CHEMIOTERAPIA-1

PARASSITI

JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

2009© J.F. DESAPHY

Procarioti

Virus

Parassiti eucariotici

protozoifunghi

Elminti

Cellule cancerosi

ectoparassiti

I tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo viventeI tre domini del mondo vivente

1 cambio/10 nucleotidi

Cellula

ancestrale

comune

umano

piante funghi

2011© J.F. DESAPHY

protozoi

BatteriBatteriBatteriBatteriBatteriBatteriBatteriBatteri

flagelloParete cellulare

Membrana

plasmatica DNA

Ribosomi nel citosol

Vibrio cholerae

Escherichia coli

DNA circolare

~2,5 milioni di paio di basi

~4300 proteine

Procarioti: cellule senza nucleo

La membrana plasmatica delimita l’interno (il citosol) che contiene DNA, RNA,

proteine, e altre piccole molecole necessarie alla sopravivenza

Occupano ambienti svariati

organotrofici: si nutrono di molecole organiche (aminoacidi, metano ...)

fototrofici: utilizzano l’energia luminosa per fissare la CO2

litotrofici: energia tratta da molecole inorganiche come H2S, H+, Fe2+

Homo sapiens

23 cromosomi

~3,2 miliardi di base

~30 000 proteine

2009© J.F. DESAPHY

E.coli vive nell’intestino inferiore

degli animali a sangue caldo.

Alcuni ceppi possono essere

patogeni, conteggiati tramite

alimentazione contaminata o

presidi medicali infetti.

Determinano infezioni urinarie,

intestinali, polmonari ecc…

In casi più gravi setticemia

V cholerae vive in ambiente acquatico. Entra nell’intestino per ingestione di acqiua o cibo contaminati.

Esistono ceppi patogeni e non. I patogeni sono responsabili del colera, caratterizzato da diarrea profusa,

ipokalemia, acidosi, e vomito, conducendo alla disidratazione e altri disordini

SINTESI PROTEICA

ribosoma

proteina

nascente

citosol

nucleo

pre

mRNA

maturazione

trasporto

PROCARIOTI EUCARIOTI

1. trascrizione

2. traduzione

2008© J.F. DESAPHY

DNA: acido desossiribonucleico

RNA: acido ribonucleico

sono acidi nucleici, supporto chimico dell’informazione genetica

Riproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione BattericaRiproduzione Batterica

2011© J.F. DESAPHY

parete

batterica

membrana

plasmatica

Mesosoma (assenza di fuso mitotico)

cromosoma

citosol

FISSIONE/SCISSIONE BINARIA

Fissione binaria

di un

cocco Gram-positivo

REPLICAZIONE DEL DNA / CRESCITA

Riproduzione asessuata

per semplice divisione

Riproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione battericaRiproduzione batterica

2008© J.F. DESAPHY

Formazione di

una popolazione clonale

20-40 min.x 15 ore

1 miliardo di cellule

Vibrio parahaemolyticus

Intossicazioni da cibo di mare

x4,000Formazione di 2 cellule

figlie identiche (cloni)

Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica Crescita della popolazione batterica

2011© J.F. DESAPHY

Fase di latenza: sintesi delle molecole necessarie per la divisione (DNA, proteine, ATP, ecc…)

Fase di crescita esponenziale: divisione ogni 20-40 minuti

Fase stazionaria: le sostanze nutritive si riducono. Muoiono batteri quanto ne nascono.

Fase di decrescita: Le sostanze nutritive scarseggiano, e muoiono più batteri

FASE DI

DECRESCITA

Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri Genetica dei Batteri

2011© J.F. DESAPHY

cromosoma

DNA circolare

Geni essenziali

plasmidi

DNA circolare

Geni non essenziali

Coniugazione: trasferimento diretto di plasmidi tra batteri

Trasduzione: trasferimento mediante batteriofagi

Trasformazione: il DNA viene assorbito dall’ambiente

Permettono scambi

ed evoluzione della

popolazione batterica

•Mutazioni geniche: cambiamenti spontanei durante la duplicazione del DNA

•Ricombinazione: trasferimento genico orizzontale (tra due batteri)

Cambio dei caratteri, adattamento, evoluzione

Pilo di coniugazione

Produzione di spora (condensato di cellula) da alcuni batteri (sporazione):

•endocellulari (endospore)

