ONCOLOGIAVETLinfoma en Perros
Linfoma en Perros
Generalidades
El linfoma o linfosarcoma es una neoplasia de linfocitos
malignos que se origina en rganos slidos como ndulos linfticos,
hgado, bazo u otro rgano con tejido linfoide, distinguindose de
leucemias linfoides ya que estas se originan en la mdula sea. El
linfoma es una de las neoplasias malignas ms comunes en el perro,
siendo la neoplasia hematopoytica que se presenta con mayor
frecuencia en esta especie. Generalmente se presenta enperros de
edad media a avanzada (6 a 12 aos de edad). Se puede presentar en
peros de cualquier raza, siendo frecuente en razas como Boxer,
Cobrador Dorado y Rottweiler. La causa del linfoma se desconoce. Es
probable que factores genticos compongan gran parte de su etiologa,
sin embargo, aunque no ha sido comprobado, es posible que otros
factores ambientales o infecciosos, pudieran llegar a estar
relacionados.
Signos clnicos
El linfoma es una proliferacin maligna de linfocitos pudiendo
presentarse en cualquier rgano que contenga tejido linfoide. Se
reconocen distintas formas de presentacin anatmica del linfoma en
el perro, incluyendo a la presentacin multicntrica (generalizada),
alimentaria (gastrointestinal), mediastnica y extranodal (cutnea,
renal, del sistema nervioso y ocular). Independientemente del sitio
anatmico de origen, la enfermedad puede diseminarse e involucrar
otros tejidos linfoides y no linfoides, como ndulos linfticos,
bazo, hgado y mdula sea. La presentacin anatmica difiere entre el
perro y el gato, siendo la presentacin multicntrica la ms comn en
el perro (80%), mientras que la presentacin alimentaria y
mediastnica son las ms comunes en el gato.
Linfoma multicntrico (generalizado)La presentacin multicntrica
se caracteriza por presentar una linfadenopata generalizada
(linfadenomegalia sin presencia de dolor) con o sin hepatomegalia,
esplenomegalia o lesiones extranodales. En ciertos casos (estado
clnico I y II) slo se llegan a encontrar uno o ms ndulos linfticos
afectados. Tambin es comn encontrar signos clnicos no especficos
como fiebre, letargia, prdida de peso y anorexia. Si la
linfadenomegalia es muy marcada, pueden causar obstruccin mecnica
de los vasos linfticos y sanguneos, lo que llega a causar edema en
extremidades y cara, efusin pleural o peritoneal, e incluso se
llega a presentar obstruccin parcial de las vas respiratorias.
Aproximadamente 10 a 20% de los pacientes con linfoma multicntrico
presentan hipercalcemia. Los pacientes con hipercalcemia
generalmente presentan signos secundarios como poliuria,
polidipsia, anorexia, vmito, diarrea, debilidad, depresin, azotemia
y arritmias cardiacas. La hipercalcemia es mas frecuente en
linfomas de origen celular T, presentndose hasta en un 40% de los
casos.
Linfoma mediastnicoLa presentacin mediastnica se caracteriza por
la presencia de signos respiratorios como disnea, intolerancia al
ejercicio y tos. Algunos pacientes presentan efusin pleural,
disfagia y/o regurgitacin. Estos signos se deben a la compresin
causada por la linfadenomegalia del(los) ndulo(s) linftico(s)
mediastnico(s) y/o por una efusin pleural maligna. La mayora de los
linfomas mediastinicos son de clulas T y la hipercalcemia se
presenta hasta en un 40 % de los casos de linfoma mediastnico en el
perro.
Linfoma alimentario o gastrointestinalEn el linfoma
gastrointestinal, se presentan signos gastrointestinales como
vmito, anorexia, diarrea, mala absorcin y prdida de peso. Algunos
casos pueden presentar presencia de efusin peritoneal, obstruccin
intestinal o peritonitis. Puede presentarse como una masa solitaria
o de manera difusa en el tracto gastrointestinal. Los ndulos
linfticos mesentricos generalmente se encuentran involucrados con o
sin involucramiento de hgado y bazo.
Linfoma extranodalEl linfoma extranodal presenta signos clnicos
relacionados al rgano o sistema involucrado. Los ndulos linfticos
pueden o no estar afectados.
