T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. MUKADDES KAVALA

PEMFİGUS VULGARİSLİ HASTALARDA KULAK, BURUN

VE BOĞAZ TUTULUMU

TIPTA UZMANLIK TEZİ

Dr. Sümeyye ALTINTAŞ

Danışman

Doç. Dr. MUKADDES KAVALA

İstanbul-2009

i

TEŞEKKÜR

Asistanlık eğitimim süresince hayranlıkla izlediğim çalışkanlığı, azmi, tecrübesi ve

bilgisi ile örnek almaya çalıştığım, mesleki ve diğer konularda sevgisi ile çalışmalarımda her

zaman desteğini hissettiğim, eğitimim ve tezimin hazırlanmasında büyük emek ve katkıları

olan, önümüzde hep yeni kapılar açarak bizleri cesaretlendiren Sayın hocam, Doç. Dr.

Mukaddes Kavala’ya,

İhtisas sürecimde çalışmalarımızda uygun alt yapıyı sağlayan başhekimimiz Sayın Prof.

Dr. Hamit Okur’a, rotasyonlarımı yaptığım 1. Dahiliye Klinik Şef Yardımcısi Uzm. Dr. Emin

Cengizhan, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail

Özgüneş ve ayrıca yanında gözlemci olarak çalıştığım, bilimsel bakışı yanında kişisel

özellikleri ile de kendime örnek almaya çalıştığım İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji

A.B.D. öğretim üyelerinden Prof. Dr. Cuyan Demirkesen’e, tezimin hazırlanmasında en az

benim kadar emeği olan hastanemiz KBB doktorlarından başta Dr.İ.Çağatay Ruhi olmak

üzere Dr.Osman Halit Çam’a, tezime ve bana verdiği desteğinden dolayı Dr. Züleyha

Yazıcı’ya,

Mesleki ve sosyal olarak günümü paylaştığım, eğitimime katkıları olan uzmanlarım; Dr.

Sibel Südoğan, Dr. İlkin Zindancı, Dr. Melek Koç, Dr.Burçe Can, Dr. Zafer Türkoğlu ve

Dr.Ö. Emek Kocatürk Göncü’ye, asistanlık eğitiminin zorluklarını birlikte göğüslediğim ve

güzelliklerini paylaştığım hepsini ayrı ayrı tanımış olmaktan çok memnun olduğum asistan

arkadaşlarıma, dermatoloji servisi hemşire ve personeline,

Desteğini, güvenini ve sevgisini her zaman hissettiğim aileme, varlığı ve tüm samimi

desteğinden dolayı Mustafa Kakşi’ye ve üzerimde emeği olan herkese....

Teşekkürlerimi ve şükranlarımı sunarım...

Sümeyye Altıntaş

ii

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR ............................................................................................................ i KISALTMALAR .................................................................................................. iii TABLOLAR LİSTESİ ......................................................................................... iv ŞEKİLLER LİSTESİ ............................................................................................ v ÖZET ..................................................................................................................... vi

İNGİLİZCE ÖZET ............................................................................................. viii GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................. 1 GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 2 TARİHÇE ................................................................................................................. 2

EPİDEMİYOLOJİ ................................................................................................... 3 PATOGENEZ .......................................................................................................... 3 Pemfigustaki patojen antikorlar .......................................................................... 4 Pemfigus antijenleri ............................................................................................ 5 Patofizyoloji ........................................................................................................ 6 Adezyon kaybını oluşturan muhtemel mekanizmalar ........................................ 6 Anormal immün cevap ........................................................................................ 7 ETYOLOJİ ............................................................................................................... 7 Genetik yatkınlık ................................................................................................. 8 Endojen ve eksojen faktörler .............................................................................. 8 KLİNİK .................................................................................................................... 9 PEMFİGUSLA BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR .................................. 13 HİSTOPATOLOJİ ................................................................................................. 13 TANI ...................................................................................................................... 15 AYIRICI TANI ...................................................................................................... 18 TEDAVİ ................................................................................................................. 19 PROGNOZ ............................................................................................................. 22

GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 23 BULGULAR ......................................................................................................... 25 TARTIŞMA .......................................................................................................... 41 SONUÇLAR ......................................................................................................... 47 KAYNAKLAR ...................................................................................................... 50 TEZ ONAY SAYFASI ......................................................................................... 56

iii

KISALTMALAR

DİF : Direkt immunfloresan

ENT : Ear-nose-throat

İEN : İntraepidermal nötrofilik

İİF : İndirekt immunfloresan

KBB : Kulak-burun-boğaz

MKPV : Mukokutanöz pemfigus vulgaris

MPV : Mukozal pemfigus vulgaris

PF : Pemfigus Foliaseus

PNP : Paraneoplastik Pemfigus

PV : Pemfigus Vulgaris

SPD : Subkorneal püstüler dermatoz

TPMT : Tiyopürin metiltransferaz

iv

TABLO LİSTESİ

Tablo 1: Pemfigus vulgaris hastalarının dağılımı .................................................... 25

Tablo 2: Endoskopik bulgu varlığına göre yaş, hastalık süresi ve

cinsiyet dağılımı ......................................................................................... 28

Tablo 3: PV tutulum bölgelerinin dağılımı .............................................................. 28

Tablo 4: Orofarenks ve larenks semptom ve endoskopik bulgularının dağılımı ..... 30

Tablo 5: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı .............................. 31

Tablo 6: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı .......................... 32

Tablo 7: PV hastalarının DİF ve boğaz kültürü pozitifliği ....................................... 33

Tablo 8: PV klinik tutulumuna göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi ...... 33

Tablo 9: PV hastalık şiddetine göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi ....... 34

Tablo 10: Yeni tanılı ve aktivasyon gösteren PV’li hastalarda endoskopik

bulguların değerlendirilmesi ................................................................... 35

Tablo 11: Boğaz semptomu varlığına göre farenks ve/ veya larenks

endoskopik bulguların değerlendirilmesi ............................................... 36

Tablo 12: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular ............................................ 37

Tablo 13: Kulak semptomları ve endoskopik bulgular .......................................... 38

Tablo 14: Endoskopik bulguların dağılımı ............................................................. 39

Tablo 15: KBB endoskopik bulguları ile klinik tutulum ve DİF ilişkisi ............... 40

v

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1: Klinik tutulumuna göre PV’li hasta dağılımı .............................................. 26

Şekil 2: Yeni tanı ve eski tanılı aktivasyonlu PV hastalarının dağılımı ................... 26

Şekil 3: PV hastalık şiddeti dağılımı ........................................................................ 27

Şekil 4: PV tutulum bölgelerinin dağılımı ............................................................... 29

Şekil 5: Boğaz semptomları ile orofarenks ve larenks endoskopik

bulgularının dağılımı .................................................................................. 30 Şekil 6: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı ............................... 31

Şekil 7: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı ........................... 32

Şekil 8: Hastalık süresine göre endoskopik bulgular ............................................... 35

Şekil 9: Semptom varlığına göre farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgular.. 37

Şekil 10: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular .............................................. 37

Şekil 11: Endoskopik bulguların dağılımı ............................................................... 39

vi

PEMFİGUS VULGARİSLİ HASTALARDA KULAK, BURUN

VE BOĞAZ TUTULUMU

ÖZET

Pemfigus vulgaris (PV) pemfigus grubu hastalıkların en sık görülen klinik tipi olarak

deri ve/ veya mukozalarda gevşek, kolay parçalanan büllerle karakterizedir. PV boğaz, nazal

ve kulak mukozası tutulumunun sıklığı tam olarak bilinmemektedir.

