OSTEOPOROZ’DA

GÜNCEL TEDAVİ

YAKLAŞIMLARI

Dr İbrahim AKDAĞ

Osteoporoz;

Tanımı ve Önemi

Risk Faktörleri

Tedavide kullanılan ilaçlar (Bifosfonatlar)

Alendronatla sağlanan 10 yıllık deneyim

Tedavi Algoritması ve Tedavide Yenilikler

SUNUM PLANI

Osteoporoz

Düşük kemik kütlesi ve

kemik mikroyapısının bozulması

sonucu kemik kırılganlığının ve

kırık olasılığının artması ile

karekterize sistemik bir

iskelet hastalığıdır.

Osteoporoz En Son Osteoporoz En Son TanımlamaTanımlama

Normal : BMD 1 standat sapmanın altındadır

Osteopeni : BMD’nin genç erişkine göre -1SD ile -2,5SD arasında olmasıdır.

Osteoporoz : BMD’nin genç erişkinlere göre -2,5 SD’nin üstünde olmasıdır.

Yerleşmiş Osteoporoz : BMD’nin genç erişkinlere göre -2,5SD nin üstünde

olması ve bir veya daha fazla kırık mevcudiyeti

Osteoporoz En Sık Görülen

Kemik Hastalığıdır

ABD’de her yıl 1,5milyon kırık tesbit edilmekte olup, bunun; 250.000’i kalça kırığı

500.000’den fazlası vertebra kırığıdır.

WHO raporlarına göre 50 yaş üzerindeki postmenapozal populasyonun %30 ‘u Osteoporoz sınıfına girmektedir.

50 Yaş Üzeri Kadınlarda Vertebra Fraktür

Prevalansı EVOS(European Vertebral Osteoporoz Study Group)

19 ülke ortalaması %6-20

Melton %26

Cummigs %32

olarak tesbit etmiştir.

Ülkemizde bu oran %9’ dur.

Türkiye’de Osteoporoz’a bağlı kalça kırığı prevalansı

Avrupa Ülkelerinden 13 kat daha az ve onbin kişide

1,6 olarak tesbit edilmiştir.

1992 yılında yayınlanan Türkiye’nin de dahil olduğu 6 Avrupa

Ülkesinde, 3 milyon insan içinde 9075 kişide yapılan kalça kırığı ile ilgili çalışmada (MEDOS)

diğer ülkelerden farklı olarak kırsal kesimde

oran daha fazla tesbit edilmiştir.

İsviçre’de yapılan bir çalışmada;

kadınların Osteoporoz’a bağlı

özürlülük nedeniyle, yatakta geçirdikleri gün

sayısı, KOAH, Stroke ve Meme ca

nedeniyle yatakta geçen gün sayısından

fazladır.ABD’de Astım’ın maliyeti : 7.5

milyar $,

KKY’nin maliyeti : 22.5

milyar $,

Osteoporoz’un maliyeti : 13.8

milyar $ dır

Risk Faktörleri

Majör Doruk kemik kütlesinde düşüklükGenetik

Yaş>65 Premenapozal ooferektomi Steroid kullanımı İmmobilite

Orta Erken menapoz 45 yaştan önce İleri derecede alkol alımı Sigara içme Diyetle az Ca alımı Zayıflık 57 Kg den az Aşırı kahve alımı 4 onz dan fazla

Az Orta derecede fiziksel aktivite Asya kökenli olma DM Parite

Tip I ve Tip II Osteoporoz’un Karşılaştırması

TipI (Postmenapozal) TipII(Senil)

Yaş 51-75 >75K:E 6:1 2:1Tutulan Kemik Trabeküler KortikalKırık Yeri Vertebra el bileği Kalça PelvisMuhtemel neden Östrojen Eks. YaşlanmaKemik kayıp hızı Hızlı Yavaş PTH fonks. Azalmış ArtmışD vit.met. İkincil azalmış Birincil azalmış

