Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Otozomal dominat polikistik böbrek hastalığı
Ecder T, Fick-Brosnahan GM, Schrier RW: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 2007
Grantham JJ. N Engl J Med. 2008. 359(14):1477-85
En sık görülen kalıtsal böbrek
hastalığıdır.
1/400-1/1000 oranında görülür.
Birden fazla sistemi tutabilen bir
hastalıktır.
Son dönem böbrek yetmezliği’nin
%5-10’undan sorumludur ve en sık
4. nedenidir.
Patofizyoloji
PKD1 mutasyonu (%85 ):
polikistin 1 adlı proteini kodlar.
PKD2 mutasyonu (%15) :
polikistin 2 adlı proteini kodlar.
Her iki proteinde bir membran
proteinidir ve nefronun birçok
bölgesinde bulunmaktadır.
Polikistin 1 tübül epitel hücresinde
başlıca hücre bağlantı bölgesi,
matriks bağlantı bölgesi ve siliyada
bulunur.
• proliferasyon
• adezyon
• migrasyon
• diferansiyasyon
• matürasyon
Polikistin 2 yapısal olarak voltaja
bağımlı kalsiyum ve sodyum
kanallarına benzer.
Patofizyoloji
Wilson PD. N Engl J Med. 2004; 350(2):151-64.
Patofizyoloji
Kistogenez
Diferansiye olmamış epitel
hücrelerinin düzensiz çoğalması
Sekresyon
Düzensiz matriks birikimi
İnterstisyel inflamasyon
Wilson PD. N Engl J Med. 2004;350(2):151-64.
Kistler nefronun herhangi bir
bölgesinden kaynaklanabilir
Patofizyoloji
Patofizyolojide Üzerinde En Çok Durulanlar…
Adenil Siklaz 6 eksikliğiTübül epitel hücrelerinde
hiperplaziRenal parankim basısı
Epidermal büyüme faktörüNa/K-ATPaz pompasının
apikal yerleşimi
Apikal ATP düzeyi
İntraselüler cAMP düzeyi
Artmış tip I veya tip IV
kollajen yapımı
Epitel matriks yapışıklığı
Anormal silya fonksiyonu
Fokal adezyon
moleküllerinin artışı
Bazal membran yapısında
bozulmaAnormal apopitozis
Kistik fibrozis transmembran
reseptörü (hücrelerin apikal
membranında)
cAMP bağımlı klorür kanalı
(kist büyümesine katkı)
JAK-STAT yolağı, IL-4 ve
IL-6 ile STAT6’nın
uyarılması (kist büyümesi)
mTOR yolağı (kist
büyümesi)
Bozulmuş glukoz
metabolizması (AMP-kinaz )
Anjiyogenez-kapiller
neovaskülarizyonu (kist
büyümesi ve progresyon)
Kist epitelinde su
transportunu sağlayan
akuaporin 1 ve 2 bulunması
Kist epitelinde su transportunu
sağlayan akuaporin 1 ve 2
bulunması
mTOR yolağı (kist
büyümesi)
Artmış tip I veya tip IV kollajen
yapımı
JAK-STAT yolağı, IL-4 ve IL-6 ile STAT6’nın
uyarılması (kist büyümesi)Epidermal büyüme faktörü
Bozulmuş glukoz
metabolizması (AMP-kinaz )
Epitel matriks yapışıklığı
Anormal silya fonksiyonu
cAMP bağımlı klorür kanalı
(kist büyümesine katkı)Anormal apopitozis
Patofizyoloji
Wilson PD. N Engl J Med. 350(2):151-64.
Progresyon
Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001
Polikistik böbrek hastalığı çok büyük
oranda SDBY’ye ilerler.
Kistlerin büyümesi ile zaman içinde GFR
düşmektedir.
Progresyona etki eden faktörlerin belirlenmesi
potansiyel tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi
açısından önemlidir….
Genetik
Progresyona etki eden faktörler
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Genetik
Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013
Hateboer N et al. Lancet 353: 103–107, 1999
Lokus heterojenitesi
• PKD1 mutasyonu olanlar, PKD2
mutasyonu olanlardan daha kötü prognoza
sahiptir.
Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013
erken yaşta tanı
daha fazla sayıda kist
erken gelişen hipertansiyon
daha erken yaşta SDBY
Genetik
Değiştirici genler• Aynı ailedeki bireylerde değişen hastalık şiddeti
saptanmıştır.
• Bu durum başka genler tarafından hastalığın
modifikasyonunu düşündürmüştür.
• Bir çok farklı genin (ACE, eNOS ve alfa8
integrin genleri) erkeklerde SDBY başlama yaşı
ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Persu A et al Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003
Persu A et al.. Hum Mol Genet 11: 229–241, 2002
Zeltner R et al.NephronClin Pract 108: c169–c175, 2008
Persu A et al. Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003
Progresyona etki eden faktörler
Genetik
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Demografik ve ailesel faktörler
Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Gabow PA et al. Kidney Int 41: 1311–1319, 1992
Cinsiyet
• Erkeklerde kötü prognoz
- Erken yaşta hipertansiyon
- Şiddetli hipertansiyon
- Erken yaşta SDBY gelişimi
Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Demografik ve ailesel faktörler
Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi
• ODPBH olmayan ebeveyninde HT
olanlarda SDBY başlangıç yaşının daha
erken olduğu gösterilmiştir.
Geberth S. et al. J AmSoc Nephrol 6: 1643–1648, 1995
SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003
Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi
• Ebeveynlerinde HT bulunan ODPBH total
böbrek volümü ve renal fonksiyondan
bağımsız;
-hem HT prevelansı artmış
-hem de daha erken yaşta HT tanısı konmuş
SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003
Demografik ve ailesel faktörler
Ailede erken yaşta SDBY gelişimi
• Ailedeki SDBY hikayesinin PKD mutasyonu ile ilişkili
olduğu, böylece progresyon ile ilişkisi gösterilmiştir.
• 90 aileden 484 ODPBH
-55 yaşından önce SDBY, PKD1 genotipini kuvvetle
predikte ettiği,
-Aksine 70 yaş üzerinde SDBY, PKD2 mutasyonunu
predikte ettiği gösterilmiştir.
Barua M. et al. J Am Soc Nephrol 20: 1833–1838, 2009
Progresyona etki eden faktörler
Genetik
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Klinik faktörler
Çocukluk döneminde hiperfiltrasyon
• ODPBH tanısı koyulan ve 5 yıl süreyle
takip edilen 140 çocuk hasta
• Hiperfiltrasyonu (CrCl>140ml/dk ) olan 32
hasta
• Daha büyük TBV saptanmış ve renal
fonksiyonlar daha hızlı düşüş göstermiştir.
Klinik faktörler
Gros hematüri
• Sık görülen gros hematüri (GH) ataklarının renal
fonksiyonun bozulmasına katkıda bulunabileceği
• 191 hasta, ≥1 GH atağı → ↑ TBV ve HT
• 30 yaşından önce GH atağı → kötü renal survival
Gabow PA. et al. Am J Kidney Dis 20: 140–143, 1992
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Klinik faktörler
Gebelik
• Gebeliğin ODPBH üzerine etkisi bilinmiyor
• 235 normotansif kadın hastada (605 gebelik)
gebeliğin renal fonksiyonlara etkisinin olmadığı,
• HT ve >3 gebelik daha kötü renal prognoz
Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 5: 1178–1185, 1994
Klinik faktörler
Multipl idrar yolu enfeksiyonları (İYE)
• Multipl İYE geçirenlerde daha hızlı renal fonksiyon
bozukluğu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.
• 2 veya daha fazla İYE geçiren 108 hastada antibiyotik
profilaksisi, infeksiyon insidansını ve renal fonksiyon
kaybını profilaksi almayanlara kıyasla azaltmıştır.
• Hızlı progresyon gösteren hastalarda ,yavaş progresyon
gösterenlere göre tek veya multipl İYE insidansı daha
sık gözlemlenmiştir.