Yeni tanı alan ve takip altında iken aktivasyon gösteren pemfigus vulgarisli hastaların

kulak, burun ve boğaz (KBB) mukozalarını endoskopik olarak inceleyerek KBB tutulumunun

sıklığını ve KBB semptomları ile klinik tutulum, hastalık şiddeti ve hastalık süresi arasındaki

ilişkiyi saptamak amacıyla çalışmamızı planladık.

Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Polikliniği’ne

Ocak 2008-Temmuz 2009 tarihleri arasında başvuran klinik, histopatolojik ve immünfloresan

bulgular ile yeni pemfigus vulgaris tanısı konulan 24 ve tam remisyonda ya da tedavi altında

aktivasyon gösteren 14, toplam 38 (24 kadın, 14 erkek) hasta alındı. Hasta seçiminde yaş,

cinsiyet, meslek, klinik tutulum özelliği ayırımı yapılmadı. Hastaların KBB semptomları

sorgulandı ve hastaların tümünün nazal, farenks, larenks ve kulak mukozaları endoskopik

olarak değerlendirildi. Hastaların boğaz kültürü alındı ve direkt immünfloresan (DİF)

incelemeleri değerlendirildi.

vii

25’inde (%66) farenks, 21’inde (%55) larenks, 4’ünde (%11) kulak, 29’unda (%76)

nazal ve 37’sinde (% 97) oral olmak üzere, hastalarımızın 5’i (%13) hariç 33’ünde (%87)

KBB mukozasının herhangi bir yerinde semptomlu veya semptomsuz PV ‘i destekleyen

endoskopik lezyon izlendi. Boğaz, nazal veya kulak semptomu bulunmayıp endoskopik

muayenede mukozada PV lezyonları saptanan hasta sayısı ise 5 (%13) idi.

Boğaz semptomlarının varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasının endoskopik

tutulumu, farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının tutulumu ve nazal

semptomların varlığı ile nazal mukozasının tutulumu arasında anlamlı bir ilişki bulunurken

aynı ilişki larenks ve kulak için saptanmadı.

PV’in klinik tutulumu (MPV, MKPV) ve hastalık şiddetine göre farenks, larenks, nazal

ve kulak mukozasının endoskopik bulgularının görülme oranları arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir farklılık bulunmadı. Nazal ve kulak tutulumunun hastalık süresi ile ilişkili

olmadığı ve farenks ile larenks tutulumunun ise yeni tanılı hastalarda tedavi altındakilere göre

yüksek olduğu saptandı.

Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu varlığı ve

DİF pozitifliği ile KBB mukozasında endoskopik PV bulgusu görülme oranları arasında

istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı. Hastaların tümünde boğaz kültürü steril kaldı.

Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB lezyonları ile

seyrettiğini, ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li hastaların asemptomatik

olabileceğini ve semptomsuz hastalarda da aktif mukoza lezyonlarının bulunabileceğini

göstermektedir. Bu nedenle PV’li hastalarda herhangi bir KBB bulgusunun olabileceği

düşünülmeli ve semptomlu veya semptomsuz tüm hastalara aktif PV lezyonlarının gerçek

boyutunu görebilmek amacıyla endoskopik KBB muayenesi yapılmalıdır.

Anahtar kelimeler: Endoskopik inceleme, KBB tutulumu, pemfigus vulgaris.

viii

EAR, NOSE AND THROAT INVOLVEMENT IN

PATIENTS WITH PEMPHIGUS VULGARIS

ABSTRACT

Pemphigus vulgaris (PV) is the most common clinical form of pemphigus diseases

that is characterized by easily ruptured or loose bulla formation on skin and/ or mucosa. The

frequency of the ear, nose and throat involvement of pemphigus vulgaris is not clearly

defined.

We scheduled our study to find frequency of the involvement of ear, nose and throat

(ENT) mucosa in the patients suffering from pemphigus vulgaris who recently diagnosed or

activated under follow up by endoscopic evaluation of ear, nose and throat mucosa and to

determine association with ENT symptoms, clinical involvement of disease , disease severity

and duration of disease.

24 recently diagnosed new patients and 14 old patients who activated while on

complete remission or under treatment as a total of 38 patients (24 female and 14 male)

presented to dermatology outpatient clinic in Health Ministry Göztepe Training and Research

Hospital between January 2008 and July 2009, diagnosed as pemphigus vulgaris with clinical,

histopathological and immunoflorescent findings were included in the study without making

any distinction with regard to age, sex and clinical properties of the disease. All patients were

asked about ENT symptoms and evaluated for nasal, pharynx, larynx and ear mucosal areas

by endoscopic examination. Throat cultures of patients were done and direct

immunofluorescent (DIF) examinations of patients were evaluated.

In 33 (87%) of our patients except 5 (13%) patients, in 25 patients (66%) pharynx

mucosa lesions, in 21 patients, larynx mucosa lesions (55%), in 4 patients, ear mucosa lesions

(11%), in 29 patients, nasal mucosa lesions (76%) and in 37 patients, oral mucosa lesions

(97%), lesions that was supporting PV were observed with regardless of symptoms anywhere

of ENT mucosa by endoscope.

ix

There was a statistically significant association between throat symptoms with

endoscopic involvement of the pharynx and/ or larynx mucosa, symptoms associated with

pharynx with active PV findings of pharynx and nasal symptoms with nasal mucosa PV

lesions. Such association not found for larynx and ear mucosa.

No statistically significant difference was seen in between clinical involvement (MPV,

MCPV) and severity of disease compared with endoscopic findings of pharynx, larynx, nasal

and ear mucosa. Also that was found that nasal and ear involvement was not associated with

duration of disease and pharynx and larynx involvement of new PV patients was higher than

in patients under treatment.

As far as the relation between ENT mucosa endoscopic PV findings and presence of

skin lesions, oral mucosa lesions, genital mucosa lesions, DIF positiveness are concerned, no

statistically significant association was observed. Throat cultures of all patient were sterile.

As a result our study reveals that high number of patients with PV may present with

active ENT lesions, furthermore patients with ear, nose and throat involvement may be

asymptomatic and also active mucosa lesions can be seen in patients without symptoms.

Therefore it should be considered that any findings of ENT mucosa may be found in patients

who suffering from PV and endoscopic ENT evaluation should be done to all active PV

patients with or without symptoms to determine the real extent of active PV lesions.

Key words: Endoscopic examination, ENT involvement, pemphigus vulgaris.

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Pemfigus; akantolize bağlı intraepidermal vezikül oluşumu ve keratinositlerin

yüzeyine karşı yönelmiş IgG’lerin epidermiste ve dolaşımda bulunması ile

karakterize bir grup otoimmun büllü hastalığı ifade eder (1).

Pemfigus vulgaris (PV) pemfigus grubu hastalıkların en sık görülen klinik tipi

olarak normal deri ve müköz membranlarda veya eritemli zeminde gevşek, kolay

parçalanan büllerle karakterizedir. PV hastalarının yarısından fazlası oral lezyonlar

ile başvururlar (1). Oral mukoza en sık etkilenen bölge olmakla birlikte çok katlı

yassı epitel bulunan tüm vücut yüzeyleri orofarenks, larenks, nazal mukoza,

özofagus, konjonktiva, vajinal, penil ve anal mukoza tutulabilir (2,3). Pemfigus

vulgarisde nazal, farenks, larenks ve kulak mukozası tutulumunun sıklığı tam olarak

bilinmemektedir. Literatürde kulak, burun ve boğaz tutulumu ile ilgili az sayıda

yayın bildirilmiştir ( 4-11).