Böbreklere etki İskelete etki Barsağa etki

Kemik Kaybı

PTH salgısı

1,25(OH)2 D salgısı

Üriner CA atılımıKalsiyum emilimi

Östrojen Yetersizliği

Kemik Döngüsünün Biyokimyasal Belirleyicileri

Formasyon

Osteokalsin

Alkalen fosfataz

Prokollejen I ekstansiyon peptidi

Resorbsiyon

Tartrat resistan asit fosfotaz

Piridinolin-Deoksipiridinolin

Açlık idrar Ca ve Hidroksipirolini

İdrar hidroksi lizin proteinleri

TipIkollejen N veC telopeptitler

DEXA 1987 yılında kullanıma girdi Omurga L1-4 vertebra ve Femur boynu değerlendirilir. 3-8 dakika sürer.

Z Skoru: Ölçüm bölgesinin kemik yoğunluğu ile aynı yaş ve cinsteki normal populasyonun kemik yoğunluğu ortalama değerlerinin standart deviasyon cinsinden farkını gösterir.T Skoru: Kemik kütlesinin genç erişkin referans

populasyonun ortalama doruk kemik kütlesi ile kıyaslanmasının standart sapma olarak tanımlamasıdır.

Son 10 yıldır kullanıma giren

bifosfonatlar,

doğal pirofosfat analoğudur.

Hidroksiapatit kristallerine bağlanarak,

kristal oluşumunu, agregasyonunu ve

çözünürlüğünü

İnhibe ederler.

Bifosfonatlar: Etidronat, Alendronat,

Risedronat, Pamidronat, Klodronat,

Tiludronat,

İbandronat.

BİFOSFONATLAR

FIT (Fracture

Interventional Trial)

BMD düşük ve en az 1 vertebra kırığı olan 2027 kadın, 2 yıl 5 mg, daha sonra 10 mg Alendronat (n= 1022), plasebo (n= 1005)

3 yıl sonunda vertebra BMD’de % 6.2, kalça da % 4.7 artma.

Yeni vertebral kırık insidansında, % 47, çoklu vertebra kırık insidansında % 90 azalma.

Kalça kırığında % 51, el bileğinde % 48 azalma. (Lancet 1996. 348: 1535 )

Alendronat ile Postmenapozal Op.’da 7 Yıllık Tedavi

Sonuçları 5 yıl 5 mg-10 mg Alendronat ile tedavi edilen 235

kadın 2 yıl daha tedaviye devam etmiş.

115 kadın plaseboya alınmış.

7 yıl 10 mg ile tedavi olan grupta, lomber BMD artışı, başlangıca göre % 11.4, diğer bölgelerde sabit.

Plaseboya geçenlerde vertebra, kalça BMD’ de azalma yok.

(Tonino RP. J Clin. End. Met. 2001 ; 86 : 1835 )

519 kadın 70 mg/hafta tek doz369 kadın 35 mg x 2/hafta

370 kadın 10 mg/gün

1 yıl sonunda Lomber BMD artışı sırasıyla, % 5.1, % 5.2, %

5.4.

Üst GİS yan etkiler, haftalık dozda daha az bulunmuştur.

Alendronat İle Siklik TedaviSonuçları

(Schitzer TJ. Expert Opin Pharma. 2001 ; 2 : 1461)

ORAG-Kırık Etkinliği ORAG-Kırık Etkinliği Vertebral KırıklarVertebral Kırıklar

Girişim

Çalışma Sayısı

(Hastalar)Relatif Risk

(95% CI)

Relatif Risk

P-değeriHetero-jenite

Alendronat 5-40 mg 8 (9360) 0.52 (0.43 to 0.65) < 0.01 0.99

Etidronat 400 mg 9 (1076) 0.63 (0.44 to 0.92) 0.02 0.87Raloksifen 2 (6828) 0.60 (0.50 to 0.70) 0.01 n/a

