2 ~ 0 K u r z e Or ig ina lmi t t e i lungen Die Natur- wlssenscha~ten

K o n s t i t u t i o n la oder I b ; wah r sche i n l i ch i s t es e in Gemisch aus I a u n d Ib . Die B r u t t o f o r m e l fiir I a bzw. I b i s t C~Hg~N~O~7 (1301,5). Bet . C 59,t0, t t 7,t3, N 12,92, t COOH, t N H C H a. F d r C a A I gef. C 5 9 , t 0 , H 7 , 3 5 , N ~ 2 , 4 3 ; bei p o t e n t i o m e t r i s c h e r T i t r a t i o n v e r b r a u c h t : t Mol N a O H u n d I Mol HC1.

Methanol -HC1 ve rwande l t e C 3AI in e inen ge lbro ten Methy les te r . [c~]~: -t- 91 ~ • 5 ~ in Methano l . C~Hg~NI~O17 (1315,5) t3er. C 59,34, t t 7,20, N 12,78, C H30 2,4. Gef. C 59,50, H~7,35, N 12,82, C}-I~O 2,5. Mol . -Gew. bei R e d o x - T i t r a t i o n m i t T i t a n - I I I - c h I o r i d in 5 0 % i g e m Eisess ig : 1340=[= 50.

D e h n t m a n die H y d r o l y s e y o n A c t i n o m y e i n C a m i t kon- zen t r i e r t e r Sa lzsaure (37 ~ au f 72 Std aus, so e n t s t e h t n e b e n CaA I e in weiteres, gelbrotes , i m fo lgenden als CaA I I be- ze i chne te s Abba ,uproduk t , ohne dal3 n e n n e n s w e r t e M e n g e n an A m i n o s ~ u r e n f re igese tz t werden .

CaA l I h a t in M e t h a n o l die gleiche A b s o r p t i o n s k u r v e wie CaA I u n d i s t wie dieses an t ib io t i s ch so g u t wie wi rkungs los . Es g le ich t d e m CaA I ferner dar in , dab es den u n v e r ~ n d e r - t e n A c t i n o m y c i n - C h r o m o p h o r n n d (wie eine q u a n t i t a t i v e A m i n o s ~ u r e - B e s t i m m u n g gezeigt ha t ) noch s~mf l i che A m i n o - s~uren des A c t i n o m y c i n s C a enthXlt . Von CaA I u n t e r s c h e i d e t s ich C3A II dadurch , dab es zwei bas i sche u n d zwei s au re G r u p p e n bes i tz t u n d bei mi lder Alka l ihydro lyse ohne Ab- s p a l t u n g ande re r A m i n o s ~ u r e n 2 Mol N - M e t h y l v a l i n liefert . D a n e b e n fal3ten wi t bei dieser S p a l t u n g in g u t e r A u s b e u t e e in rotes A b b a u p r o d u k t ( , ,Ac t inomyc in C3-des-si~ure"), das auBer N - M e t h y l v a l i n alle Aminos /~uren des A c t i n o m y c i n s C a en th ie l t u n d f a s t die gleiche A b s o r p t i o n s k u r v e gab wie A c t i n o m y c i n C a . ( E x t i n k t i o n der M a x i m a , wie zu e rwar t en , e twas hohe r als bei A c t i n o m y c i n Ca). W i r sch re iben der A c t i n o m y c i n Ca-des-sXure dahe r die F o r m e l I I I zu. Die S y n t h e s e y o n I I I i s t i nzwisehen gelungen~).

--Meval

Sar

~ro

a[Ileu

o--Thre I

C~O

Sar(OH)

Pro

a[Ileu I Thre--O--MevaI(H) I C=O

[ I NH, A\/~,-./~\/

~ / o / ~ / \ o ~H~ CH~

Ia Ib Substituenten an C-4 und C-5

vertauseht

Sar(OH) Sat(OH)

Pro

[ !lieu aIleu I I

(H)Meval--O--Thre Thre--O--MevaI(H) I I C=O C=O

~H~ CH~

II III (H) Meval=H

Organisch-Chemisches Institut der Universitat, Gdttingen HANS t~ROCKMANN a n d WOLFGANG SUNDERKOTTI~R

Eingegangen am 15. April 1959)

1) Durch verdfinnte Salzsfiure wird die Aminogruppe hydro- lytisch abgespalten und unter Bfldung yon Desamino-aetinomycin gegen eine Hydroxygruppe ausgetauseht . - - ~) BROCKMANN, I-I., U. R. MECKE: UnverSff.

Part ia lsynthese von A c t l n o m y c i n Ca

Die in der v o r h e r g e h e n d e n Mi t t e i lung 1) beschr iebenen , du rch konz. Salzs~iure aus A c t i n o m y c i n Cs g e w o n n e n e n Ab- b a u p r o d u k t e C3AI u n d C s A I I l ie fer ten in Methy lench lo r id b e i m U m s e t z e n m i t Cyc lohexy l -ca rbod i imid 2) sowie in Me- t hy l ench lo r id m i t Chlorameisens~Lure-gthylester ~) e in Gemisch ve r sch iedener R e a k t i o n s p r o d u k t e . D n r c h Ver te i lungschro- m a t o g r a p h i e k o n n t e d a r a u s in m~Biger A u s b e u t e eine rote, kr is ta l l i s ier te V e r b i n d u n g a b g e t r e n n t werden , die in i h r em Absorp t ions - n n d I R - S p e k t r u m sowie in ih ren L6sl ichkei t s - e igenscha f t en u n d R F - W e r t e n m i t A c t i n o m y c i n C a t iberein- s t i m m t e . E b e n s o wie dieses h e m m t e sie das W a c h s t u m unse res B. subtzlis-Stammes his zu r V e r d i i n n u n g t : 2 X t07.