Biz de yeni tanı alan ve takip altında iken aktivasyon gösteren pemfigus

vulgarisli hastaların kulak, burun ve boğaz (KBB) mukozalarını endoskopik olarak

inceleyerek KBB tutulumunun sıklığını ve KBB semptomları ile klinik tutulum,

hastalık şiddeti ve hastalık süresi arasındaki ilişkiyi saptamak amacıyla çalışmamızı

planladık.

2

GENEL BİLGİLER

Pemfigus, skuamöz epitelin spesifik desmozomal proteinlerine karşı

otoantikorların gelişmesi sonucu, deri ve mukozalarda intraepitelyal vezikül ve

büllerin görülmesi ile karakterize otoimmün bir hastalıktır (12).

TARİHÇE

Pemfigus terimi, “sulu kabarcık” anlamına gelen Yunanca “Pemphix”

kelimesinden köken almıştır. Pemfigus ilk kez 1791’de Wichmann tarafından kronik

büllöz bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Pemfigus vulgaris 1808’de Willan,

pemfigus foliaseus 1844’de Cazenave, pemfigus vejetans 1876’da Neumann ve

pemfigus eritematozus ise 1926’da Senear tarafından tanımlanmıştır (13).

Pemfigus vulgarisli hastaların serumunda keratinosit hücre yüzeyi antijenlerine

karşı dolaşan antikorların varlığı ilk kez Beutner ve Jordon tarafından 1964 yılında

gösterilmiştir (14). Bu keşif sayesinde pemfigus vulgarisin deri ve mukozaların

dokuya özgü bir otoimmün hastalığı olduğu anlaşılmıştır. Bu bilgi ayrıca hastalığın

patogenezinin anlaşılmasında önemli bir adım olmuş, hatta derinin diğer otoimmün

büllöz hastalıklarına ait otoantikorların keşfedilmesinin önünü açmıştır (11).

3

EPİDEMİYOLOJİ

Pemfigus, dünyada yaygın dağılım gösteren bir hastalıktır. Özellikle 40-60 yaş

grubunda sık görülür (16). Kuzey Amerika, Finlandiya, İngiltere, Hindistan, Fransa

ve Bulgaristanda yapılan çalışmalarda her iki cinsi eşit oranda tuttuğu görülmüştür

(17).

Suudi Arabistan’da erkeklerde, İsrail, Rusya, Tayland, Tunus, Mali ve

İtalya’da ise kadınlarda daha sık görüldüğünü bildiren epidemiyolojik çalışmalar

mevcuttur. Yapılan çalışmalarda Pemfigus vulgaris en sık (%87.7) görülen klinik

tiptir. Bununla birlikte Finlandiya’da Pemfigus eritematozus’un, Tunus’ta Pemfigus

foliaseus’un ve Brezilyada pemfigus foliaseus’un (fogo selvagem) en sık görülen tip

olduğu bildirilmiştir (17).

Bazı HLA tiplerinin, özellikle HLA-DR4 ve HLA A10’un pemfigus

hastalarında yüksek sıklıkta görülmesi ve son yıllarda bldirilen ailesel olgular

hastalığın zemininde immunogenetik bir predispozisyonun rolünü düşündürtmektedir

(15).

PATOGENEZ

Çok katlı skuamöz epitelde hücreler arası bağlantıyı sağlayan ana unsur

desmozomlardır. Keratinositler arasında adezyonu sağlayan iki önemli hücresel yapı

tanımlanmıştır, bunlar; adherens bileşkeler ve desmozomlardır. Adherens

bileşkelerin büllöz hastalıkların patogenezinde yeri yoktur ancak desmozomal

proteinler tüm intraepidermal büllü hastalıklarda oluşan otoantikorların hedefidirler.

Desmozomlar, iki komşu hücrenin plazma membranının birbirine tutunduğu

disk benzeri yapılardır ve keratin ara filamanların bağlandığı yoğun sitoplazmik bir

tutunma plağı içerirler. Desmozomal plakların temel proteinleri desmoplakinlerdir.

Plakta en fazla bulunan protein desmoplakin I' dir ve tüm epitelyal desmozomlarda

bulunur. Desmoplakin II ise desmoplakin I geninin ürünü olup, dokularda sınırlı

miktarda yer alır. Plak proteinlerinin en iyi bilinenlerinden biri de plakoglobindir.

4

Desmoglein ve desmokollinler ise desmozomal plaktan plazma membranına

uzanan transmembran glikoproteinlerdir. Bu glikoproteinler, kadherin süpergen

ailesinin (Ca bağımlı hücre adezyon molekülleri) üyeleridirler ve desmozomal

kadherinlerle aralarında oluşan homofilik etkileşim sayesinde adezyonu sağlarlar

(19).

Desmoglein I başlıca epidermisin üst seviyelerinde ve daha az miktarda

mukozada, desmoglein III ise sadece epidermisin bazal tabakasında ve özellikle

mukoza epitelinde yoğun bir şekilde bulunmaktadır (1). Pemfigusta bül,

keratinositler arasında adezyonu sağlayan proteinlere karşı otoantikor gelişmesi

sonucu ortaya çıkar (19). Desmoglein 1 ve 3'e karşı oluşan IgG otoantikorları

patojendir ve pemfigusta bül oluşumunda primer rol oynar.

Pemfigustaki Patojen Otoantikorlar

Pemfigus patogenezinde en önemli bulgu keratinosit yüzeyine karşı oluşan IgG

yapısındaki otoantikorlardır. Hasta serumunda bulunan bu otoantikorlar,

keratinositlerin adezyonunu bozarak bül oluşumuna sebep olurlar. Pemfigus

vulgarisli annelerin plasenta yoluyla maternal IgG’leri bebeğe transfer ederek geçici

de olsa bebekte hastalığı oluşturabilecekleri gösterilmiştir (20). Maternal antikorlar

parçalandığında hastalık geriler. Doku kültürlerinde IgG antikorlarının plazminojen

aktivatörünü açığa çıkararak kompleman ve inflamatuvar hücreler olmaksızın bül

oluşumuna sebep olduğu gösterilmiştir.

Plazminojen aktivatörü baskılanmış farelerde ve normal farelerde IgG ile aynı

derecede bül oluştuğu gözlendiğinden plazminojen aktivatörünün antikora bağlı bül

oluşumunda kesinlikle gerekli olduğu söylenemez (21, 22)

5

Pemfigus Antijenleri

Pemfigus antijenleri desmozomal molekül kompleksleridir. İmmunelektron

mikroskobisi ile PV ve PF antijenlerinin desmozomal birleşim yerlerinde olduğu

saptanmıştır (23). Desmoglein 1 (Dsg 1) ve desmoglein 3 (Dsg 3) adezyon

molekülleri en iyi tanımlanmış olanlardır (24, 25). İmmunblot yöntemiyle pemfigus

foliaseus antijeninin 160 kDa ağırlığındaki transmembran bir glikoprotein olan

desmoglein 1 (Dsg 1) olduğu saptanmıştır (26). Benzer yöntemle PV antijeni başka

bir gen tarafından kodlanan desmoglein 3 (desmozomların 130 kDa ağırlığındaki

transmembran glikoproteini) olarak tanımlanmıştır (26). Pemfigus vulgarisli bütün

hastalarda anti-Dsg 3 antikorları ve bazı hastalarda anti-Dsg 1 antikorları mevcuttur.

Özellikle mükoz membranlara lokalize bir seyir izleyen PV hastalarında genellikle

anti-Dsg3 antikorları, mukokutanöz tutulumu olan PV hastalarında hem anti Dsg3

hem de anti Dsg-1 antikorları gözlenir (26).

Pemfigus foliaseus hastalarında ise sadece anti Dsg 1 antikorları mevcuttur.