Linfoma cutneoEl linfoma cutneo es la forma extranodal ms comn
en el perro, abarcando aproximadamente un 5% de los linfomas en el
perro. El linfoma cutneo se clasifica en epiteliotrpico y no-
epiteliotrpico. El linfoma epiteliotrpico, tambin
llamadomucosisfungoidesse caracteriza por la presencia de
linfocitos neoplsicos de origen celular T afectando a la epidermis
y epitelio anexo, y es comn encontrar lesiones en bordes
mucocutneos y mucosas. Los linfocitos malignos pueden afectar la
epidermis de manera difusa o en pequeos agregados (llamados
microabscesos de Pautrier). En casos avanzados, la infiltracin
puede afectar la dermis. El linfoma no-epiteliotrpico puede ser de
origen celular T, B o no-T/no-B y se caracteriza por la presencia
de linfocitos neoplsicos en la dermis y tejido subcutneo. La
infiltracin de linfocitos neoplsicos puede afectar cualquier rea de
la piel de manera focal o diseminada y puede ocurrir como una forma
primaria o bien como resultado de la diseminacin del tumor a partir
de otras reas anatmicas. En base a los signos clnicos, el
diagnstico del linfoma cutneo, es fcil de confundir con otras
patologas debido a su presentacin clnica tan variable y por su
similitud con otras enfermedades cutneas. En ocasiones los
pacientes son presentados para una segunda opinin despus de haber
cursado por fallidas y prolongadas terapias tpicas y sistmicas con
antibiticos, antimicticos o corticosteroides. Las lesiones pueden
ser aisladas o generalizadas, incluyendo la presencia de ndulos,
placas, pstulas, lceras, eritroderma, despigmentacin o dermatitis
exfoliativa. El tamao de las reas afectadas va desde pequeas
(milmetros) hasta grandes placas o ndulos (varios centmetros).
Inicialmente aparecen lesiones coalescentes de parches eritematosos
con alopecia y escaras focales, que progresan a otros sitios de la
piel. Esta forma evoluciona a placas eritematosas circulares a
irregulares, algunas con ulceracin central y formacin de costras en
bordes mucocutneos. La presencia de prurito es variable. Tanto los
parches como las placas pueden sufrir regresin y reaparecer tiempo
despus, o progresar en una forma ms agresiva, apareciendo ndulos de
tamao variable, solitarios o mltiples, firmes, elevados, rojizos,
con escalas o ulcerados, y con exudado seroso que tiende a formar
costras. Si las costras son removidas, la piel se observa
hemorrgica e hipermica. Es comn encontrar infecciones bacterianas
secundarias, que ocasionan una mayor inflamacin, prurito y mal
olor. En este estado el progreso hacia los ndulos linfticos y otros
rganos puede ocurrir. En ms de un tercio de los casos la cavidad
oral est involucrada y presenta lesiones en forma de ndulos o
placas eritematosas en mucosa, encas y labios.
Ver el tema delinfomacutneoconmayor detalle.
Linfoma renalEl linfoma renal de presentacin primaria es
relativamente comn en gatos, pero es raro en perros. Los signos
clnicos incluyen signos de insuficiencia renal. Se puede encontrar
renomegalia unilateral o bilateral, de consistencia firmey forma
irregular.
Linfoma ocularEl linfoma ocular se presenta en el perro con
mayor frecuencia de manera secundaria a la presentacin
multicntrica, mientras que en el gato es ms comn encontrarlo de
presentacin primaria. Los signos clnicos y lesiones oculares
incluyen uvetis, iritis, hemorragia retinal, infiltrado
conjuntival, queratitis intersticial, hipema, hipopin, glaucoma,
masas oculares e infiltracin retinal o al nervio ptico.
Linfoma del sistema nervioso centralEl linfoma del sistema
nervioso central puede afectar tanto al sistema nervioso central
como al perifrico. Los signos clnicos asociados con esta
presentacin incluyen anormalidades neurolgicas asociadas al sitio
afectado, pudiendo ser focales o multifocales. Convulsiones,
paresis y paralisis pueden llegar a presentarse.
DiagnsticoAunque el linfoma es una enfermedad sistmica, es
importante determinar la extensin de la enfermedad en los distintos
rganos e identificar padecimientos secundarios o no relacionadas
que necesiten ser tratados o controlados antes de instituir un
tratamiento o durante el mismo. En todos los casos debe ser
realizado como mnimo un hemograma, qumica sangunea y examen general
de orina. El diagnstico se basa normalmente en los resultados de
citologa, histopatologa, inmunohistoqumica, citometra de flujo y
prueba de clonalidad por PCR (PARR).
Existen distintos estados en la presentacin clnica. Idealmente
el estado clnico debe de ser determinado, ya que este puede ser
importante en determinar el pronstico. Para determinar el estado
clnico, se utiliza el esquema de la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS; cuadro 1). Este se basa en los resultados del examen fsico,
resultados de pruebas de laboratorio, estudios de imagenologia,
evaluacin citolgica y/o histolgica de rganos afectados y mdula sea,
y evaluacin oftalmolgica. Las tcnicas de citometra de flujoy prueba
de clonalidad por PAR (PARR;PCR del reacomodamiento del receptor de
antgeno)tambinpueden ser implementadas, de ser necesario.