Risedronat 5 (2604) 0.64 (0.54 to 0.77) 0.01 0.89

Kalsitonin 1 (1108) 0.79 (0.62 to 1.00) 0.05 n/a

Kalsiyum 5 (576) 0.77 (0.54 to 1.09) 0.14 0.40HRT 5 (3117) 0.66 (0.41,1.07) 0.12 0.86

Vitamin D 8 (1130) 0.63 (0.45 to 0.88) < 0.01 0.16

Endocr Rev 2002;23(4):570-8

ORAG-Kırık Etkinliği ORAG-Kırık Etkinliği Vertebra dışı kırıklarVertebra dışı kırıklar

GirişimÇalışma sayısı

(Hastalar) Relatif Risk (95% CI)

Relatif Risk P-değ.

Hetero-jenite

Alendronat 10-40 mg 6 (3723) 0.51 (0.38, 0.69) < 0.01 0.89

Kalsitonin 1 (1245) 0.80 (0.59, 1.09) 0.16 n/a

Kalsiyum 2 (222) 0.86 (0.43, 1.72) 0.66 0.54

Etidronat 7 (867) 0.99 (0.69, 1.42) 0.97 0.94

Fluorid 5 (950) 1.46 (0.92, 2.32) 0.11 0.06

HRT 6 (3986) 0.87 (0.71, 1.08) 0.10 0.57

Raloksifen 2 (6961) 0.91 (0.79, 1.06) 0.24 0.43

Risedronat 7 (12958) 0.73 (0.61, 0.87) < 0.01 0.81

Vitamin D 6 (6187) 0.77 (0.57, 1.04) 0.09 0.09

Endocr Rev 2002;23(4):570-8

ORAG ORAG Vertebra dışı kırık bulgularıVertebra dışı kırık bulguları

Yalnızca alendronat ve risedronat vertebra Yalnızca alendronat ve risedronat vertebra dışı kırık üzerine anlamlı etki göstermiştirdışı kırık üzerine anlamlı etki göstermiştir

Risk azaltımı tahminleri alendronat için ~50% Risk azaltımı tahminleri alendronat için ~50% risedronat için ~30% bulunmuşturrisedronat için ~30% bulunmuştur

Alendronat ve risedronat için çalışma Alendronat ve risedronat için çalışma sonuçları tutarlı bulunmuştursonuçları tutarlı bulunmuştur

Postmenopozal Kadınlardaki Postmenopozal Kadınlardaki Osteoporoz Tedavisinde Osteoporoz Tedavisinde Alendronatla On Yıllık Alendronatla On Yıllık

DeneyimDeneyim

Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez-Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA, for the Alendronate Phase III Osteoporosis for the Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Treatment Study Group. N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–11992004;350:1189–1199

Çalışmanın AmacıÇalışmanın Amacı

Uzun süre alendronat verilmesinin ve Uzun süre alendronat verilmesinin ve

daha sonra kesilmesinin incelenmesi daha sonra kesilmesinin incelenmesi

için çok uluslu, randomize çift kör olan için çok uluslu, randomize çift kör olan

bu çalışma toplam 10 yıla uzatılmıştırbu çalışma toplam 10 yıla uzatılmıştır

..BoneBone H HG et al G et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199. 2004;350:1189–1199.

YöntemlerYöntemler PostmenopPostmenopozalozal Osteoporo Osteoporozu olan 994 Kadınzu olan 994 Kadın ( (BaşlangıçtakiBaşlangıçtaki 3- 3-

YYıllık Çalışmaıllık Çalışma))– İlkİlk 2-Y 2-Yıllıkıllık, , Çift Kör UzatmaÇift Kör Uzatma (N = 727) (N = 727)– İkinci İkinci 2-Y2-Yıllıkıllık, , Çift Kör UzatmaÇift Kör Uzatma (N = 350) (N = 350)– ÜçüncüÜçüncü 33-Y-Yıllıkıllık, , Çift Kör UzatmaÇift Kör Uzatma (N = 247) (N = 247)