•Metabolicamente inerti

•Resistenti a condizioni di sopravvivenza difficili

essicamento

assenza di nutrienti

temperature estreme

•Resistenza a farmaci

•Caratteristico di alcuni bacilli gram +:

Genere Bacillus (aerobi)

Genere Clostridium (anaerobi)

Spore di Clostridium tetani

Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche Spore batteriche

Germinazione

in condizioni ambientali favorevoli

Spora Cellula vegetativa

2010© J.F. DESAPHY

SAPROFITI: su organismi animali o vegetali morti

contributo alla decomposizione organica

All’interno degli organismi vivi:

SIMBIONTI: relazione mutualista

non determinano patologie

La flora intestinale aiuta la digestione e si nutre di elementi essenziali

COMMENSALISTI: non determinano patologie

sfrutta l’organismo ospite senza danneggiarlo

PARASSITI: determinano svantaggi all’organismo ospite

Relazione batteriRelazione batteriRelazione batteriRelazione batteriRelazione batteriRelazione batteriRelazione batteriRelazione batteri--------ambiente ambiente ambiente ambiente ambiente ambiente ambiente ambiente

PATOLOGIE

Ca. 200 specie patogene sono conosciute

colera sifilide

tetano febbre tifoide

gangrena difterite

lebbra polmonite

peste dissenterie

tubercolosi raffreddori

brucellosi

Facoltativi

Obbligati

Alcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeniAlcuni batteri patogeni

2008© J.F. DESAPHY

Staphylococcusinfezioni da ferite

foruncoli

Streptococcus

febbre scarlata

Pneumococcus

polmonite

Enterococcus

endocardite

Morasella catarrhalis

sinusite

Neisseria meningitidis

meningite

Cocchi Bastoncelli SpirocheteCocchi Bastoncelli SpirocheteCocchi Bastoncelli Spirochete

Escherichia Colivia urinaria

Haemophilus influenzae

tratto respiratorio

orecchio, meningiti

Bordetella pertussispertosse

Vibrio cholerae

colera

Legionella pneumofiliapolmonite

Helicobacter pyloriulcera gastrica

Treponemasifilide

Borrelia recurrentis

febbre ricorrente

Borrelia burgdorferi

malattia di Lyme

ALTRI

Chlamydia

infezioni urogenitali

Actinomyces

ascessi

2008© J.F. DESAPHY

FATTORI FATTORI FATTORI FATTORI FATTORI FATTORI FATTORI FATTORI DIDIDIDIDIDIDIDI VIRULENZAVIRULENZAVIRULENZAVIRULENZAVIRULENZAVIRULENZAVIRULENZAVIRULENZA

tappo emostatico

aggregazione

danni alle membrane

difese contro i fagociti

stimolazione piastrinica

e leucocitaria:

rilascio di citochine ed istamina

ridotta capacita di fagocitosi

ed opsonizzazione

esotossine

antigeni

superantigeni

IgG

proteine di

adesioni

Staphylococcus Aureus

Agente patogeno di molte infezioni nosocomiale

Può determinare lesioni dell’epidermide, furoncoli, endocardita, osteomielitis , pneumonia

proteina A

Deficienza immunitaria

Legame non immunogeno

Intossicazioni alimentari

Reazioni allergiche

Shock anafilattico(ipotensione, attacco asmatico, orticaria,

angioedema, infiammazione severa, rischio

di ostruzione del respiro

Sindrome di shock tossico(febbre alta, vomito, diarrea, arrossamento,

vertigini, dolori muscolari, svenimento)Danni tessutali

Tossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine batteriche

2011© J.F. DESAPHY

ENDOTOSSINE

esempio: il lipopolisaccaride (LPS) specifico dei GRAM negativi

contiene catena polisaccaridica (antigene) con lipide A (tossina)

lipide A: termostabile e pessimo antigene

Dosi piccolissime (liberate per morte naturale dei batteri) ���� stimolo del sistema immunitario

Dosi piccole ����provocano febbre, coagulazione, vasodilatazione periferica,

aumento permeabilità capillare, edema

Dosi elevate ���� effetti gravi fino allo shock tossico

•Endotossine: molecole interne al batterio, patogene quando liberate alla lisi del batterio

resistenti al riscaldamento

azione tossica non specifica

prive di attività enzimatica

sempre innocue per ingestione

•Esotossine: molecole peptidiche secrete dal batterio

termolabili

azioni specifiche (enzima, legame recettoriale, …)

ottimi antigeni

Tossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine battericheTossine batteriche 2011© J.F. DESAPHY