Cuadro 1Clasificacin del la de Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) de los estados clnicos de linfoma multicntrico en perros
Estado clnico ICuando un solo ndulo linftico o tejido linfoide
de un solo rgano se encuentra involucradoEstado clnico IICuando una
cadena nodular linftica se encuentra involucrada, afectando a un
solo lado del diafragmaEstado clnico IIIInvolucracin generalizada
de todos los ndulos linfticos.Estado clnico IVInvolucracin del
hgado y/o bazoEstado clnico VInvolucracin de la mdula seaSubestado
clnico aSin signos sistmicos.Subestado clnico bCon signos
sistmicos.
Citometra de flujo
La citometra de flujo es un procedimiento analtico que puede ser
utilizado para la evaluacin de suspensiones celulares obtenidas a
partir de tejido neoplsico (como el aspirado de un ndulo linftico u
otro rgano) o sangre (en el caso de pacientes con leucemias). Las
suspensiones celulares son teidas con fluorocromos especficos y son
pasadas por una cmara de citometra de flujo donde son analizadas
utilizando un lser. La citometra de flujo es de gran utilidad para
la inmunofenotipificacin de linfomas y leucemias; as como
determinar la diferencia entre linfoma y leucemia linfoblstica
aguda y linfocitosis reactiva.
PCR del reordenamiento del receptor de antgeno (PARR)La tcnica
de reaccin de polimerasa (PCR) en cadena puede ser utilizada para
distinguir linfoma o leucemias de procesos reactivos, utilizando
muestras de aspirados, sangre (en el caso de leucemias) o tejido
apropiadamente fijado en formalina o sangre. El PCR amplifica el
gen del DNA que codifica al receptor de antgeno clonalmente
reordenado (en la regin variable del receptor de membrana de los
linfocitos; TCR o BCR); si el resultado indica un antgeno
monoclonal, es consistente con la presencia de malignidad como
linfoma o leucemia, mientras si el producto es policlonal indica un
proceso reactivo. Aproximadamente el 91% de los linfomas en el
perro pueden ser identificados por esta prueba; adems por medio de
este mtodo tambin es posible obtener la inmunofenotipificacin de
neoplasias linfoides. Se debe recordar que algunos casos de
enfermedades infecciosas, como en el caso deEhrlichia canis, pueden
causar una expansin monoclonal de linfocitos, dando resultados
falsos positivos de una enfermedad linfoproliferativa maligna. El
trmino de PARR es utilizado para distinguirlo de otros tipos de
anlisis de PCR y de otros mtodos para determinar clonalidad.
La mayora de los casos de linfoma en perros pueden ser
diagnosticados citolgicamente, sin embargo idealmente se recomienda
realizar una biopsia con el fin de confirmar el diagnstico y
clasificar histolgica- e inmunofenotpicamente al linfoma. Una
alternativa a la biopsia apara confirmar el diagnstico y determinar
el inmunofenotipo (aunque no se obtiene la clasificacin histolgica)
es la citometra de flujo, que puede ser realizada a partir de un
aspirado con aguja para la obtencin de la muestra. Con esta, se
puede determinar el tamao celular e inmunofenotipo, as como otras
caractersticas que potencialmente pueden ser relevantes en la
determinacin del pronstico.Cuando la histopatologa o citometra de
flujo no son concluyentes, o por alguna causa no pueden ser
realizados, el diagnostico puede ser confirmado con el uso de la
tcnica de PCR (PARR).
En el hemograma es frecuente encontrar evidencia de anemia
normoctica, normocrmica, no regenerativa (anemia de enfermedad
crnica), que puede ser secundaria a la presencia de inflamacin
crnica asociada a la enfermedad, a un tiempo de vida disminuido de
los eritrocitos, metabolismo anormal de hierro o bien a una
respuesta disminuida de la mdula sea a la eritropoyetina. Si otras
citopenias estn presentes o la anemia es severa, pudiera estar
causada por involucramiento de la mdula sea (mieloptisis). Las
variaciones en el conteo plaquetario y leucocitos es variable; una
disminucin de estos puede estar dada por mieloptisis y una
capacidad hematopoytica disminuida de la mdula sea.
La hipercalcemia es un signo paraneoplsico relativamente comn
asociado al linfoma canino, siendo poco comn en los gatos. Se
presenta aproximadamente en un 10% a 20% de los perros con esta
neoplasia (dependiendo del sitio anatmico hasta un 40% como antes
mencionado, en el caso de linfoma mediastnico). El mecanismo
propuesto para la hipercalcemia en perros con linfoma es una
hipercalcemia humoral de malignidad que ocurre secundario ala
produccin inducida por el tumor de unpptido relacionado a la
hormona paratiroidea (PTHrP) que estimula una resorcin sea por
parte de los osteoclastos.
