




56

Якщо пацієнт потребує додаткових доз вакцини та має історію алергічної реакції на споживання в їжу желатину або введення желатин-умісної вакцини, повинні бути виконані in vitro та in vivo тести, як описано вище. Крім того, повинен бути виконаний прик-тест із концентрованою вакци-ною, і при негативному результаті слід провести внутрішньошкірний тест із вакциною, розведеною 1 : 100 [4, 119, 122]. Якщо шкірні проби негативні, вакцина може бути введена в звичайному поряд-ку, за пацієнтом слід спостерігати протягом 30 хв після вакцинації [4]. Якщо шкірні проби позитивні і є потреба в додаткових дозах вакцини, вона може бути введена поступово наростаючими дозами під наглядом, в умовах, підготовлених для конт ролю алергічної реакції [4]. Наприклад, для вакцини, для якої нормальна доза становить 0,5 мл, наступні дози можуть бути введені під наглядом з 15-хви-линними інтервалами: 0,05 мл, розведення 1 : 10, а потім – з використанням концентрованої вакци-ни, 0,05 мл, 0,10 мл, 0,15 мл і нарешті 0,20 мл.

МолокоАлергія на молоко є досить поширеним явищем, особливо у дітей. Було опубліковано серію клініч-них випадків: 8 дітей із тяжкою алергією на моло-ко, які мали алергічні реакції на АКДС-вакцини [160]. Всі діти мали в сироватці дуже високі рівні специфічних IgE-антитіл до молока. Шкірні тести з вакцинами не проводилися. Проте, хоча конкрет-ні партії вакцин, які спричинили реакції, не були доступні для тестування, були про аналізовані інші партії тих самих вакцин, і було виявлено нано-грамні кількості казеїну. Бактерії, що використову-ються при приготуванні цих вакцин, вирощують у культуральному середовищі, що містить аміно-кислоти, отримані з казеїну [160].

Також було опубліковано серію клінічних випад-ків з 4 дітьми з алергією на молоко, які мали алер-гічні реакції після отримання конкретної марки пероральної поліомієлітної вакцини, що містить альфа-лактальбумін [161]. Переважна більшість дітей з алергією на молоко переносять ці вакцини без симптомів. Якщо алергія на молоко спричини-ла ці реакції, вона, ймовірно, включає в себе дуже рідкісний збіг факторів, зокрема вакцину, силь-но контаміновану фрагментами пептидів молока [162]. Таким чином, при введенні вакцини пацієн-там з алергією на молоко жодних особливих запо-біжних заходів не потрібно [162, 163]. Проте, якщо пацієнт з алергією на молоко страждає на алергіч-ну реакцію на одну з цих вакцин, слід розгляну-ти можливість контамінації вакцини молочним білком.

ДріжджіSaccharomyces cerevisiae широко відомі як пекарські дріжджі або пивні дріжджі. Професійне захво-рювання, відоме як астма пекаря, як правило, виникає через алергію на злаки [164, 165], але дуже рідко може бути викликано алергією на S. cerevisiae

[166]. Ці дріжджі також дуже рідко є причиною харчової алергії [167]. Крім того, деякі пацієнти вважають, що вони страждають на «синдром під-вищеної чутливості до дріжджів» – неперевірений та недоведений стан [168], і, ймовірно, вони також вважають себе алергіками на дріжджі. Вакцини проти гепатиту В можуть містити вірусні білки, вирощені в S. cerevisiae, і містять 1-5% залишково-го дріжджового білка (до 25 мг на дозу) [169, 170]. Квадривалентна вакцина проти вірусу папіломи людини також містить залишковий дріжджовий білок (менше 7 мкг на дозу) [171].

Оцінка 180 895 несприятливих подій у звітах VAERS показала 107 звітів, які містять історію алер-гії на дріжджі і зазначають появу симптомів після щеплення [172]. У 82 із цих 107 доповідей фігурує вакцина проти гепатиту В, і 11 із цих 82 випадків описують можливі анафілактичні реакції. В інших доповідях описуються загальні реакції на вакцини, такі як реакція в ділянці ін’єкції або лихоман-ка. В 4 доповідях описані можливі анафілактичні реакції у реципієнтів з алергією на дріжджі після введення бездріжджових вакцин. Таким чином, несприятливі реакції на вакцини, що містять дріжджі, як видається, є надзвичайно рідкісними. Пацієнт, який повідомляє про алергію на дріжджі, повинен бути ретельно опитаний про характер впливу і терміни симптоматики, пройти шкірні прик-тести або тестування на специфічні IgE анти-тіла до S. cerevisiae в сироватці, щоб виявити рід-кісні випадки, коли пацієнт може мати симптоми, зумовлені IgE-опосередкованою алер гією на дріж-джі. У таких пацієнтів було б доцільним до почат-ку вакцинації проти гепатиту В провести шкірні проби з вакциною і в разі позитивного результату вводити вакцину в градуювальних дозах, як опи-сано вище для желатину, або ж використовувати вакцини, не вирощені в дріжджах.