ESOTOSSINE GRAM- e GRAM+, natura proteica, termolabili e ottimi antigeni

secrete dal batterio diffondendosi nell’ospite

citolitiche: formano dei pori nelle membrane cellulari permettendo la fuoriuscita

di acqua e sali, provocandone la lisi osmotica

ciliostatiche: bloccano il movimento delle ciglia degli epiteli (tossina della pertosse)

neurotrope:

tossina botulinica blocca la giunzione neuromuscolare ���� paralisi flaccida ���� morte

tossina tetanica: blocca la liberazione dei neurotrasmettitori inibitori (SNC)

���� paralisi spastica ���� morte

enterotossiche: vomito e diarrea, modificano gli scambi idrici e ionici nell’intestino

pantrope: inibiscono la sintesi proteica (tossina difterica)

superantigeni: provocano una risposta immunitaria esagerata

Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Escherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coli

Bastoncello, gram-negativo, aerobio ed anaerobio facoltativo, non sporigeno.

vive nella parte inferiore dell’intestino di animali a sangue caldo, utile alla digestione.

Alcuni ceppi possono essere patogeni, responsabili di infezioni intestinali o urinarie,

polmonari ecc… Ci si contagia spesso tramite alimentazione contaminata (carne mal

cotta, acqua contaminata da feci)

2011© J.F. DESAPHY

Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Infezioni da Escherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coli

2011© J.F. DESAPHY

Setticemia (colonizzazione del flusso ematico),

in seguito a traumi o cancro intestinali,

o a scarsa igiene dei presidi medico-chirurgici (cateteri)

infezioni del tratto urinario (uretrite, cistite),

comune negli anziani, diabetici, cateterizzati

Grazie alle adesine, E. coli si ancora all'epitelio di

uretra e vescica, resistendo al flusso urinario. Le

tossine danneggiano l'epitelio urinario e promuovono

chemiotassi, infiammazione e invasione dei tessuti.

gastroenteriti benigne/letali da E. Coli: diarrea

acquosa, d. emorragica, dolori intestinali,

insufficienza renale acuta, anemia emolitica, …

causa principale di meningite nei bambini

Endotossina: lipopolisaccaride in grado di provocare shock settico

Capsula: impedisce la fagocitosi e protegge dall’opsonizzazione

Secrezione di tipo 3: insieme di proteine che promuovono la liberazione di esotossine

Sequestro di fattori di crescita: proteine di trasporto del ferro e altri nutrienti nel batterio

Resistenza al killing sierico: resistenza agli anticorpi e al complemento

Resistenza agli antibiotici: espressione di beta-lattamasi e di porine

Produzione di adesine: proteine in grado di favorire l’adesione/aggregazione

(pili, recettori, proteine di adesione)

Virulenza da Virulenza da Virulenza da Virulenza da Virulenza da Virulenza da Virulenza da Virulenza da Escherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coliEscherichia coli

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Principali fattori di virulenza e di patogenicità:

Principale tossine: STa e STb: tossine stabili al calore

LT-1 e LT-2: tossine labili al calore

Stx-1 e Stx-2: inibizione della sintesi proteica, citotossicità

Emolisina HlyA: lisa degli eritrociti e altre cellule

Farmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci batteriostatitici

• inibiscono la proliferazione del batterio senza causarne la morte

• interferiscono con le vie metaboliche per la crescita (es: inibitori della sintesi proteica)

• necessita l’intervento del Sistema Immunitario dell’ospite per uccidere i batteri statici

Farmaci battericidi

• sono in grado di provocare la morte dei batteri

• esempio: lisi cellulare dei batteri in attiva proliferazione da parte degli inibitori della parete batterica

• critici per la cura di pazienti immunodepressi.

2008© J.F. DESAPHY

2008© J.F. DESAPHY

REAZIONI BIOCHIMICHE

Classe I: difficilmente sfruttabile farmacologicamente (bersaglio condiviso e vie alterne)

Classe II: bersaglio più facile, sia perché presente solo nel batterio (esclusivo), sia

perché operato da isoforme diversi (selettivo)

Classe III: bersaglio ottimale (mureina del batterio)

Farmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibatterici

Farmaci delle reazioni di classe II• Inibitori della sintesi dei folati: sulfamidici (esclusivo)

• Inibitori della DHFR: trimetoprim (selettivo)

• Analoghi pirimidinici e purinici: utilizzati nella terapia dei tumori e infezioni micotiche.