La imagenologa diagnstica es de utilidad para determinar el
estado clnico de la enfermedad. Las radiografas torcicas pueden
revelar un aumento de tamao de los ndulos linfticos esternales o
taqueobronquiales, infiltrados pulmonares, ndulos mediastnicos y/o
efusin pleural. Las anormalidades comnmente encontradas en
radiografas abdominales incluyen hepatomegalia, esplenomegalia,
linfadenomegalia y/o efusin abdominal. La ultrasonografa abdominal
tambin es de gran ayuda para confirmar anomalas en el tamao,
textura y estructura de los rganos, y para confirmar el aumento de
tamao de los ndulos linfticos mesentricos y sublumbares; as como
para realizar aspiraciones guiadas de rganos afectados para el
diagnstico citolgico, citometra de flujo,PARR, y en su caso en la
realizacin de biopsias por aguja (Trucut) para histopatologa. En el
caso de linfoma gastrointestinal, el ultrasonido abdominal es de
gran utilidad para determinar la presencia de masas intestinales,
engrosamianto y prdida de arquitectura de las paredes
gastrointestinales, linfadenopata mesentrica y cambios en la
arquitectura y textura de bazo e hgado.
La evaluacin citolgica de la aspiracin con aguja de un ndulo
linftico o de un rgano afectado revela en la mayora de los casos de
perros (aproximadamente 90% de los casos) un diagnstico concluyente
de linfoma. Una biopsia o la remocin total de un ndulo linftico
para su estudio histopatolgico tienen un mayor valor diagnstico y
pronstico que la citologa, debido a que en la histopatologa se
conserva la arquitectura del ndulo linftico para ser evaluada
proveyendo una mayor cantidad de tejido para su anlisis. Tambin
pueden ser realizadas tinciones para inmunohistoqumica que en
algunos casos son necesarias para confirmar el diagnstico adems de
proveer el inmunofenotipo (linfoma de clulas T o B), factor
importante para el pronstico. Otros mtodos diagnsticos y de
inmunofenotipificacin incluyen la citometra de flujo y PARR, estas
pueden ser realizadas a partir de muestras obtenidas por medio de
aspirados.
En caso de sospecha de involucracin de la mdula sea, la
realizacin de un aspirado y/o biopsia de mdula sea son necesarias
para confirmar la afeccin de esta, as mismo un aspirado del lquido
cefalorraqudeo en casos de linfoma del sistema nervioso central
puede ser elaborado para intentar confirmar el diagnstico por
citologa o realizando un prueba de clonalidad por PCR (PARR), adems
de realizar estudios imagenolgicos como una resonancia magntica o
tomografa computarizada.
TratemientoUna vez que se ha llegado a un diagnstico definitivo
y se ha establecido el estado clnico, es importante llevar a cabo
una discusin con el propietario en cuanto al pronstico y
tratamiento. El propietario debe ser informado sobre las
probabilidades de remisin y supervivencia, duracin de estas, costos
del tratamiento y posibles efectos secundarios.
La quimioterapia es el tratamiento de eleccin del linfoma
multicntrico en perros, aproximadamente mas de un 90% de los casos
alcanzan una remisin de la enfermedad, periodo por el que los
pacientes no presentan signos relacionados a esta; y adems, debido
a que la quimioterapia, en general, es bien tolerada por los
pacientes, una buena calidad de vida es mantenida por el tiempo de
remisin.Con quimioterapia, aproximadamente 50% de los perros viven
ms de 1 ao y alrededor del 20% viven ms de 2 aos despus de haber
sido diagnosticados. Sin tratamiento, la expectativa de
supervivencia es de 4 a 8 semanas (en el caso de linfomas de grado
histopatolgico intermedio y alto).
Protocolos de induccinUna gran variedad de protocolos
quimioteraputicos de induccin han sido descritos para el
tratamiento del linfoma en perros y la mayora de estos protocolos
son bien tolerados por los pacientes.Generalmente los protocolos
que contienen mltiples frmacos son ms efectivos en controlar la
enfermedad por un tiempo de remisin ms duradero, ya que utilizar
incluir frmacos con diferentes mecanismos de accin, suele ser ms
efectivo contra las clulas neoplsicas y se evita de mejor manera la
resistencia a frmacos; en general, los protocolos que contienen
doxorrubicina presentan una mayor duracin de remisin (protocolos
tipo CHOP; vincristina, cilofosfamida, doxorrubicina y prednisona).
Dentro de los protocolos tipo CHOP, uno de los protocolos mas
utilizados es el protocolo de la Universidad de Wisconsin (UW-25 o
UW-19). Sin embargo, a pesar de que en general el periodo de
remisin es mas largo en protocolos tipo CHOP en comparacin con
protocolos tipo COP (vincristina, ciclofosfamida y prednisona); sin
embargo, mientras los protocolos de rescate o reinduccin sean
administrados, en general, el tiempo de supervivencia total es
similar para ambos protocolos de induccin. En mi experiencia, la el
protocolo UW-25 o UW-19 da resultados mas predecibles y constantes
en comparacin de los protocolos tipo COP. Aunque el uso de
protocolos con un solo frmaco puede ser efectivo, el tiempo de
remisin suele ser menos duradero. El protocolo mas efectivo que
contiene un solo frmaco es el de doxorrubicina, que llega a
presentar un tiempo de remisin aceptable, e incluso similar a los
protocolos combinados en algunos casos.