Serolojik analizler desmokollinler ve diğer desmozomal transmembranöz

komponentler gibi başka antijenik yapılara karşı da antikorların geliştiğini

göstermektedir (27). Keratinositlerdeki asetil kolin reseptörleri de bu antijenler

arasındadır (28). Son zamanlarda tanımlanan desmoglein 4 ise kısmen Dsg 1 ve Dsg

2 ile özdeşlik göstermektedir ve patolojik rolü netlik kazanmamıştır (29).

Paraneoplastik pemfigusta ise oluşan antikorlar desmozomların hem

intraselüler hem de ekstraselüler alanlarında ve bazal memban zonunun

hemidesmozomlarında birikir. Hücreler arasındaki bağlantıda rol oynayan diğer bir

protein desmoplakinlerdir. Desmoplakinler hücre iskeletinin desmozomlarla olan

bağlantısını sağlarlar.

Paraneoplastik pemfigustaki antijenler plakin protein ailesinden olan

desmoplakin I (250 kDa glikoproein), BPAG1 (230 kDa glikoprotein), envoplakin

(210 kDa glikoprotein) ve periplakin’dir (190kDa glikoprotein) (30).

IgA pemfigusunun antijenleri ise desmokollin 1 (115 kDa) ve desmokollin 2

(105 kDa) dir (11).

6

Patofizyoloji

Desmozomlar epidermiste keratinositler arasındaki bağlantıyı sağlayan

yapılardır. Dsg1 ve Dsg 3’e karşı gelişen antikor üretimi keratinositler arasındaki

adhezyon kaybına sebep olur. Pemfigus’ta otoantijen üretimine yol açan uyarı net

olarak belirlenememiş olmakla birlikte pemfigus antikorlarının patogenezde rol

oynadığı gösterilmiş ve antikor titrasyonu ile hastalık aktivitesi arasındaki ilişki

olduğu saptanmıştır (31).

Dsg 3’e karşı gelişmiş IgG1 antikorlarının sıklığı pemfiguslularda veya

pemfigusu olmayanlarda eşittir (32). Ancak IgG4 antikorları her zaman yalnızca

aktif pemfigus vulgarislilerde saptanmaktadır (33). Dsg 3’ün ekstraselüler kısım 2

(EC2) ye karşı gelişen IgG4 tipi antikorlar akantolizise neden olan ana antikorlardır

(14).

Pemfigus antikorlarının patojenik olduğuna dair çeşitli kanıtlar mevcuttur.

Maternal IgG’lerin plasenta yoluyla geçerek neonatal pemfigusa yol açması

otoantikorların patojenik olduğunun göstergesidir (30). Yenidoğan farelere PV’li

hastaların serumlarından elde edilmiş olan Dsg-3’e karşı yönlenmiş IgG enjekte

edildiğinde suprabazal akantoliz oluştuğu gözlenmiştir (34).

PV otoantikorunun epidermal antijene bağlanmasını takiben görülen

akantolizis mekanizması hala tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Kompleman

komponentleri PV’li hastaların epidermal hücre yüzeylerinde birikerek akantoliziste

rol oynadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte organ kültürlerinde yapılan çalışmalarda

otoantikorların kompleman ve inflamatuvar hücreler olmaksızın akantoliz yaptığı

görülmüştür (30).

Adezyon kaybını oluşturan muhtemel mekanizmalar:

• Plazminojen aktivatör gibi preoteazların indüklenmesi (35, 36, 37).

• Hücre içi kalsiyumun gelip geçici artışı ile antikor yoluyla iletilen

sinyalizasyondaki değişiklikler (35, 38).

7

• Fosfolipaz C; adezyon kaybına yol açan transmembran sinyalizasyonunda

rol alması (35, 38).

• Organ spesifik otoimmun yanıt esnasında sitotoksik hücrelerin keratinositlerde

apopitozu indüklemesi (35,39).

• Pemfigus vulgariste hedefin desmoglein olmaması olasılığı (aynı molekül

ağırlıkta başka tanımlanmayan bir molekül) ve otoantikorların asetilkolin

reseptörlerine bağlanarak adezyon kaybına yol açması (38,40).

Büllöz impetigo ve stafilokokal haşlanmış deri sendromuna sebep olan

S.aureus kaynaklı eksfoliyatif toksin de Dsg-1’ i parçalayarak PV’dekine benzer bül

oluşumuna sebep olur (41). Bu bilgi de pemfigusta büllerin desmogleinlerin

inaktivasyonu ile oluştuğuna dair bir başka kanıttır.

Anormal İmmun Cevap

Sağlıklı bireylerle kıyaslandığında PV hastalarının klas II MHC antijenlerine

daha yüksek oranda sahip oldukları görülmüştür. Askenazi Yahudilerinde HLA-DR4

haplotipi, diğer etnik gruptaki PV hastalarında da DQ1 alellinin yaygın olduğu

saptanmıştır. Bu MHC alelleri keratinosit yüzeyinde bulunan proteinlerin

kodlamasını gerçekleştirirler. Hastalıkla ilişilendirilen MHC antijenlerinden sağlıklı

bireylerden farklı olarak pemfigus hastalarında farklı bir-iki aminoasit sırası içeren

proteinler üretilir.

MHC klas II molekülleri desmoglein 3 peptitlerinin T hücrelerine sunulmasını

sağladığı düşünülmektedir. Bu hipotezle uyumlu olarak Dsg 3’ün yapısında yer alan

bazı antijenlerin T hücrelerini uyardığı görülmüştür. Diğer çalışmalar pemfigusta

immun cevabın belirli desmoglein peptitlerine ve antijen sunan molekülleri kodlayan

immun cevap genleri ile sınırlı olduğunu doğrulamıştır. Bütün bu çalışmalar bazı

toplumların immun cevap genlerinin farklılıklarından dolayı PV’e yatkın olduklarını

göstermiştir (30).

ETYOLOJİ

Pemfigusun ortaya çıkmasında bir veya birden fazla eksojen faktörle tetiklenen veya

alevlenen bir genetik yatkınlıktan söz edebiliriz.

8

Genetik Yatkınlık

Pemfigus bazı etnik gruplarda, özellikle Askenazi Yahudileri ve Japonlarda sık

görülmektedir. Bazı HLA haplotipleri ( HLA-A10, A-26, DR4, DR6, DQ) pemfigus

hastalarında yüksek saptanmıştır. Pemfigusun en çok HLA klas II genleri ile ilişkisi

olduğu bildirilmiştir (31). Ailesel pemfigus olguları tanımlanmış, hastaların birinci

derece yakınlarının serumlarında yüksek pemfigus antikor titreleri saptanmıştır (31).

Ayrıca pemfigus’lu hastaların yakınlarında otoimmun hastalıklara karşı yatkınlık

gözlenmiştir. Bu bulguların tümü pemfigusun ortaya çıkmasında genetik bir

yatkınlığı düşündürmektedir.

Endojen ve eksojen faktörler

Pemfigusun ortaya çıkmasında veya tetiklenmesinde rol aldığı düşünülen

ajanlar arasında şu faktörler bulunur:

1. Pestisidler; organokloridler, organofosfatlar (42).

2. Maligniteler: Hodgkin lenfoma, kronik lenfositik lösemi, Castleman hastalığı gibi

lenfoproliferatif hastalıklar (43).

3. İlaçlar:

• Sulfidril grubu içeren ilaçlar; penisilamin, kaptopril, altın, tiamazol, tiopronin,

merkaptopropionilglisin, busilamin, penisilin ve proksikam

• Fenol grubu içeren ilaçlar; sefadroksil, rifampin, levadopa, aspirin, eroin ve

pentaklorofenol ve fenol ve tiyol bileşimi olan piritinol ve 5- tiopridoksin gibi ilaçlar

• Tiyol veya fenol olmayan ilaçlar; kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri,

NSAII ilaçlar, dipiron ve glibenklamid (44).