ЛатексПотенційний контакт із латексом у вакцинах пов’язаний з упаковкою або флаконом чи шпри-цем [173]. Гумові пробки флаконів із вакциною або плунжери в попередньо заповнених шприцах можуть бути виготовлені з сухого натурального каучукового латексу або синтетичного каучука. Фрагменти, виготовлені з сухого натурального каучукового латексу, представляють потенційний ризик для пацієнтів з алергією на латекс. Проте, на відміну від гнучких латексних виробів, таких як рукавички і повітряні балони, з яких латекс може бути легко видалений [174], латексний алер-ген важко виводиться з вищезазначених гумових виробів [175]. Аналіз 167 233 несприятливих подій в VAERS виявив 147 звітів, які зазначають історію алергії на латекс і появу симптомів після щеплення [115]. Двадцять вісім із цих 147 доповідей опису-ють можливі алергічні реакції у реципієнтів, тіль-ки 2 з яких були госпіталізовані і повністю одужа-ли. Доповіді стосуються широкого спектра вакцин, які могли або не могли містити латекс в упаков-




57

ці. Таким чином, як видається, алергічні реакції на вакцини, зумовлені латексом в упаковці, є над-звичайно рідкісними. Тому не потрібно жодних особливих запобіжних заходів, крім застосування не-латексних рукавичок при введенні вакцини. Проте, як і для будь-якого пацієнта, слід бути гото-вим до контролю алергічних станів і реакцій.

Незадоволені потребиАлергічні реакції на вакцини – це нечасті, однак потенційно небезпечні для життя події, які досі недостатньо досліджені. Наприклад, необхідно визначити фактори ризику, такі як історія хворо-би (наприклад, супутні захворювання), стать, спе-цифічні генетичні поліморфізми і супутні впливи, які можуть діяти незалежно один від одного або спільно, збільшуючи ризик реакції або несприят-ливий результат, якщо така реакція відбувається. Крім того, поточна оцінка пацієнтів, які мали серйозні алергічні реакції на вакцини, є досить громіздким процесом, і його було б прискорено, якби були доступні надійні тести in vitro. Список пропонованих майбутніх досліджень представле-но на панелі 2.

Глобальні наслідки Алергічні реакції на вакцини – це рідкісні випадки, які, однак, можуть бути небезпечними для життя. З огляду на велику кількість вакцин, які вводяться по всьому світу, вирішального значення набуває досягнення міжнародного консенсусу щодо підхо-ду до ведення пацієнтів із можливими алергічними реакціями на вакцини, а також пацієнтів з іншими алергічними захворюваннями, які можуть мати побоювання з приводу введення конкретних вак-цин. З огляду на вищесказане, Міжнародний кон-сенсус «Алергічні реакції на вакцини» досягає цієї мети. У цьому документі містяться всеосяжні і міжнародно визнані принципи, а також посилан-ня на онлайн-документи, щоб допомогти прак-тикуючим лікарям в усьому світі ідентифікувати алергічні реакції після імунізації. Він також забез-печує основу для оцінки і подальшого ведення пацієнтів після алергічної реакції на вакцину або з історією алергії на компонент вакцини.

Список літератури – у редакції.

Статтю вперше опубліковано в журналі «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія», № 8 (97) 2016

ПАНЕЛЬ 2

Пріоритети в галузі досліджень для алергічних реакцій, пов’язаних зі щепленням1. Дослідження типу «випадок–контроль» для оцінки

факторів ризику, включаючи попередні контакти з вак-циною, продуктами харчування, факторами навколиш-нього середовища, стать та історію хвороби.

2. Розуміння генетичних факторів, які призводять до алергічних реакцій, зокрема анафілаксії, яка розви-вається після введення звичайних вакцин.

3. Оцінка спрощеного переліку контрольних питань з ілюстраціями кроків, які повинні бути прийняті для пацієнта з підозрою на анафілаксію в поєднанні з роз-

робкою стандартного комплекту в клініках імунізації зі спрощеними інструкціями щодо введення адреналі-ну, IV рідини, стероїдів та антигістамінних препаратів.

4. Розробка тестів in vitro (наприклад, тест активації базофілів) для оцінки чутливості до запідозреного алергену і, таким чином, уникнення необхідності шкір-них проб із дозами вакцин у пацієнтів, які раніше мали анафілактичні реакції.

5. Розробка альтернативи желатину як стабілізатора вакцини проти кору та вітряної віспи.

Documents

Міжнародний консенсус (ICON): алергічні реакції ...53)/DL172_40-57... · 2017. 6. 12. · активно впроваджувати в Україні