Independientemente del protocolo utilizado, eventualmente la
mayora de los pacientes presentan prdida de la remisin en un
periodo aproximado de 6 a 9 meses despus de iniciado el
tratamiento; periodo que llega a variar desde pocas semanas hasta
aos despus de finalizado el tratamiento. En la mayora de los casos,
una remisin puede ser alcanzada nuevamente en una o ms ocasiones
cuando protocolos de rescate son utilizados. Despus de una
consecuente prdida de remisin, el porcentaje de perros que alcanzan
una nueva remisin disminuye en cada ciclo de reinduccin. Esta
resistencia, se piensa, esta dada por la permanencia y desarrollo
de clulas neoplsicas que presentan resistencia natural a la
quimioterapia. Existen varios protocolos de rescate descritos en la
literatura y la eleccin del protocolo va a depender de manera
individual en cada caso, tomando en consideracin las condiciones
clnicas del paciente, inmunofenotipo, presentacin clnica de la
enfermedad, protocolo previamente utilizado, respuesta previa al
tratamiento, presencia de efectos secundarios a un frmaco
previamente utilizado, expectativas del propietario en cuanto costo
e intervalo de tiempo entre tratamientos, disponibilidad en el rea
geogrfica del(los) frmaco(s), experiencia clnica con el protocolo a
utilizarse y conocimiento en cuanto a la realizacin de
modificaciones en el orden, incremento de dosis y adicin, extraccin
o sustitucin de frmacos en el protocolo. Por lo tanto, la eleccin
de un protocolo o un frmaco dado puede ser variable y no siempre se
seguir un orden establecido, pero por lo general en mi experiencia,
las recomendaciones en cuanto a la seleccin de un tratamiento de
rescate o reinduccin son las siguientes:
Los perros inicialmente tratados con un protocolo de induccin
COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) o COAP (COP con la
adicin de citarabina) por un periodo de induccin de ocho semanas y
posteriormente son tratados con un protocolo de mantenimiento oral
LMP (metotrexato, clorambucilo y prednisona) por el tiempo en donde
una remisin completa sea sostenida. Cuando los pacientes no han
alcanzado una remisin completa al finalizar el protocolo de
induccin COAP o al perder la remisin durante el protocolo LMP,
generalmente la adicin de vincristina (0.6 a 0.7 mg/m2) cada dos
semanas al protocolo LMP alternada con el clorambucilo, es en
muchos casos suficiente para mantener o alcanzar una remisin. Con
la adicin de vincristina al protocolo LMP, muchos de los casos
obtienen un siguiente periodo de remisin. En cuanto se presenta una
segunda prdida de remisin o si el aumento de la dosis de
vincristina no fue suficiente para mantener la remisin, un nuevo
protocolo de reinduccin debe de ser iniciado.
Los perros tratados inicialmente con un protocolo de induccin
tipo CHOP (que contiene doxorrubicina como ejemplo UW-25 o UW-19)
que es administrado por 25 o 19 semanas, y si los pacientes se
encuentran en remisin completa al final del tratamiento, una de las
opciones es suspender quimioterapia sin utilizar un protocolo de
mantenimiento. Otra opcin es continuar con un protocolo alternando
vincristina, ciclofocfamida, vincristina y mitoxantrona cada tres
semanas (protocolo CHOPMa). Una vez que la prdida de remisin se
presenta, el protocolo es reiniciado nuevamente por 19 o 25
semanas. Se debe tener precaucin con la doxorrubicina, ya que
durante el segundo ciclo, la dosis mxima acumulativa de
doxorrubicina es alcanzada, por lo que en este caso la sustitucin
de esta por mitoxantrona, epirrubicina, o considerar utilizar
dexrazoxano con la doxorubicina, es recomendado. Idealmente se debe
monitorear con ecocardiografas una vez que se vaya a alcanzar el
mximo de dosis acumulatvas (antes del 5 o 6 tratamiento; aunque
esto puede variar dependiendo de la raza del paciente y posibles
condiciones cardiacas previas). Cuando un segundo periodo de
remisin completa es alcanzado despus de finalizar el segundo ciclo
de 25 o 19 semanas, generalmente el protocolo de mantenimiento LMP
con o sin vincristina, es administrado. En los casos en que una
segunda remisin no fuera alcanzada, se presentara una segunda
prdida de remisin o los pacientes no respondieran a la primera
induccin, otro protocolo de rescate (que no tenga como base a la
doxorrubicina) debe de ser instituido. En mi experiencia, en
general los tiempos de remisin mas largos, son obtenidos cuando un
protocolo de induccin UW-25 es utilizado y continuado con un con
mitoxantrona (UW-25/Ma), sobre todo en perros con linfoma de clulas
B.