D a m i t i s t e ine P a r f i a l s y n t h e s e des A c t i n o m y c i n s C a ge- l ungen u n d die T o t a l s y n t h e s e au f die Aufgabe zuriickgeffihrs e inen W e g zur S y n t h e s e v o n CaAII zu f inden. Diese Aufgabe wgre gel6st , w e n n es gelgnge, unse re Ac~inomycin-Ca-des- s~urel) , 4) an der O H - G r u p p e der be iden T h r e o n i n r e s t e m i t L-N-Methylval in zu veres te rn . Versuche , e ine solche Ver- e s t e r u n g bei d e m vo r k u r z e m s y n t h e t i s e h g e w o n n e n e n Ac- t inoc iny l - b i s - EL- threonyl - D - a l l o - i s o l e u c y l - D - p r o l i n - m e t h y l -

ester] 5) zu erreichen, s ind b i sher fehlgeschlagen. Dagegen wurde b e i m U m s e t z e n y o n Act inoc inyl -b is - [D,L- threonin-me- thy le s t e r ] 4) m i t Ca rbobenzoxy-D,L-N-me thy lvahn nach M, 13RENN~R U. Mitarb . s) u n d ansch l i egender H y d r i e r u n g in ger inger A u s b e u t e eine V e r b i n d u n g erhal ten , die ihrer Ana lyse n n d l h r e m e lek t rophore t i schen Verha l t en n a c h der Act inoci - nyl-bis- [O- (D,L-N-methyl -va ly l ) -D,L- threonin-methyles ter ] ist. Gel~nge es, das L-Threonin u n d L-N-Methylval in e n t h a l t e n d e I somere dieser V e r b i n d u n g in gee igne ter F o r m m i t D-allo- I so leucyl -L-pro ly l - sarkos in-benzyles te r v) zu kuppe ln , so witre die S y n t h e s e yon C3AII u n d d a m i t die T o t a l s y n t h e s e y o n A c t i n o m y c i n C 3 erreicht . Ob dieser W e g g a n g b a r ist, wird zur Zei t geprfift .

Organisch-Chemisches fnst~tu~ der Universitat, Gdttingen

HANS ~ROCKMANN, WOLFGANG SUNDERKOTTER, KARL WERN]~R OttLY und PETER I~OLDT

Eingegangen am 15. April t959

l) BROCKMANN, H., U. W. SUNDERK()TTER: Naturwlss. 47, 229 (1960). - - 2)WIELAND, TH., u. :K.W. OHLY: Liebigs Ann . Chem. 60S, 179 (t957), - - 3) BOISSONAS, R.A.: Helv. chim. Acta 34, 874 (t951). - - 4) Synthetisch gewonnen in unserem Ins t i tu t von R. MECKE. - - ~)Synthet isch gewonnen in unserem Ins t l tu t yon R. MECKE sowie von S. v. GRUNELIUS. - - 6) BRENNER, M., J. P. ZllgMER- MANN, P. QUITT, W. SCHNEIDER U. A. HARTMANN: Helv. chim. Acta 4o, 604 (t 957). - - 7) Dargestellt in unserem Ins t i tu t yon H. LACKNER.

Totalsynthese yon A c t i n o m y c i n C 3

Wie in den be iden v o r h e r g e h e n d e n Mi t te i lungenl ) 2) ge- zeig% k a n n m a n aus d e m A c t i n o m y c i n C3-Spal tprodukt A I I (V) d u t c h R i n g s c h l u g (Dicyc lohexyl -ca rhod i imid oder Chlor- ameisens~ureS~thylester als K o n d e n s a t i o n s m i t t e l ) in maBiger A u s b e u t e A c t i n o m y c i n C 3 zur i ickgewinnen . Diese Par t ia l - s y n t h e s e h a b e n wir du rch A u f b a u y o n V n u n m e h r zu iolgender , y o n 2 -Nl t ro -3 -benzy loxy-4 -me thy l -benzoy l -L- th reon in (I) u n d D-allo-Isoleucyl-L-propyl-sarkosinbenzylester (II) a u s g e h e n d e r T o t a l s y n t h e s e des A c t i n o m y c i n s C 8 erwei ter t .

Sar(Bz) ]

L-Pro ]

D-a-Ileu Sar(Bz) [

L-Thre(OH) ] L-Thre C]O L-Pro

? ~ N O ~ + n-a-Ileu(NH~l

cH~ cH~ I II III

Sar(Bz) I Cbz

L-Pro [ I L-Meva]

D-a-Ileu| ]

L -Thre - - O I CO

CH~ IV

- - 0

L Meval l Sar I

L Pro I

D-a-Ileu

__ L-TI hre I CO

CH~ ~H,

- - - - O O - -

L-(H)Meval L-Meval(H)

Sat(OH) Sar(OH) I I

L-Pro L-Pro l I

D-a-Ileu D-a-lieu

- - L-Thre L-Thre - - - - I

CO CO

/ O / ' ~ i j "~O CH3 CH~

V

O - - ]

L-Meval l Sar ]

L-Pro I

D-a-IIeu 1

L -Thre - -

VI