Idrizi A .et al. Hippokratia 13: 161–164, 2009
Ahmed ER. et al.Saudi J Kidney Dis Transpl 17: 511–515, 2006
Klinik faktörler
Gabow PA. et al. Kidney Int. 1990 Dec;38(6):1177-80.
Gabow PA. et al. Kidney Int 1992 ; 41: 1311–1319,
Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu
• ODPBH’nda hastaların yaklaşık %60’ında
renal fonksiyonlar bozulmadan önce HT
ortaya çıkmaktadır,
şiddetli hastalık
renal progresyon
Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu
• Erken gelişen HT SDBY gelişimine yol açabilir.
• 506 erişkin hasta, 35 yaşından erken HT gelişen
hastalarda normotansiflere göre SDBY gelişmesi
14 yıl daha erken.
Klinik faktörler
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997
Klinik faktörler
Renal volüm
• Artmış TBV → progresyon için prediktif
• 108 çocuk hasta, 6 yıl takip
• Başlangıç TBV’si büyük olanlarda böbrek
büyüme hızı daha fazla (26 ml/yıl vs. 11 ml/yıl )
Fick-Brosnahan GM. et al. Kidney Int 59: 1654–1662, 2001
Renal volüm
• 229 erişkin ODPBH hastası, 7.8 yıl takip
- Başlangıç TBV’nin eGFR düşüşü ile korele
• Ayrıca CRISP çalışmasında TBV ile eGFR
düşüşü arasında ilişki mevcut
Klinik faktörler
Fick-Brosnahan GM. et al.Am J Kidney Dis 39: 1127–1134, 2002
Grantham JJ. et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2122-30.
Progresyona etki eden faktörler
Genetik
Demografik ve ailesel faktörler
Klinik faktörler
Kardiyovasküler hastalık
Kardiyovasküler hastalık
• Sol Ventrikül Hipertrofisi
• Kan basıncı kontrolü
• Anevrizma rüptürü
• Endotelyal disfonksiyon
Sol ventrikül hipertrofisi
• SVH tespit edilen ODPBH
Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 8: 1292–1297, 1997
Artmış hipertansiyon prevelansı
Artmış hipertansiyon süresi
Kötü renal prognoz
Kardiyovasküler hastalık
Kan basıncı kontrolü
• Kan basıncı kontrolünün kardiyovasküler ve renal
progresyon üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir.
• 513 hasta, düşük kan basıncı seviyelerine sahip olan
hastaların daha iyi renal survival
• Danimarka 693 ODPBH’sı, RAS blokeri tedavisi ile
artmış SDBY başlangıç yaşı (4.7 yıl).
Schrier RW. et al. Kidney Int 63: 678–685, 2003
Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010
Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010
Progresyon
Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001
Hızlı Progresyon
55 yaşından önce SDBY
40 yaşından önce evre 3 KBH
18 yaşından önce başlayan HT
Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014 Jun 12.
HIZLI PROGRESYON BELİRTEÇLERİ
• PKD1 mutasyonu
• Erkek cinsiyet
• Erken gelişen hipertansiyon
• Gros hematüri atakları
• Hipertansiyonu olan kadınlar
• İki veya üç gebelik öyküsü olan kadınlar
• ARTMIŞ TOPLAM BÖBREK HACMİ
• GFR nin erken dönemde azalması
• Erken dönemde renal kan akımı azalması
• Aşikar proteinüri ve mikroalbüminüri
• Artmış serum copeptin düzeyleri
CRISP-II çalışmasında (201 hastanın 8 yıllık izlem sonuçları):
8 yıllık süre içinde TBH yaklaşık %55 artmıştır
İlk 3 yılda GFH’de değişiklik olmamıştır
6.yılda GFH’de %10.6 azalma olmuştur; bu oran
8.yılda %22.3 bulunmuştur
TBH’de her 100 cm3’lük artış 8 yıl içinde evre
III ve daha ileri böbrek yetmezliği riskini 1.48 kat
artırır.