En un estudio reciente donde se alcanzaron tiempos de remisin y
supervivencia prolongados fue utilizando un protocolo continuo
CHOP/mitoxantrona (CHOP/Ma) donde 65 perros con linfoma
multicntrico. La media de remisin y de sobrevivencia fue de 302 y
622 das, respectivamente. Los resultados en este estudio sugieren
el uso de protocolos de induccin continuos y prolongados. Sin
embargo, estudios prospectivos comparando protocolos de induccin
cortos y prolongados deben de ser realizados. Cuando es posible,
este es el protocolo que utilizo en casos de linfoma multicentrico
de clulas B (UW-25/Ma).
En perros con linfoma de cluas T, generalmente inicio un
protocolo tipo CHOP, como el UW-25, sin embargo , si los pacientes
no han alcanzado una remisin completa despus de la cuarta semana,
intensifico con L-asparaginasa e inicio, o integro, al protocolo
lomustina. En algunos casos, los protocolos con base a la lomustina
(lomustina/vincristina, LOPP) o protocolo MOPP pueden ser
considerados como protocolos de induccin, en lugar de los
protocolos tipo CHOP.
La L-asparaginasa como nico agente induce en la mayora de los
casos a una remisin completa pero debido a que el tiempo de su
efecto es corto, siempre debe ser continuada por la administracin
de otros frmacos. Antes de iniciar un protocolo de rescate, la
administracin de L-asparaginasa puede ser indicada, con el fin de
obtener una mejor respuesta, sin embargo debido a que el efecto de
la L-asparaginasa esta limitado en la mayora de los casos, siendo
efectivo generalmente en las primeras dos a tres administraciones,
se recomienda su utilizacin cuando sea o se crea realmente
necesario (ejemplo. Si una remisin completa es alcanzada al iniciar
un protocolo de rescate, la dosis de L-asparaginasa puede ser
salvada para un futuro, pero si solamente una remisin parcial es
obtenida se puede intensificar con la L-asparaginasa). De la misma
manera, la administracin de L-asparaginasa en la induccin solamente
debe de ser dada cuando realmente sea necesario alcanzar una
remisin completa en un corto plazo (ej. presencia de hipercalcemia,
efusin pleural, etc.). No es recomendado administrar L-asparaginasa
en todos los casos, ya que en la mayora de los pacientes, no existe
una diferencia en la taza de remisin, tiempos de remisin y tiempo
de supervivencia, en cuanto la administracin de L-asparaginasa o
no.
Recientemente se ha descrito la adicin de la radioterapia de
medio cuerpo (dos sesiones para cada mitad corporal con un
intervalo de tiempo de dos semanas) al periodo de induccin en
protocolos tipo CHOP. En un estudio con 38 pacientes con linfoma
multicntrico, la media de remisin fue de 410 das y media de
sobrevivencia 684 das; Los porcentajes de remisin al 1- 2- y 3 aos
fue de 54, 42 y 31% respectivamente y el promedio de sobrevivencia
a 1-, 2- y 3 aos fuede66, 47, and 44%.La mayora de los pacientes
fueron tratados con un protocolo continuo tipo CHOP/actinomicina
por 104 semanas aunque algunos (5 pacientes) fueron tratados
nicamente por 28 semanas. La radioterapia fue administrada despus
del primer ciclo de CHOP. Estudios prospectivos deben ser
realizados para concluir si es por la adicin de la radioterapia o
por el uso continuo y prolongado de un protocolo de induccin (o por
ambos factores) el que se hayan obtenido tiempo de remisin y
sobrevivencia prolongados. En mi experiencia, no he visto
resultados muy alentadores cuando la radioterapia de medio cuerpo
es utilizada, y los efectos secundarios a la radioterapia, sobre
todo en razas grandes, pueden ser considerables.
Protocolos de Rescate:
Protocolo CHOP.Cuando un protocolo COP ha sido utilizado y una
remisin completa no ha sido obtenida o se presenta perdida de
remisin durante un protocolo LMP/vincristina, la modificacin a un
protocolo CHOP es indicado. En muchos casos el intensificar un
protocolo COP a un CHOP puede ser suficiente para obtener una
remisin completa. Aunque mi recomendacines utilizar un protocolo
CHOP semanal continuo cuando es utilizado como rescate. Despus de
dos a 4 ciclos se puede intentar espaciar el tiempo entre los
tratamientos a cada 2 semanas y si una remisin completa es
alcanzada con el protocolo CHOP, este es continuado por 6 ciclos y
un protocolo de mantenimiento LMP/vincristina o continuar con un
protocolo que contenga mitoxantrona/vincristina/ciclofosfamida
(espaciando los tratamientos cada 3 semanas de ser posible). Si un
paciente ha perdido la remisin durante la induccin con un protocolo
CHOP, utilizar un protocolo CHOP como rescate, no es
recomendado.