4. Hormonlar: Hamilelikte alevlenme, hamilelikte veya postnatal indüklenen herpes

gestasyones hormonal etyolojiyi düşündürmektedir (45).

5. İnfeksiyonlar: HSV, EBV, CMV, HHV-8, S.aureus (41).

6. Yiyecekler:

• Alyum grup sebzeler: sarımsak, soğan, pırasa ve mantar

• Fenol içeren bitkiler: mango, manyok, kaju

• Katkı maddesi içeren fenolik bileşikler (46).

7. UV radyasyon (47).

9

KLİNİK Pemfigus'un klinik beş tipi tanımlanmıştır. Bunlar pemfigus vulgaris,

pemfigus foliaseus, ilaca bağlı pemfigus, IgA pemfigusu ve paraneoplastik

pemfigustur. Pemfigus vejetans PV'nin, pemfigus eritematozus ve fogo selvagem ise

PF'un alt formu olarak tanımlanmıştır (48).

Son yıllarda klinik ve histopatolojik özelliklerin yanısıra immünfloresan

inceleme ile saptanan otoantikor tipi, immünblot ve ELİSA gibi moleküler

yöntemlerle saptanan hedef antijenleri de içeren bir sınıflandırma gündemdedir (48).

Bu sınıflamada PV sadece desmoglein 3’ü hedef alan ve mukozal ağırlıklı tutulumla

giden ve desmoglein 3 ile desmoglein 1’in her ikisini de hedef alarak mukoza ve deri

tutulumu ile giden 2 alt tipe ayrılmıştır (49).

Pemfigus Vulgaris

Pemfigusun en sık görülen klinik tipi pemfigus vulgaristir (PV) ve birçok

şekilde başlayabildiği gibi en sık olarak hastaların %50-70' inde oral mukozada ağrılı

erozyonlarla prezente olur. Lezyonlar tüm oral kaviteyi tutabilmekle birlikte en sık

bukkal, palatin ve gingival mukozada görülür. Oral mukozanın yanı sıra farinks,

larinks, özofagus, konjunktiva, üretra, serviks ve anal mukoza gibi tüm skuamöz

epitelli mukoza yüzeyleri tutulabilir (2). Oral mukoza lezyonları deri belirtilerinin

başlamasından yaklaşık 5 ay önce hastalığın tek belirtisi olabilir. İkinci sıklıkta

kasıklar, saçlı deri, yüz, boyun ve genital bölgeler tutulur (2, 18, 19).

PV'nin tipik lezyonu normal görünümlü veya nadiren eritemli deri veya

mukoza üzerinde gelişen ince duvarlı, gevşek bül veya veziküldür. Bu vezikül veya

büller deride kolayca açılırlar, bu nedenle deri lezyonlarının çoğu yaygın erozyonlar

şeklindedir. Erozyonlar sikatris bırakmadan iyileşirler ancak postinflamatuar

hiperpigmentasyon kalabilir. Oral kavite lezyonları da çok yüzeyel olduklarından

kolayca rüptüre olarak ağrılı, birleşmeye meyilli ülserlere dönüşürler. Hastalar ağrı

nedeniyle beslenemez ve oral bakımlarını yerine getiremezler (15,51).

Bülün kenarına veya normal görünümlü deriye basınç uygulanmasının

epidermisin ayrılmasına neden olması anlamına gelen Nikolsky bulgusu mevcuttur.

Nikolsky bulgusu pemfigus için karakteristiktir ancak diagnostik değildir (2).

Tırnak bozuklukları, akut paronişi ve subungual hematomlar pemfigus

hastalarında gözlenebilir.

10

Pemfigus Vejetans (Neumann tip ve Hallopeau tip)

Pemfigus vejetans, olguların %1-2’sini oluşturan nadir bir pemfigus varyantı

olup özellikle aksilla, fleksural bölgeler ve oral kaviteyi tutar (2,19). Pemfigus

vejetansın karakteristik özellikleri; serebriform dil olarak bilinen dil lezyonları ve

intertriginöz ve fleksural alanlardaki vejetan lezyonlardır (52). Neumann ve

Hallopeau alt tipleri bilinmektedir.

Neumann tipinde, PV'nin erode lezyonları üzerinde hipertrofik granülasyon

dokusu ve vejetasyon gelişir. Hastaların bir çoğunda mukozal tutulum vardır. PV'ye

göre biraz daha erken yaşta ortaya çıkar.

Hallopeau tipinde lezyonlar püstüller şeklinde başlar ve hızla vejetasyonlara

dönüşür, bül görülmez. Vejetatif lezyonlar hastalığın başından beri vardır. Neumann

tipinin aksine PV'nin erode lezyonları üzerinde gelişmezler. Oral mukoza tutulumu

daha nadirdir (53).

Pemfigus Foliaseus (PF) ve Fogo Selvagem

Pemfigusun bu formu epidermisin üst tabakalarında, stratum korneum

tabakası altında veya stratum granulosum tabakası içerisinde oluşan akantoliz ile

karakterizedir (15). PV’ye göre daha benign karakterlidir. Büller kısa sürede rüptüre

olduklarından primer elemanter lezyon, eritematöz zemin üzerinde erozyonlardır. Bu

erozyonların da üzeri kısa sürede krut ve skuamla kaplanır.

Yüz, saçlı deri, göğüs ve sırt gibi seboreik bölgeler hastalığın başlangıç

yerleridir (2). Oral mukoza tutulumu nadirdir, olsa bile PV’ye göre daha hafif

seyreder (52).

Fogo selvagem (endemik pemfigus), PF'nin Güney Amerika'nın kırsal

bölgelerinde görülen bir formudur. PF, tipik olarak çocuklar, adolesanlar ve genç

yetişkinlerde görülen bir hastalıktır (52).

Pemfigus Eritematozus (Senear-Usher Sendromu)

İlk kez Senear-Usher tarafından tanımlanan tablonun, PF'nin bir alt grubu

olduğu ve pemfigusun yanı sıra lupus eritematosusun da bazı klinik, immün

floresan ve serolojk özellikleri bir arada taşıdığı düşünülmektedir (15).

11

Tipik olarak yüzde kelebek şeklinde eritemli skuamlı hiperkeratotik

plaklar şeklinde seyreder. Sırt ve gövdenin üst kısımları, saçlı deri ve gluteal

bölgede de benzer lezyonlar görülebilir. Yıllarca lokalize kalabilir veya

generalize PF'ye dönüşebilir. Oral mukoza tutulumu nadirdir (2). Hastalarda

keratinosit hücre yüzeyine yönelik antikorların yanında dolaşan antinükleer

antikorlar da bulunabilir (51).

IgA Pemfigusu

Klinik olarak anüler ve sirsine dizilim eğilminde olan püstüllerle

karakterize bir pemfigus çeşidi olup adını interselüler aralıkta depolanmış

immünglobülinden alır (54). İntraepidermal nötrofilik (İEN) ve subkorneal

püstüler dermatoz (SPD) olmak üzere iki tipi tanımlanmıştır. Lezyonlar daha çok

gövde ve proksimal ekstremitelerde görülmekle birlikte, saçlı deri ve fleksural

bölgelerde de yerleşebilir.

Kaşıntılı vezikülopüstüler lezyonlar, mukozalar ve palmoplantar bölgelerde

görülmez (55).