Farmaci delle reazioni di classe III• Inibitori della parete: cicloserina, vancomicina, bacitracina, ββββ-lattamici

• Inibitori della sintesi degli acidi nucleici: fluorochinoloni(selettivi per la DNA girasi batterica), rifampicina (selettiva per la RNA polimerasi batterica)

• Inibitori della sintesi proteica: tetraciclina (tRNA), aminoglicosidi (errori di lettura), cloramfenicolo e lincosamidi(transpeptidazione), eritromicina (traslocazione),

2008© J.F. DESAPHY

Farmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibattericiFarmaci antibatterici

Bersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibattericiBersagli dei chemioterapici antibatterici

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DNA

PABA(acido para-aminobenzoico)

pteridina

DHFTHF

purine pirimidine

mRNA

proteinaInibitori

della sintesi

e

dell’integrità

del DNA

Sulfamidici

Trimetoprim

chinoloni

Inibitori della

trascrizione

e della

traduzione

Rifampicina

Aminoglicosidi

Tetracicline

Macrolidi

Cloramfenicolo

Lincosamidi

Oxazolidinoni

Inibitori della

parete celulareCicloserina

Penicilline

Cefalosporine

Isoniazide

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

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Procarioti

Virus

Parassiti eucariotici

protozoifunghi

Elminti

Cellule cancerosi

ectoparassiti

Un pacchetto di informazione genetica (DNA/RNA) protetto da Un pacchetto di informazione genetica (DNA/RNA) protetto da una una

corazza proteica corazza proteica che ne permette la consegna allche ne permette la consegna all’’interno della interno della

cellula ospite, dove viene espresso, replicato, per poi essere cellula ospite, dove viene espresso, replicato, per poi essere

rilasciato, pronto a contaminare altre cellulerilasciato, pronto a contaminare altre cellule

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus

2008© J.F. DESAPHY

Struttura del VirusStruttura del VirusStruttura del VirusStruttura del VirusStruttura del VirusStruttura del VirusStruttura del VirusStruttura del Virus

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Infezione del tessuto linfatico da virus HIV

x27,630

DNA/RNA

Farmacologia, Rang et al.

(+/-), involucro derivato dalla cellula

ospite contenente proteine virali

Morfologia (microscopia elettronica)

elicoidali icosaedrica complesse

Virus del vaioloadenovirus umanoParamyxovirus umano

2008© J.F. DESAPHY

Morfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virusMorfologia dei virus

201© J.F. DESAPHY

Classe Esempi Malattie

I. dsDNA (Doppio filamento di DNA)

Papovavirus papilloma verruche

cancro uterino

polyoma tumori animali

Adenovirus malattie respiratorie

tumori animali

Herpesvirus herpes simplex I stomatite

herpes simplex II infezioni genitali

varicella zoster varicella

fuoco di San’Antonio

Epstein-Barr mononucleosi, linfoma

II. ssDNA (singolo filamento)

Parvovirus rosolia

(dipendono dalla co-infezione con adenovirus)

III. dsRNA

Reovirus diarrea, malattie respiratorie lievi

Classe Esempi Malattie

IV. ssRNA che serve da mRNA

Picornavirus poliovirus poliomielite

rhinovirus raffreddore comune

virus enterici

Togavirus febbre gialla

encefalite

V. ssRNA che serve da stampo per mRNA

Rhabdovirus rabbia

Paramyxovirus morbillo, orecchioni

Orthomyxovirus virus influenzali

VI. ssRNA che serve da stampo per DNA

Retrovirus virus oncogeni leucemia

virus HIV AIDS

VII. dsDNA con RNA intermedio, stampo per DNA

Hepadnavirus epatite B

Classi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virusClassi genetiche di virus

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Herpes Simplex virus

Ciclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNACiclo virale: Virus a DNA

Replicazione dei virus

adsorbimento

penetrazione

uncoating

sintesi di acidi nucleici

sintesi di proteine

assemblaggio

maturazione

rilascio

adsorbimento

rilascio

penetrazione

DNA

RNA

enzimi

sintesi

proteica

precocetrascrizione

precoce

sintesi

DNA

trascrizione

tardiva

sintesi

proteica

tardiva

DNA

RNA

capsomeri

assemblaggio

uncoating

lipoproteine del

pericapside

maturazione

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Influenza virus

Ciclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNACiclo virale: Virus a RNA