Protocolo DMACA pesar de un reporte donde se utiliz actinomicina
D como nico agente en la reinduccin del linfoma canino en 25 casos
y no se encontr respuesta en ninguno de los casos, la combinacin de
actinomicina D con otros frmacos como en protocolo DMAC, una
remisin es alcanzada en aproximadamente un 80% de los casos despus
de una primera prdida de remisin con protocolos tipo COP y
aproximadamente 50% con protocolos tipo CHOP. Si una remisin es
alcanzada, el protocolo es continuado por 6 a 8 ciclos despus son
sometidos nuevamente a un protocolo de mantenimiento LMP (con o sin
la adicin de vincristina) hasta que la prdida de remisin es
observada.
Protocolo con LomustinaLa lomustina como protocolo de rescate,
presenta una respuesta (remisin parcial y remisin completa) en
general del 30% por un periodo aproximado de 3 meses. La eficacia
puede ser mejorada con la administracin de L-asparaginasa antes de
iniciar el tratamiento con lomustina. Generalmente la lomustina es
administrada en conjunto con prednisona. Un efecto secundario de
consideracin en algunos casos es que la lomustina pude ser
hepatotxica en algunos casos. En un reporte con 43 perros con
prdida de remisin, tratados con lomustina como nico agente, se
observ una respuesta general en 27% de los casos y una remisin
completa en 7% de los casos con una media de la respuesta general
de 86 das.
Los protocolos con lomustina generalmente son mas efectivos si
esta es alternada con algn otro frmaco como vincristina o
vinblastina (alternando lomustina/vincristina o vinblastina cada 10
a 14 das. Los protoclolos con lomustina, generalmente son ms
efectivos en linfomas de clulas T.
Protocolo MOPPEn un estudio con 17 perros tratados con el
protocolo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y
prednisona) en perros con prdida de remisin, se observ una
respuesta general en el 88% de los casos y una remisin completa en
35% de los casos con una duracin de la respuesta de 28 das. Este
protocolo es ms efectivo en linfomas de clulas T, e incluso se ha
descrito como un protocolo efectivo de primera induccin en linfomas
de clulas T, alcanzando tiempos de remisin similares a protocolos
tipo CHOP.
Protocolo LOPPEl protocolo LOPP es un protocolo que
aparentemente ofrece un promedio de respuesta y tiempo de remisin
similares al protocolo MOPP, por lo que es una opcin aceptable
utilizar lomustina en lugar de mecloretamina.En este protocolo se
utiliza lomustina en lugar de la mecloretamina.
Protocolo con DoxorrubicinaLa reinduccin con doxorrubicina como
nico agente, es un protocolo que presenta la ventaja de ser
administrado cada 3 semanas, pero la desventaja de que la
doxorrubicina al ser cardiotxica, presenta una dosis mxima
acumulativa de 180 a 240 mg/m2, por lo tanto, no se recomienda ser
administrada por mas de 6 a 8 dosis y se encuentra contraindicada
en perros que presentan previamente cardiomiopata dilatada. En un
estudio, 12 perros fueron tratados con doxorrubicina como nico
agente, una remisin completa fue alcanzada en 33% de los casos con
una media de duracin de 152 das. La ciclofosfamida oral puede ser
adicionada a la doxorrubicina en dosis de 200 mg/m2en el da 10
despus de la doxorrubicina (Protocolo AC).
Protocolo doxorrubicina/temozolomidaLa doxorrubicina es
administrada en el da 1 junto con la temozolomida que es
administrada en una dosis de 60 a 80 mg/m2por va oral cada 24 hrs
del da 1 al 5. Este protocolo da resultados similares a otros
protocolos de rescate. Si la dosis mxima de doxorrubicina ha sido
alcanzada, el protocolo puede ser administrado con
actinomicina/temozolomida o mitoxantrona/temozolomida.
Protocolo con MitoxantronaLa mitoxantrona es administrada en una
dosis de 5 a 5.5 mg/m2cada 21 das. En un estudio con 15 perros con
prdida de remisin, se alcanz una remisin completa en el 47% con una
media de duracin de 84 das. Este protocolo puede llegarse a
considerar como rescate; sin embargo en mi experiencia recomend
utilizar la mitoxantrona junto con otros frmacos como un protocolo
MiCC (mitoxantrona, citarabina y ciclofosfamida).
Tratemiento de linfoma extranodal
La mayora de los casos de linfomas de presentacin solitaria
(ndulos linfticos solitarios, masas cutneas o gastrointestinales),
un tratamiento local como ciruga o radioterapia es recomendado; sin
embargo, eventualmente se vuelven sistmicos, y aunque se han
obtenido curas despus de la remocin quirrgica o radioterapia de
estas no son comunes, por lo que en general, se recomienda que a
pesar de que la neoplasia pueda ser tratada quirrgicamente o con
radioterapia, se administre un protocolo quimioteraputico adyuvante
al tratamiento primario.