Pemfigus Herpetiformis

Pemfigus herpetiformis, dermatitis herpetiformisin klinik özellikleri ile

PV'in immunopatolojik özelliklerini içeren yeni bir pemfigus varyantıdır (2). Klinik

olarak lezyonlar inflamatuar deri üzerinde anüler eritematöz plaklar ve vezikül

kümeleri ile herpetiform karakterdedir. Mukozalar nadiren tutulur (55).

Paraneoplastik Pemfigus

Anhalt ve arkadaşları tarafından 1990 yılında tanımlanan ve “paraneoplastik

otoimmün multiorgan sendromu” olarak da adlandırılan bir pemfigus çeşitidir (43).

Olguların %80’inde non-Hodgkin lenfoma, kronik lenfositik lösemi, Castleman

hastalığı, timoma, sarkoma, Waldenström makroglobulinemisi ve akciğer kanseri

gibi eşlik eden neoplazi vardır. (55). Mukozal tutulum temel bulgu olup PV’ ten

daha şiddetlidir. Stevens-Johnson sendromunda olduğu gibi erozyon ve kabuklanma

gösteren ağrılı, inatçı oral lezyonlar gözlenir. Deride ise büllerden likenoid

lezyonlara kadar uzanan polimorfik bir döküntü olabilir (55).

12

İlaca Bağlı Pemfigus

İlaçlar pemfigusu şiddetlendirebilir veya hastalığın başlamasına sebep

olabilir. Çeşitli ilaçların kullanılmasıyla ilişkili oluşan sporadik pemfigus olguları

bildirilmiş olmasına rağmen penisilamin ve kaptopril ile birlikteliği daha sıktır.

Penisilamin kullananlardaki pemfigus ortaya çıkma oranı %7'dir (15).

Deri lezyonları PV'den çok PF'un tipik lezyonlarına benzer. En erken bulgu

spesifik olmayan morbiliform veya ürtikaryal bir erüpsiyondur. Penisilamin ve

kaptoprilin her ikisi de desmoglein 1 ve 3'deki sülfidril grupları ile etkileşen sülfidril

yapısı içermektedir. Bu adezyon molekülleri ile etkileşerek pemfigus oluşmasına ve

daha büyük olasılıkla onların daha antijenik olmalarına sebep olarak hastalık

oluştururlar. Bu iki ilaç dışında piritinol, tiopronin, penisilin, rifampin,

pirazinolonlar, beta-blokerler, progesteron ve eroinle de pemfigus oluşabildiği

bildirilmiştir. Hastaların çoğu ilaç kesildiğinde remisyona girer (15, 52, 56 ).

Neonatal Pemfigus

Pemfigus vulgarisli anneden doğan bebekler klinik, histolojik ve

immunopatolojik olarak pemfigusun belirtilerini ortaya koyarlar. Bulgular çok az

düzeyden çok yaygın hastalık görüntüsüne kadar değişebilir. Anneden gelen

maternal antikorlar katabolize edilene kadar hastalığın bulguları devam eder.

Pemfigus foliaseuslu annelerin antikorları da çocuğa geçer fakat yukarda ifade

edildiği gibi neonatal PF nadiren ortaya çıkar. Neonatal pemfigus, erişkinlerdeki

otoimmun hastalıkların benzeri olan ve çocuklukta görülen PV ve PF'den ayırt

edilmelidir (57).

13

PEMFİGUSLA BİRLİKTE GÖRÜLEN HASTALIKLAR

Myastenia gravis ve/veya timoma, pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseus ile

ilişkilidir (15). Başka bir hastalıkla birlikte görülen pemfigus olgularının yaklaşık

%50’sini pemfigus vulgaris diğer yarısını ise pemfigus foliaseus ve pemfigus

eritematozus oluşturmaktadır. Bu bilgiler paraneoplastik pemfigus tanımlanmadan

önce bilinenlerdir. Timoma pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseusla ilişkili

olmakla beraber paraneoplastik pemfigusla da birliktelik gösterebilir. Myastenia

gravis pemfigus vulgarisle birlikte görüldüğünde iki hastalığın seyri birbirinden

bağımsız seyreder. Timustaki anormallik pemfigustan önce veya sonrasında ortaya

çıkabilir. Timusta görülen anormal durumlar benign veya malign timomayı ve timus

hiperplazisini içermektedir. Timektomi veya timusa radyoterapi uygulanması

myastenia gravis için etkili bir tedavi iken pemfigus aktivitesini azaltmaz.

Pemfigus vulgaris veya pemfigus foliaseus nadir olarak büllöz pemfigoide

eşlik edebilir (15). Diğer nadir bir durum da pemfigus vulgaris ile pemfigus foliaseus

arasında karşılıklı olarak geçişin görülebilmesidir (15).

HİSTOPATOLOJİ Pemfigusun tüm tiplerinde en karakteristik özellik, interselüler köprülerin

kaybı sonucu epidermal hücrelerin birbirinden ayrılması ile oluşan akantolizistir.

Ardından ayrışma, daha sonra da bül gelişir. Bül kavitesinde akantolitik hücreler

görülebilir.

Pemfigus Vulgaris

Akantoliz ve suprabazal bül oluşumu en karakteristik özelliktir. Bülün

tavanını skuamöz keratinositler, bül tabanını ise bazal keratinositler oluşturur. Bazal

keratinositler bazal membran ile olan bağlantılarını korurlarsa da komşu bazal

hücrelerle bağlantılarını kaybettiklerinden, "mezar taşı" görünümü diye tanımlanan

bir dizilim gösterirler. Bül kavitesinde serbest dolanan akantolitik hücreler görülür.

Akantolitik hücreler intersellüler köprü içermez, koyu boyanan büyük nukleusları

hafif boyalı bir halo ile çevrilidir (15, 58).

14

Pemfigus Vegetans

Pemfigus vejetansta akantoliz ve suprabazal bül oluşumuna ek olarak

eozinofillerden zengin intraepidermal abseler, hiperkeratoz, akantoz ve papillomatoz

görülür (15). Neumann tipinin erken lezyonlarındaki değişiklikler PV ile özdeştir,

Hallopeau tipinin oral püstüler lezyonları akantolizis ve epidermal hücrelerde

dejenerasyon gösterir (19). Tanısal bulgu eozinofil içeren intraepidermal abselerin

epidermal hücrelerin birçok tabakasında dizilim göstermesidir (58).

Pemfigus Foliaseus

Epidermisin alt tabakaları normal olup ayrışma stratum granülozum içerisinde

veya subkorneal tabakada görülür. Stratum granülozum içerisinde diskeratotik

hücreler görülebilir. Erken lezyonlarda eozinofilik spongioz görülebilir (50).

Eskimiş lezyonlarda ise akantoz, parakeratoz, hiperkeratoz olabilir (15).

Pemfigus Eritematozus

Pemfigus foliaseusta da görülen superfisyel akantolize ek olarak bazal

tabakada vakuoler dejenerasyon ve kalın bazal membran zonunda lenfositik

perivasküler infiltrat bulunur (1,15).

Pemfigus Herpetiformis

Biyopsi bulguları lezyonun yaşına göre oldukça değişkendir. Bazı

lezyonlarda eozinofil veya nötrofil içeren akantolitik büller görülürken, bazılarında

sadece eozinofilik spongioz görülebilir (1).

IgA Pemfigusu

İntraepidermal vezikül veya püstül görünümü karakteristik histolojik

bulgudur. Püstül içeriğinde baskın hücreler nötrofillerdir. Akantoliz görülebilir. IgA

pemfigusu intraepidermal püstülün seviyesine göre iki subtipe ayrılır. Subkorneal

püstüler dermatoz tipinde püstüller subkorneal yerleşimli iken, intraepidermal

nötrofilik tipte suprabazal veya epidermisin tümünde yerleşebilirler (50).