2008© J.F. DESAPHY

Ciclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirusCiclo virale: retrovirus

2008© J.F. DESAPHY

Lisi cellulare da virus virulenti per il rilascio delle particelle virali

Infezioni persistenti sono dovute al rilascio progressivo senza lisi cellulare

Infezioni latenti sono caratterizzate da un tempo di latenza tra l’infezione e

la comparsa dei sintomi (herpes virus 1)

Infezioni cancerogeni (virus oncogeni) quando il virus ha la capacità di

trasformare la cellula infetta in cellula tumorale modificando il suo genoma.

La maggior parte delle infezioni virali sono asintomatiche. Solo alcuni

provocano dei sintomi clinici che portano alla malattia.

Virulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virusVirulenza da virus

2008© J.F. DESAPHY

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus a DNA

Adenovirus umani – infezioni delle vie respiratorie e congiuntivite

Astrovirus - raffreddore

Herpes virus

Herpes simplex virus type 1 - stomatite

Herpes simplex virus type 2 – infezioni genitali

Varicella-zoster – varicella e fuoco di Sant’Antonio

Cytomegalovirus umano - ittero; danni cerebrali; morte

Virus Epstein-Barr – carcinoma nasofaringeo; mononucleosi virale

Papovaviridae

virus papilloma umano – verruche ; carcinoma della cervice uterina

virus polyoma umano - leucoencefalopatia progressiva (PML)

Poxvirus

Variola - vaiolo

Cowpox – lesioni vescicolari dell’epidermide

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VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus a RNA

Arenaviridae

Lymphocytic choriomeningitis virus (LCM) – meningite fatale

Lassa virus – febbre emorragica, spesso fatale

Bunyaviridae

Hantavirus – febbre emorragica con sindrome renale, ecc…

Coronavirus umano - SARS – sindrome respiratoria acuta severe

Filoviridae

Ebola – febbre emorragica acuta, fatale

Marburg - febbre emorragica, spesso fatale

Flaviviridae

Febbre gialla - febbre emorragica, epatite, nefrite

Dengue - febbre, artralgia, edema

West Nile - febbre, artralgia, edema

Hepatitis C virus - epatite

2008© J.F. DESAPHY

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus a RNA

Orthomyxoviridae

virus influenzale tipo A – malattia respiratoria acuta

virus influenzale tipo B - malattia respiratoria acuta

virus influenzale tipo C - malattia respiratoria acuta

Paramyxoviridae

virus parainfluenzale - raffreddore, malattia respiratoria lieve

virus della parotite - orecchioni meningoencefalite

virus del morbillo

Subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) - chronic degeneration of CNS

virus respiratorio sinciziale (RSV) - pneumonia e bronchiolite nel bambino,

raffreddore

Picornaviridae

Enterovirus umani

Poliovirus - poliomielite

virus Coxsackie A - meningite, paralisi, raffreddore

virus Coxsackie B - meningite, paralisi, malattia del sangue del neonato

Hepatitis A virus - epatite

Rhinovirus umano - raffreddore, bronchite, bronchopneumonia

2008© J.F. DESAPHY

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus a RNA

Reoviridae

virus della febbre da zecche del Colorado - encefalite

Rotavirus umano - diarrea nei bambini

Retrovirus (RNA-tumor viruses)

virus dell’immunodeficienza umana (HIV)- AIDS

Rhabdoviridae

Virus della rabbia- encefalite, spesso fatale

Togaviridae

Virus dell’encefalite di Saint-Louis - encefalite

Virus dell’encefalite giapponese - encefalite

Rubella – malformazioni severi del feto nel terzo mese di gravidanza

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus1500-1200 B.C.

poliomielite vaiolo

Mummia Ramses V

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Malformazioni tipiche associate alla poliomielite

Negli ultimi cent’anni, un nuovo ceppo di virus

influenzale ha ucciso 20 milioni di persone negli

anni 1918-1919. Dieci anni dopo, la poliomielite

era una delle infezioni più comune nei bambini e

giovani adulti

Negli ultimi 20 anni del secolo scorso, un

nuovo virus letale, HIV, si è esteso rapidamente

sull’intero pianeta grazie alla trasmissione

attraverso i fluidi biologici

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusI virus del vaiolo e del morbillo, introdotti in America dai

conquistatori, hanno disseminato le popolazioni di nativi

americani che non erano mai stati immunizzati.