The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease
GFH’den öncelikli olarak
TBH bir kriter şeklinde kabul edilmelidir
Toplam böbrek hacmi
Klinik izlemde kullanılabilir:
USG – BT - MR,
Araştırma projelerinde: 2 yılda bir,
Klinik uygulamalarda: 5 yılda bir,
Rutine girmemiştir
Böbreğin büyüme hızının saptanmasında:
6 ay-1 yıl aralıklarla (MR)
Böbrek işlev kaybı başlamadan önce böbrek
boyutu en az 5 kat artmış oluyor
Kreatinin düzeyinin iki katına yükselmesi,
GFH’de %50’den fazla azalma
Aşikar proteinüri
ÇOK GECİKMİŞ OLUNDUĞUNUN
GÖSTERGELERİ
Prognoz ve progresyon
tahmininde; ayrıca
moleküler düzeyde
tedaviye başlamada
TBH ve başka
yöntemler?
Çalışma A (n = 548)Yaş: 15 – 49; GFR >60 ml/dak; KB >130/80 mm Hg
Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan
Standart Kontrol
<130/80
mm Hg
Yoğun Kontrol
<110/75
mm Hg
Standart Kontrol
<130/80
mm Hg
Yoğun Kontrol
<110/75
mm Hg
Birincil Sonlanım Noktası
MR ile 5 Yılda Toplam Böbrek Hacmindeki Değişiklik
HALT PKD
HALT-A PKD Sonuçları
Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü
TBH’ta ARTMA
Düşük kan basıncı
grubunda %14.2 daha az
%5.6 x %6.6 p= 0.006
(özellikle genç erkek ve böbreği daha büyük olanlarda)
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
HALT-A PKD Sonuçları
Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü
GFH’de AZALMAHer iki grup arasında anlamlı
fark yok
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
HALT-A PKD Sonuçları
Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü
ÜRİNER ALBUMİN
ATILIMI
Düşük kan basıncı grubunda daha
fazla azalma,
−%3.77/yıl x %2.43/yıl, p<0.001
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
HALT-A PKD Sonuçları
Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü
LVM İNDEKSİDüşük kan basıncı grubunda daha
fazla azalma var.
−1.17 x −0.57 g/m2/yıl, p<0.001
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
HALT PKD Sonuçları Çalışma-A – ACEi x ACEi & ARB
TBH ARTMA ORANLARI:
Her iki grupta da benzer,
%6.0/yıl x %6.2/yıl, p = 0.52
GFH AZALMA ORANLARI:
Her iki grupta da benzer,
−3.00 ve −2.86 ml/dk/1.73 m2 yılda,
p = 0.55
486 hasta; 18-64 yaş, GFH:25-60ml/dk/1.73m2
Hedef kan basıncı<130/80 (120-130/70-80mmHg)
RAAS İnhibitörleri: (HALT-PKD B)
1. Torres VE et al. (2014). N Engl J Med. 371(24): 2267-76.
Her iki grup arasında fark yok
Birincil sonlanım noktaları:
• Ölüm,
• Son dönem böbrek
yetmezliğine ulaşma,
• GFH’da %50’den fazla
azalma hızları
1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66
2. Torres VE et al, (2014). N Engl J Med. 371:2267-76
HALT PKD - Sonuçları
İkili blokaj, TBH artma ve GFH’de
azalma üzerine etkili olmamıştır12
Böbrek işlevleri korunmuş, genç hipertansif
hastalarda agresif kan basıncı kontrolü güvenlidir, 3
Standard kan basıncı kontrolüne göre sıkı kan
basıncı kontrolü yıllar içerisinde TBH’de artma
oranını yavaşlatması (GFH’de azalma oranı
yönünden her iki grup arasında fark olmasa bile),
ayrıca sol ventrikül kitle indeksi ve albuminüri
üzerine anlamlı etkileri nedeniyle yararlıdır,
4
Evre 3 KBY ve ODPBH grubunda ACEİ ile
yapılan monoterapi hastaların çoğunda yeterli kan
basıncı kontrolü sağlar ; ARB eklenmesinin ek
yararı ve gerekliliği yoktur.