15

Paraneoplastik Pemfigus

Paraneoplastik pemfigusun histopatolojik özellikleri PV, eritema multiforme

ve liken planusun kombinasyonu şeklindedir. Suprabazal akantolizis, bazal

hücrelerde vakuolizasyon, diskeratotik keratinositler, likenoid infiltrasyon ve

lenfositik eksositoz en belirgin histolojik bulgulardır. Ek olarak bazal hücre

dejenerasyonu, üst dermiste bant tarzında lenfositik infiltrat görülebilir (50).

İlaca Bağlı Pemfigus

Erken dönem lezyonlarda bulgular nonspesifiktir. Eski lezyonlar ise PV veya

PF'a benzerdir. Eozinofilik spongioz görülebilir (59).

TANI

Perifere yayılma eğilimi gösteren gevşek büller ve oral erozyonlar pemfigus

vulgarisi, özellikle intertriginöz bölgelerde püstül veya bülün ardından verrüköz

vejetasyonların oluşumu pemfigus vejetansı, yüz, boyun ve üst gövdede görülen

kolay rüptüre olan büller pemfigus foliaseusu, yüzde kelebek kanadı dağılım

pemfigus eritematozusu, ilaç alımı sonrası görülen büllöz lezyonlar ilaca bağlı

pemfigusu, ağrılı mukozal erozyonlarla birlikte polimorf deri erupsiyonu PNP'yi

düşündürmelidir. Tanı tipik histopatolojik bulgular, direkt immunfloresan ve indirekt

immunfloresan bulgularla konulur. Bu yöntemlerin yanı sıra immunoenzimatik

yöntemler ve immunoblotting yöntemleri de kesin tanıya ulaştıran etkili ancak pahalı

yöntemlerdir (19). Bül zemininden alınan materyalin mikroskop altında incelenerek

akantolitik hücrelerin tespitine dayanan Tzanck'ın sitodiyagnostik testi, pemfigus

teşhisinde süratli bir yöntemdir (53).

İmmünfloresan testler

İmmünfloresan testler rutinde kullanılan en önemli tanı-ayırıcı tanı

araçlarıdırlar. Spesifik interselüler aralık depolanması tek başına tanı koydurabilir.

Temel olarak iki yöntem söz konusudur. Dokuya fikse otoantikorları göstermeye

yönelik olarak direkt immünfloresan test (DİF) ve serumdaki dolaşan otoantikorları

göstermeye yönelik olarak ise indirekt immünfloresan (İİF) test uygulanır (60).

16

1. Direkt immunfloresan

Direkt immunfloresan (DİF), doğrudan dokuda biriken antikorların

saptanması esasına dayanır. Bu amaçla immünobüllöz hastalıklarda deri veya

mukoza biyopsileri kullanılır. Genel kural olarak lezyonlu bölgeden alınan

biyopsilerde immünoreaktanlar tüketilmiş veya oluşan bül nedeni ile dokunun yapısı

değişmiş olabileceğinden sonuç genellikle tatmin edici değildir. Bu nedenle deri

örneği bülün kenarındaki enflame olmayan, sağlam görünümlü alandan alınır

(59,60). İyi sonuç için biyopsi materyalinin serum fizyolojik ile ıslatılmış gazlı bez

içerisinde laboratuara taşınmalı ve 2 saat içerisinde DIF çalışması yapılmalıdır. Doku

sıvı azot ile dondurularak -40°C'de aylarca, Michel solüsyonunda (tampon içerisinde

amonyum sülfat) ise 6 ay süre ile saklanabilir. Michel solüsyonu içerisinde bekletilen

dokulardan kesit alınmadan önce fosfatla tamponlanmış solüsyon (PBS) ile

yıkanması gereklidir (61).

Kesit işleminden önce dokular gömme solüsyonu içerisine gömülerek tekrar

dondurulur. Daha sonra dondurulan dokular kryotom ile 4-6 ∝m kalınlığında

kesilerek lamlara yerleştirilir. Kurutulduktan sonra floresein izotiyosiyanat (FITC)

ile işaretlenmiş antihuman immunoglobulinler ile 30 dakika oda sıcaklığında ve

nemli bir ortamda inkübe edilir. Rutinde IgG, IgM, IgA, fibrinojen ve kompleman

C3 komponentinin antiserumları çalışılır. Koyun, keçi ve tavşan gibi hayvanlardan

elde edilen ve fluoresein ile bağlanan antikorlar PBS ile değişik dilüsyonlarda

seyreltilerek kullanılırlar. Kesitler enkübasyonun ardından PBS ile 30 dakika yıkanır,

tekrar kurutulur ve %90'lık gliserin ile kapatılarak floresan mikroskobunda incelenir

(61).

DIF bulguları; depolanmanın nerede olduğuna, depolanan immunoglobulin

sınıfı veya immunoreaktanın tipine, immunoreaktanların sayısına, ana bölge dışında

depolanmanın olduğu alanlardaki boyanma paternine göre değerlendirilir (35, 60).

2. İndirekt immünfloresan

İndirekt immünfloresan (İİF), serumda dolanan antikorların saptanması için

kullanılır. Antikoagülan kullanılmadan 10 cc kan bir tüpe alınır ve santrifüj edilerek

17

serumu ayrılır. Bu serumdan PBS ile 1/10'dan başlayarak seri dilüsyonlar hazırlanır.

Substrat olarak kullanılacak dokudan 4 ∝m kalınlığında kriyo kesitler yapılarak lam

üzerine alınır. Kesitler kurutulduktan sonra hazırlanan seri dilüsyonlar sıra ile

damlatılır ve nemli bir ortamda 30 dakika enkübe edilir. Enkübasyon

tamamlandıktan sonra PBS ile 30 dakika boyunca yıkanır ve kurutulur. İkinci

aşamada fluoresan işaretli antihuman immunoglobulinler ile 30 dakika enkübe edilir.

Enkübasyondan sonra 30 dakika boyunca yıkanır ve kurutulur. En son olarak

tamponlanmış gliserin damlatılıp lamelle kapatılarak floresan mikroskopta incelenir.

İdeal olarak serum örnekleri birkaç saat içerisinde kullanılmalıdır.

Değerlendirme; dolanan antikorların sınıfına, bağlanma yerine, boyanma

paternine göre yapılır (60).

Yüksek serum titrasyonları hastalık için kesin göstergedir. Hedef antijenlerin

zayıf olması durumunda, teknik hata sonucunda ve hastalığın çok aktif olduğu

dönemde antijenlerin dolaşımdaki tüm antikorları bağlaması nedeni (prozon) ile

dolanan antikorlar saptanamayabilirler. Normal insanlarda düşük serum

titrasyonlarının bulunabilmesi ve akrabalarında otoimmun hastalığı olanlarda pozitif

sonuçların alınabilmesi gibi durumlar yanıltıcı olabilir. Bu nedenle sonuçların

yorumlanması kişinin öyküsü, yaşı ve birlikte taşıdığı hastalıklar göz önüne alınarak

yapılmalıdır. Ayrıca her çalışmada negatif ve pozitif kontroller de olmalıdır (35).

Pemfigusta immünfloresan testler

Pemfigus vulgaris: DİF yöntemi pemfigus düşünülen tüm hastalara

uygulanmalıdır. Pemfigus tanısında altın standart olan DİF pemfigus için güvenilir

ve sensitif bir yöntemdir. Özellikle oral pemfigus tanısında en sensitif yöntem olup

yalancı pozitiflik görülmez, İİF'den daha önce pozitifleşir ve tanısal değeri İİF'e göre

daha yüksektir. İntersellüler alanda IgG depolanması tüm olgularda saptanır.