Secolo XVI

2008© J.F. DESAPHY

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus

2008© J.F. DESAPHY

Immunomodulatori: stimolano l’ospite

vaccini

interferoni

Chemioterapici: inibiscono l’intruso

APPROCI TERAPEUTICI

vaiolo: vaccino efficace; E’ l’unico virus che è stato sradicato dal pianeta

morbillo: vaccino efficace dal 1963; il virus potrebbe scomparire

Influenza: vaccino efficace ceppo-dipendente, ma nuove varianti emergono

periodicamente

Polio: vaccino efficace; dovrebbe scomparire presto

HIV: nessun vaccino; farmaci efficaci ma costosi e tossici. Comparsa di ceppi

resistenti. Epidemia continua con più di 50 milioni di persone affette

Ebola: nessun vaccino; specie ospite ancora sconosciuta (scimmie, ratti ?).

Epidemia controllata perché trasmissione solo sanguigna tra umani e molto letale

Hanta: nessun vaccino; roditori ospite; trasmissione facile agli uomini ma epidemia

controllata

ALTRI: epatite, malattie respiratorie, mononucleosi, diarrea, herpes, verruche

Vaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antiviraliVaccini antivirali

2008© J.F. DESAPHY

2014© J.F. DESAPHY

tosse caninatosse caninatosse caninatosse canina morbillo, morbillo, morbillo, morbillo,

parotite, orecchioniparotite, orecchioniparotite, orecchioniparotite, orecchioni

rosoliarosoliarosoliarosolia

Inizio delle campagne di vaccinazione negli Stati Uniti:

1948: trivalente difterite, pertosse, tetano da + di 100 000 casi annuali di difterite a qualche decine oggi

1955: poliomelite 1952:53 000 morti, 20 000 paralizzati���� 1979: poliomelite sradicata dagli USA

1963: morbillo

1967: parotite

1969: rossolia

1995: epatite A

2008© J.F. DESAPHY

La Suisse devient un inquiétant réservoir du virus de la rougeole (Morbillo)LE MONDE | 21.02.09 | 14h49 • Mis à jour le 21.02.09 | 19h29

On connaissait la Suisse comme patrie des laboratoires pharmaceutiques et siège de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), autant que symbole du respect de la nature et de l'hygiène. Mais la Confédération helvétique est aussi un inquiétant réservoir du virus de la rougeole. Début janvier, le sujet était évoqué dans les colonnes du Lancet, la revue médicale britannique, avec la publication d'un travail dirigé par le docteur Mark Muscat (Statens Serum Institut de Copenhague, au Danemark). Ce dernier et son équipe ont analysé les 12 132 cas de rougeole officiellement recensés en 2006 et 2007 dans les Etats membres de l'Union européenne (UE) ainsi qu'en Croatie, Islande, Norvège, Suisse et Turquie (Le Monde du 9 janvier 2009).

Les auteurs de ce travail concluaient que, contrairement aux prévisions de l'OMS, cette infection virale hautement contagieuse ne pourrait être éradiquée à court terme en Europe. Ils observaient aussi que 85 % des cas avaient étédiagnostiqués dans cinq pays : la Roumanie, l'Allemagne, le Royaume-Uni, la Suisse et Italie ; des Etats qui n'étaient pas parvenus à obtenir, chez les jeunes enfants, le taux de 95 % de couverture vaccinale permettant d'interrompre la circulation du virus rougeoleux au sein de la population humaine.Ce constat épidémiologique vient de prendre une nouvelle dimension après la mort, survenue fin janvier à Genève, d'une petite fille infectée par le virus. Ce décès a conduit plusieurs professionnels suisses de la santé à dénoncer le laxisme de la politique vaccinale.RESPONSABILITÉ DE PAYS RICHE