Kemik Mineral YoğunluğuKemik Mineral Yoğunluğu (BMD): DXA (BMD): DXA– lomber lomber VertebraVertebra (Prim (Primerer), Fem), Femurur BoynuBoynu, Tro, Trokkanter, Total anter, Total

KalçaKalça, Total , Total VücutVücut, , ÖnkolÖnkol Kemik Döngüsünün Biyokimyasal BelirteçleriKemik Döngüsünün Biyokimyasal Belirteçleri (BSAP, NTx) (BSAP, NTx) BoyBoy (Stadiomet (Stadiometrere)) Klinik ve Laboratuvar Güvenilirlik DeğerlendirmeleriKlinik ve Laboratuvar Güvenilirlik Değerlendirmeleri

Bone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199. 2004;350:1189–1199.

DXA = Dual-energy x-rayNTx = idrarda tip I kolagenin N-telopeptidleri

BSAP = serumda kemiğe-spesifik alkalen fosfataz

FazFaz III Osteoporo III Osteoporozz T Tedavisi Çalışmalarıedavisi ÇalışmalarıAlendronatAlendronat TTedaviedavi ŞemasıŞeması

Bone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199 2004;350:1189–1199

10mg Yok Yok

5 mg 5 mg 5 mg

10 mg 10 mg 10 mg

5 mg 5 mg Plasebo Plasebo20 mg

3.Uzatma8-10.Yıllar1.Yıl 2.Yıl 3.Yıl 1. Uzatma

4 ve 5.Yıllar

10 mg

5 mg

Plasebo

2.Uzatma6 ve 7.Yıllar

ALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mgALN 20/5/PBO ALN 5 mg ALN 10 mg n=83n=83 n=78n=78 n=86 n=86

OrtOrt ±SD ±SD OrtOrt ±SD ±SD OrtOrt ±SD ±SD

YaşYaş (y (yılıl) ) 63 ±6.2 64 ±7.2 63 ±6.0 63 ±6.2 64 ±7.2 63 ±6.0Menopozdan sonraki yıllarMenopozdan sonraki yıllar 16 ±7.6 16 ±7.7 15 ±7.7 16 ±7.6 16 ±7.7 15 ±7.7Vücut Kitle İndeksiVücut Kitle İndeksi (kg/m (kg/m22) 25 ±3.5 24 ±3.6 24 ±2.9 ) 25 ±3.5 24 ±3.6 24 ±2.9 HesaplananHesaplanan Kalsiyum AlımıKalsiyum Alımı(mg/(mg/güngün) 704 ±459 838 ±516 747 ±563) 704 ±459 838 ±516 747 ±563Başlangıç vertebraBaşlangıç vertebra BMD (g/cm BMD (g/cm22)** )**

-Hologic, Norland 0.71 ±0.1 0.70 ±0.1 0.70 ±0.1-Hologic, Norland 0.71 ±0.1 0.70 ±0.1 0.70 ±0.1-Lunar-Lunar 0.81 ±0.1 0.80 ±0.1 0.82 ±0.1 0.81 ±0.1 0.80 ±0.1 0.82 ±0.1

* Üçüncü 3-yıllık çift kör uzatma çalışmasına alınan hastaların tedavi öncesi durumu, N = 247** Ortalama Başlangıç T-skoru = -3.1ALN = Alendronat; PBO = Plasebo

BBaşlangıç Özellikleriaşlangıç Özellikleri**

10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca 10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca lomber Vertebra BMD’sinde Sürekli lomber Vertebra BMD’sinde Sürekli

ArtışlarArtışlar

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100

2

4

6

8

10

12

14

Yıl

Orta

lam

a Y

üzde

değ

işim

(±S

E)

ALN 5 mg (n=78)ALN 10 mg (n=86)

ALN 20 mg/ALN 5 mg/Plasebo (n=83)

Bone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır’dan uyarlanmıştır..

Başlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştirBaşlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştir

(% 9.3) p<0.001

(%13.7) p<0.001

(% 9.3) p<0.001

10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca Total 10 mg Alendronatla 10 Yıl Boyunca Total Kalça BMD’sinde Devam Eden ArtışlarKalça BMD’sinde Devam Eden Artışlar

ALN 5 mg (n=78)ALN 10 mg (n=86)

ALN 20 mg/ALN 5 mg/Plasebo (n=83)

Bone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır’dan uyarlanmıştır..

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

9

012345678

Yıl

(%2.9) p<0.05

(%6.7) p<0.001

(%3.4) p<0.001

Başlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştirBaşlangıçtan 10. yıla kadar ortalama değişimler her tedavi grubunda parantez içinde belirtilmiştir

Orta

lam

a Y

üzde

değ

işim

(±S

E)

Mea

n P

erce

nt C

hang

e

İdrar NTx BSAP

Kemik Döngüsü BelirteçleriKemik Döngüsü Belirteçleri

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Yıl0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/PlaseboALN 5 mgYıl

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-90-80-70-60-50-40-30-20-10

0

NTx = idrarda tip I kolagenin N-telopeptidleri

BSAP = serumda kemiğe-spesifik alkalen fosfataz

• Kemik döngüsü normal premenopozal aralıkta baskılanmıştırKemik döngüsü normal premenopozal aralıkta baskılanmıştır..4,54,5

Alendronat 10 mgAlendronat 10 mg ile ile 6–10 6–10. Yıllarda Boy . Yıllarda Boy KısalmasıKısalması 1–3* 1–3*. Yıllardakine Benzerdi. Yıllardakine Benzerdi

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.8

Plasebo(n=397)

Tüm ALN(n=597)

ALN/20/5/PBO(n=65)

ALN 5 mg(n=57)

ALN 10 mg(n=73)

1–3. Yıllar 6–10. Yıllar

Boy

Kıs

alm

ası

(mm

/yıl)

*1–3*1–3. yıllar alendronatla tedavi edilen tüm kadınları . yıllar alendronatla tedavi edilen tüm kadınları içermektediriçermektedirBone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199 2004;350:1189–1199’dan uyarlanmıştır’dan uyarlanmıştır

100

Has

ta-y

ılı İç

in

Kırı

klı K

adın

Say

ısı

0

1

2

3

4

5

Plasebo(n=397)

Tüm ALN(n=597)

Hesaplanan Plasebo

ALN20/5/PBO

(n=83)

ALN 5 mg

(n=78)

ALN 10 mg(n=86

)

1–3. Yıllar 6–10. Yıllar

10 Y10 Yıl Boyunca Devam Eden ıl Boyunca Devam Eden Vertebra Dışı Kırık AzalmasıVertebra Dışı Kırık Azalması

Bone HG et al Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:1189–1199 2004;350:1189–1199

Gastrointestinal Gastrointestinal İstenmeyen Olaylarİstenmeyen Olaylar8–108–10. Yıllar. Yıllar

PUBs = Perforasyon, Ülser ya da Kanama

İstenmeyen deneyim yaşayan İstenmeyen deneyim yaşayan kadınların yüzdesikadınların yüzdesi::

Herhangi bir Üst Herhangi bir Üst GIGI CiddiCiddi Çalışmayı BırakanÇalışmayı Bırakan

ÖzofaÖzofagealgealPUBsPUBs

24.124.1

1.2 1.2

2.4 2.4

7.27.2

0 0

ALN/20/5/PBOALN/20/5/PBO (n=83)(n=83)

27.927.9

0 0

2.3 2.3

2.32.3

0 0

ALN 10 mgALN 10 mg(n=86)(n=86)

14.114.1

1.3 1.3

1.3 1.3

1.31.3

1.3 1.3

ALN 5 mgALN 5 mg(n=78(n=78))

ÖzetÖzet

Başlangıca göre BMD’de 10 yıl boyunca anlamlı artışlar Başlangıca göre BMD’de 10 yıl boyunca anlamlı artışlar lomber lomber vertebravertebra: : %%13.713.7 artış artış