Linfoma gastrointestinalEl tratamiento del linfoma
gastrointestinal es generalmente llegaa ser mas complicado debido a
la presencia de signos gastrointestinales como anorexia, vomito y/o
diarrea. Si la afeccin se encuentra de manera localizada, es
recomendable que sea removido quirrgicamente y posteriormente
utilizar quimioterapia. En el caso de presentacin difusa, deben ser
tratados con quimioterapia sistmica; sin embargo, si existe
evidencia de obstruccin o perforacin, una ciruga debe de ser
realizada. Los protocolos de eleccin para el linfoma
gastrointestinal son los protocolos que contengan doxorrubicina
(CHOP) o protocolos que contengan lomustina. El pronostico del
linfoma alimentario generalmente es mas pobre en comparacin a la
presentacin multicntrica; generalmente la media de supervivencia de
linfoma gastrointestinal en perros es de 4 a 6 meses, aunque
algunos casos llegan a presentar periodos largos de supervivencia.
Los linfomas localizados que son tratados con ciruga y
quimioterapia adyuvante, generalmente tienen mejor pronostico que
la presentacin difusa. En mi experiencia, el protocolo de eleccin
para linfoma linfoblstico gastrointestinal de clulas T es utilizar
un protocolo de prednisona, lomustina, y vincristina alternando
cada 10 a 14 das.
Linfoma del sistema nervioso centralLa mayora de los linfomas
del sistema nervioso central se presentan de manera secundaria al
linfoma multicntrico, aunque puede presentarse de forma primaria.
En gatos y perros con linfoma del sistema nervioso central, la
quimioterapia es la terapia de eleccin. Los protocolos deben
incluir arabinsido de citosina (citarabina) como parte del mismo,
ya que este frmaco alcanza concentraciones adecuadas en lquido
cefalorraqudeo, debindose administrar por va endovenosa por infusin
lenta en una dosis de 250 a 300 mg/m2durante 24 hrs de infusin
continua. Tambin se debe incluir lomustina como parte del protocolo
de induccin y/o mantenimiento, ya que este frmaco tambin puede
atravesar la barrera hematoenceflica. Otro frmaco que atraviesa la
barrera hematoenceflica es la temozolomida.
Linfoma ocularEn el perro, la involucracin ocular generalmente
es parte de la presentacin multicntrica. Existe una barrera
hematocular similar a la barrera hematoenceflica, por lo que no
todos los frmacos alcanzan una concentracin intraocular adecuada,
por lo que se recomienda utilizar protocolos quimioteraputicos que
incluyan al arabinsido de citosina (citarabina) por infusin
endovenosa lenta e incluir lomustina como parte del protocolo de
induccin y/o mantenimiento.
Linfoma cutneoEn el caso del linfoma cutneo primario, la mayora
de los tratamientos deben ser considerados paliativos, pero al
aliviar algunos signos clnicos, son de gran ayuda. Por ejemplo los
baos regulares con champes basados en sulfuros hacen sentir al
paciente ms confortable y mejora su apariencia, aunque no tenga
ningn efecto sobre la enfermedad primaria. Las lesiones localizadas
deben ser tratadas por medio de ciruga o radioterapia. La lomustina
(CCNU) en dosis de 60-70 mg/m2cada 21 das combinada con vincristina
y prednisona es el tratamiento de eleccin. Un protocolo LOPP tambin
pude ser utilizado. Otros protocolos que pueden ser utilizados en
caso de no responder a la lomustina, son MOPP o protocolos que
contengan doxorrubicina como UW-19/25 o CHOP. Visita el tema
delinfoma cutneopara revisarlo con mayor detalle.
Protocolos de induccinpara el linfoma en perros
Protocolo de la Universidad de Wisconsin (UW-25)
SemanaFrmacoDosis
1L-asparginasa400 UI/kg o 10,000 UI/m2IM
Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
Prednisona2 mg/kgPO cada 24 horas por 7 das
2Ciclofosfamida200 a 250 mg/m2IV
Prednisona1.5 mg/kg PO cada 24 horas por 7 das
3Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
Prednisona1 mg/kg PO cada 24 horas por 7 das
4Doxorrubicina**30 mg/m2IV
6Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
7Ciclofosfamida200 a 250 mg/m2IV
8Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
9Doxorrubicina30 mg/m2IV
11Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
13Ciclofosfamida200 a 250 mg/m2IV
15Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
17Doxorrubicina30 mg/m2IV
19Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
21Ciclofosfamida200 a 250 mg/m2IV
23Vincristina0.5 a 0.7 mg/m2IV
25Doxorrubicina30 mg/m2IV
Si una remisin completa es alcanzada, el protocolo puede ser
descontinuado hasta que aparezca una prdida de remisin y el
protocolo es iniciado nuevamente para la reinduccin, o bien la
quimioterapia puede ser continuada utilizando un protocolo a base
de vincristina-ciclofosfamida-mitoxantrona alterando cada 3 semanas
de manera continua como se describe mas adelante (CHOP/Ma)*Un
hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento**
Doxorrubicina en perros