La récente bouffée épidémique est partie de la région de Lucerne, dans le centre du pays, qui reste aujourd'hui l'un des principaux foyers infectieux. Une centaine de cas d'infection virale ont été signalés en janvier, soit deux fois plus que pendant toute une année, observe l'Office fédéral suisse de la santé publique, qui rappelle qu'au cours des deux dernières années, 3 400 cas ont été recensés, nécessitant environ 250 hospitalisations.En Suisse alémanique, comme dans certains Länder allemands, la couverture vaccinale antirougeoleuse chez les enfants âgés de 2 ans est inférieure à 90 %. Plusieurs responsables sanitaires cantonaux dénoncent la responsabilité de la Confédération et le manque de volonté politique et financière pour contrer les actions des militants antivaccinaux. Les écoles de type Steiner ont notamment été incriminées après que celle de Crissier, près de Lausanne, a déclaré une quarantaine de cas.Pour sa part le docteur Bertrand Kiefer, directeur de La Revue médicale suisse, estime qu'il existe aujourd'hui dans son pays "une minorité active de médecins qui refusent le vaccin et qui, contre l'évidence, mettent en doute son efficacité". Regrettant la culture "très individualiste" de la Confédération, il dénonce "une ambiance de déni scientifique" et observe que "les personnes qui refusent de se faire vacciner oublient qu'elles sont protégées par ceux qui se font vacciner". La Suisse est ainsi devenue, selon lui, "un réservoir du virus rougeoleux susceptible de réinfecter des pays qui n'ont pas les moyens de se vacciner" et qui, de ce point de vue "manque à sa responsabilité de pays riche".Pour certains spécialistes, le moment serait venu de réfléchir à la nécessité de passer d'une simple "recommandation" à une véritable "obligation" vaccinale.

Jean-Yves Nau

Article paru dans l'édition du 22.02.09

Territori con una copertura inadeguata di vaccinazione possono costituire bacini idonei per lo sviluppo di epidemie.

DNA

mRNA

proteina

Virusrecettore

adsorbimento/penetrazione

uncoating

replicazione

del genoma

assemblaggio

rilascio

VirusVirusVirusVirusVirusVirusVirusVirus

2008© J.F. DESAPHY

BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI

inibitori

della fusione

Enfuvirtide (HIV)

bloccanti

canali ionici

amantadina

Rimantadina

(epatita A)

inibitori delle

polimerasi

Aciclovir

Zidovudina

Efavirenz

(epatita B, HIV,

herpes)

inibitori

delle

proteasi

saquinavir

Ritonavir

(HIV)

inibitori della

neuraminidasi

zanamivir

oseltamir

sintesi

proteica

inibitori delle

integrasi Reltigravir (HIV)

CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

2008© J.F. DESAPHY

Procarioti

Virus

Parassiti eucariotici

protozoifunghi

Elminti

Cellule cancerosi

ectoparassiti

Parassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti Eucariotici

2008© J.F. DESAPHY

protozoi

funghi

nucleo

centriolo

cromosoma

PROFASI METAFASI

TELOFASIANAFASI

cromosomi cellule figlie

fuso mitotico

Utilizzano la MITOSI

per la divisione cellulare

���� simili all’uomo

ectoparassitiElminti

Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)Funghi (miceti)

2008© J.F. DESAPHY

Saccharomyces cerevisiae(lievito da cucina)

membranacitoplasmatica

nucleo

paretecellulare

mitocondrio

Funghi unicellulari

Lieviti Saccharaomyces cerevisiae

Candida albicans (candidosi)

Funghi pluricellulari

Macromiceti funghi da bosco,

commestibili o velenosi

Muffe forma spugnosa,

commestibili o velenosi

Riproduzione

asessuata (scissione, gemmazione)

sessuata (spore)

MicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosi

2008© J.F. DESAPHY

• Micosi superficiali

cute, capelli, unghie

• Micosi sottocutanee

derma

• Micosi sistemiche

polmoni, meningi, tratto gastrointestinale

Micosi Primitive

(assenza di fattori predisponenti)

Micosi opportunistiche

(presenza di fattori predisponenti)

Ind. Immunodepressi

(AIDS, farmaci, ecc...)

Diabetici

Uso eccessivo di detergenti

Dalle oltre 100.000 specie di funghi,

circa 100 specie sono patogene per gli animali.

MicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosiMicosi

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(mughetto)

MicosiMicosiMicosiMicosi

2008© J.F. DESAPHY

Popolazioni a rischio elevato:

�pazienti chirurgici ed unità di terapia intensiva

�portatori di protesi, uso di cateteri

�soggetti immunocompromessi HIV

terapia immunosoppressive

chemioterapia anti-tumorale

diabete

anziani

�condizione socio-economica sfavorevole

Stima:

�USA: ogni anno, 1.3 milioni di pazienti ospedalizzati contraggono

una infezione micotica invasiva

�Profilassi e trattamenti difficili dovuta a variabilità individuale elevata,

fenomeni di resistenza, tossicità elevata, e interazioni tra farmaci

�Mortalità dal 40 all’80% secondo la storia del paziente e il tipo di fungo

�Mercato USA/Europa di ~2.5 miliardi di dollari

Farmaci antimicoticiFarmaci antimicoticiFarmaci antimicoticiFarmaci antimicotici

Uso topico (limitare gli effetti avversi) o sistemico (infezioni sistemiche o diffuse)

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APPROCCIO CHEMIOTERAPICO

FUNGO – UOMO vie metaboliche omologhe per

la produzione di energia

la sintesi proteica

la divisione cellulare

Difficoltà per individuare trattamenti selettivi

nucleo

RE

Membrana

plasmatica

parete

cellulare

AZOLI

terbinafina

Inibitori

Sintesi dell’ergosterolo

POLIENI:

amfotericina B

nistatina

modulatori delle membrane

flucitosina

inibitori sintesi del DNA

Inibitori

Sintesi del 1,3-ββββglicano

ECHINOCANDINEgriseofulvina

inibitori fuso mitotico

Parassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti Eucariotici

2008© J.F. DESAPHY

protozoi

funghi

nucleo

centriolo

cromosoma

PROFASI METAFASI

TELOFASIANAFASI

cromosomi cellule figlie

fuso mitotico

Utilizzano la MITOSI

per la divisione cellulare

���� simili all’uomo

ectoparassitiElminti

ProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoi

protozoi

2008© J.F. DESAPHY

Protozoi flagellati

Protozoi ameboidi

Protozoi formanti spore

Protozoi ciliati

Tripanosomi

Leishmania

Trichomona

Malattia di Chagas

Malattia del sonno

Leishmaniosi

Amebe ulcerazioni intestinali

diarrea

vaginite, uretrite

toxoplasma

plasmodia

microsporidiamalaria

toxoplasmosi

vedi tabella

Alcune sindromi umanesuperfamiglie esempi

ProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoiProtozoi

2008© J.F. DESAPHY

Microsporidia: infezioni opportunistiche in pazienti immunodepressi (AIDS)

Interazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malariaInterazioni parasita/ospite: malaria

2008© J.F. DESAPHY

MALARIA causata dai protozoi del genere Plasmodia.

In 14 giorni un singolo sporozoita può produrre 250 milioni di merozoiti.

Ciclo sessuato

Ciclo asessuato

♀

10-14 giorni

30 minuti

Merozoiti

Trofozoiti

Merozoiti

SchizontiSchizonti

ipnozoiti

Chinoloni

Antifolati

Primachina

Chinoloni

Antifolati

Primachina

pirimetamina

Parassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti Eucariotici

2008© J.F. DESAPHY

protozoi

funghi

nucleo

centriolo

cromosoma

PROFASI METAFASI

TELOFASIANAFASI

cromosomi cellule figlie

fuso mitotico

Utilizzano la MITOSI

per la divisione cellulare

���� simili all’uomo

ectoparassitiElminti

ElmintiElmintiElmintiElmintiElmintiElmintiElmintiElminti

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Elminti

Platelminti (vermi piatti)

cestodiasi umana

(taenia, ...)

Nematodi (vermi cilindrici)

filariosi umana

Ospite definito

Ospiti

intermedi

Parassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti EucarioticiParassiti Eucariotici

2008© J.F. DESAPHY

protozoi

funghi

nucleo

centriolo

cromosoma

PROFASI METAFASI

TELOFASIANAFASI

cromosomi cellule figlie

fuso mitotico

Utilizzano la MITOSI

per la divisione cellulare

���� simili all’uomo

ectoparassitiElminti

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LARVA DI MOSCHE

(miasi)Provocano lesioni tessutali

EctoparassitiEctoparassitiEctoparassitiEctoparassitiEctoparassitiEctoparassitiEctoparassitiEctoparassiti

PEDICULUS (pidocchi)SARCOPTES-Acari (scabbia)

Determina prurito intense, eruzioni cutanee,

fino a reazioni allergiche

TUNGA PENETRANS (tungiasi)pulce ematofaga di piccola dimensione

(< 1 µm) che si infiltra nella cute

Determina prurito e dolori

ZECCHELa malattia di Lyme (borreliosi)

è una malattia di origine

batterica trasmessa dalle

zecche. E’ una malattia in

rapida diffusione

FINE

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