Total Total kalçakalça: : %%6.76.7 artış artış Kemik döngüsünün normal premenopozal aralıkta devamlı Kemik döngüsünün normal premenopozal aralıkta devamlı

baskılanmasıbaskılanması 6-10. yıllardaki vertebra dışı kırık insidansının 1-3. yıllarda 6-10. yıllardaki vertebra dışı kırık insidansının 1-3. yıllarda

alendronat ile tedavi edilen hastalarda gözlenene benzer alendronat ile tedavi edilen hastalarda gözlenene benzer olmasıolması

10 y10 yıl boyunca günlük 10 mg alendronatla sürekli ıl boyunca günlük 10 mg alendronatla sürekli tedavi aşağıdakileri sağladıtedavi aşağıdakileri sağladı::

ÖzetÖzet AlendronatAlendronat 10 yıl boyunca devam eden etkinliği olan tek 10 yıl boyunca devam eden etkinliği olan tek

osteoporoz tedavisidirosteoporoz tedavisidir3,43,4

10 yıl boyunca sürekli alendronat kullanmak10 yıl boyunca sürekli alendronat kullanmak: : – Günlük 10 mg ile 5 mg’a göre daha fazla etki Günlük 10 mg ile 5 mg’a göre daha fazla etki

görülmektedirgörülmektedir 6-10. yıllarda vertebra dışı kırık riski 1-3. yıllardakine 6-10. yıllarda vertebra dışı kırık riski 1-3. yıllardakine

benzerdirbenzerdir (10 mg do (10 mg doz ilez ile)) 5 yıl sonra alendronatın kesilmesi:5 yıl sonra alendronatın kesilmesi:

– Etkinin kısmen kaybı ile ilişkilidirEtkinin kısmen kaybı ile ilişkilidir– Hızlanmış kemik kaybına yol açmamaktadırHızlanmış kemik kaybına yol açmamaktadır

Sürekli tedavi ile sağlanan iskelet yararı daha yüksektirSürekli tedavi ile sağlanan iskelet yararı daha yüksektir

Non farmakolojik tedaviKalsiyum: 1500 mg/günVitamin D: 800 IU/günFiziksel aktivite: ≥ 30 dk ( ≥ haftada 3 )

Fraktür riski düşük

Vazomotor semptomlar

Evet Hayır

HRTAlendronat,Risedronat,Raloksifen

Alendronat,Risedronat,RaloksifenKalsitonin

KalsitoninEtidronatHRT

Fraktür riski yüksek

Alendronat,Risedronat,Raloksifen

KalsitoninEtidronatHRT

1. tercih

2. tercih

Postmenapozal Bayanda OP için Optimal Tedavi Yaklaşımı

Glukokortikoidlerin Sebep Olduğu Osteoporozda Tedavi ve Koruma Yaklaşımları

Atravmatik fraktür

Öngörülen tedavi 3 aydan fazla ise;Romatoid artrit gibi hastalıklarda düşük doz

(10mg/gün) tedavi 6 aydan fazla kullanılacaksa

Kalsiyum 1500mg/dayVitamin D 400-800 IU/günEgzersizHipogonadizm taraması

*Hipogonadizm varsa;bayanlara östrojen-progesteron,erkeklere testosteron ekle.*Her yıl kemik dansitesini ölç,%2’den fazla kemik kaybı varsa antirezorptif tedavi ekle.*Hipogonadizm yoksa;Fraktür ağrısı yoksa Bifosfonat ekleFraktür ağrısı varsa Kalsitonin ekle

Ölçülen kemik dansitesi:Kendi yaş grubuna göre 1SD’nin altında

veyaGenç erişkinlere göre 2SD’nin altında ise

Kalsiyum 1000 mg/günVitamin D 400-800 IU/günEgzersizYılda bir kemik dansite ölçümü

Yukarıdaki kriterlerin üzerinde olduğu sürece konservatif tedaviye devam

Hayır Evet

Evet

Hayır

%5’den az kemik kaybı

%5’den fazla kemik kaybı