Genellikle buna C3 depolanması da eşlik eder (IgA ve IgM daha az). Tüm epidermis

boyunca keratinositlerin çevresinde kesintisiz bir depolanma söz konusudur (balık

ağı görünümü). İnterselüler alanda IgG'nin görülmediği durumlarda tek başına C3

depolanmasının görülmesi pemfigus tanısı için yeterli değildir (55).

Floresan paterni tüm pemfigus formlarında idantik olmakla birlikte bir kısım PV

olgusunda suprabazal, bir kısım PF olgusunda ise üst epidermal depolanma daha

yoğun olabilir. Depolanma bu iki bölgenin birisine sınırlı değilse tanı herhangi bir

18

form belirtmeksizin pemfigustur.

İİF'de dolanan IgG antikorları %80-%90 olguda saptanabilir. Sensitivitesi

doğrudan kullanılan substrata bağlı olup yalancı pozitiflik (yanıklar, toksik

epidermal nekrozis, penisilin alerjisi, vs.) görülebilir. Antikor titrasyonları

genellikle klinik aktivite ile korelasyon gösterebilirlerse de hastalığın şiddetini

yansıtması bakımından güvenilir değildir (58).

Pemfigus vegetansın DİF ve İİF bulguları PV ile idantiktir. Paraneoplastik

pemfigusda DİF'de intersellüler alanda IgG (C3 de eşlik edebilir) ve bazal membran

zonunda (BMZ) lineer IgG ve/veya C3 depolanması gözlenir. Olguların % 75'inde

İİF'de sıçan mesanesi epiteline karşı dolanan antikorlar saptanır. Pemfigus

foliaseusda DİF olguların tümünde intersellüler alanda IgG depolanması ile

karakterizedir. Genellikle C3 depolanması, daha az oranda da IgA ve IgM

depolanması eşlik edebilir. İndirekt immunfloresanda %80-90 olguda dolanan IgG

antikorları saptanabilir (60).

Pemfigus eritematozusdaki DİF bulguları paraneoplastik pemfigus ile

benzerlik gösterir. Yani intersellüler alanda IgG ve genellikle C3, buna eşlik eden

BMZ' de lineer IgG ve/veya C3 gözlenir. Olguların %80'inde lupus bant testi

pozitiftir. İİF' de % 80 olguda dolanan IgG antikorları saptanır. IgA Pemfigusunda

DİF'de %50 olguda intersellüler IgA depolanması gözlenir.

Bazı çalışmalarda DIF yönteminin pemfigustaki diagnostik öneminin yanı

sıra pemfigusun immunolojik aktivitesinin ve pemfigusta tedavi takibinin bir

indikatörü olduğu belirtilmektedir (60).

AYIRICI TANI

Ağız içi lezyonları akut herpetik stomatit, rekürren aftöz stomatit, Stevens-

Johnson sendromu, ülsere liken planus, sistemik lupus eritematozus, sikatrisyel

pemfigoid, nekrotizan jinjivostomatit ile karıştırılabilir. Bu dönemde Tzanck testi

yardımcı olursa da kesin tanı için histopatolojik inceleme gerekir (36). Pemfigus

foliaseusun deri lezyonları büllöz impetigo, subkorneal püstüler dermatoz, diskoid

lupus eritematozus, seboreik dermatit ve lineer IgA dermatozundan ayırt edilmelidir.

Histopatolojik olarak akantolizis ve epidermal yarık görülmesi tanı için

yeterlidir (36).

19

Paraneoplastik pemfigusun başlıca ayırıcı tanısı eritema multiforme ile

yapılmalıdır. Akut eritema multiforme kısa süren bir hastalıktır ve yaklaşık 3 haftada

iyileşir. Klinik ve histopatolojik olarak kolayca ayırt edilebilir. PE’da seboreik

dermatit ve lupus eritematozus ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Pemfigoid genellikle

yaşlılarda görülür. Mukozaları tutmaz ve büller subepidermal yerleşimlidir.

TEDAVİ

1- Kortikosteroid Tedavisi: Pemfigus tedavisinde temel ilaçlardır.

Topikal kortikosteroid kullanımı: Hafif pemfigus olgularında güçlü topikal

kortikosteroidler yararlı olabilir. Pemfigus foliaseus ve pemfigus eritematozusta

sistemik kortikosteroidlerin yan etkilerinden korunmak amacıyla %0.005 klobetazol

propiyanat gibi potent kortikosteroidler kullanılabilir (62). Sistemik otoimmun bir

hastalık olan pemfigusta dolaşan antikorlar deriye bağlandığı sürece lezyon oluşumu

devam edeceğinden topikal kortikosteroidlerin tek başlarına kullanımı hastalık

kontrolü açısından yetersiz kalır.

İntralezyonel kortikosteroid: Az sayıda lezyonu olan hastalarda yada inatçı

lezyonlarda sistemik steroid tedavisinin dozunu düşük tutmak amacıyla uygulanabilir

(62).

Sistemik steroid tedavisi: Sistemik kortikosteroid tedavisi için birçok tedavi

protokolü bulunmaktadır. Bazı otörler aktif ve yaygın hastalığı olanlarda hastalık

aktivitesi suprese olana kadar yüksek doz prednizolon vermeyi önermektedir.

Bazıları da orta ve düşük doz prednizolon ile birlikte immunsupresiflerin

kullanılmasının komplikasyon ve mortalite oranını düşüreceğini savunmuşlardır. (63)

Genellikle önerilen yöntem 100 mg/gün’den düşük dozla tedaviye başlanması bir

hafta içinde yanıt alınırsa tam remisyona kadar tedaviye devam edilmesi daha sonra

kademeli bir şekilde haftada veya 15 günde bir doz azaltılması şeklindedir. Başlangıç

tedavisine yanıt alınamazsa doz artırımı yapılması yine yanıt alınamıyorsa

infeksiyonun ekarte edilmesi eğer infeksiyon yoksa ek tedavi olarak

immunsupresiflerin eklenmesi uygun olacaktır (62).

Pulse intravenöz kortikosteroidler: Pulse tedavi bir ilacın yüksek dozda aralıksız

olarak verilmesidir. Genellikle metilprednizolon 1gr/gün 5 gün üst üste verilir. Bu

20

tedavinin amacı oral tedaviye göre daha hızlı ve etkili hastalık kontrolüdür. Böylece

kortikosteroidlerin uzun süre kullanımına bağlı oluşan yan etkiler azaltılmış olur.

Ciddi ve dirençli pemfiguslu hastalarda remisyon sağlanmasında kullanılabilir (62).

2-Adjuvan Tedavi: Adjuvan tedavideki amaç kortikosteroid dozunu azaltarak olası

kortikosteroidlerin yan etkilerinden korunmak, mortalite oranını düşürmek ve

remisyon oranını arttırmaktır (63).

A-İmmunsupresif ajanlar:

Azatiyopurin: Azatiyopurin bir purin antagonistidir. Etki mekanizması

steroidlere benzediği düşünülse

de net değildir. Tedavi öncesi ideal olan hastanın tiyopurin metiltransferaz (TPMT)

aktivitesinin belirlenmesidir. TMPT seviyesi düşük olan olgularda 0.5mg/kg gibi

düşük dozda kullanılmalıdır. Doz klinik yanıt ve yan etkilere göre ayarlanmalıdır. 2.5

mg/kg dozunda immunsupresyon yapmamakta ve sadece antikor aracılı doku

hasarını önlemektedir (63). Etkisi 3-5 haftada başlar.

Siklofosfamid: Tedavide tek başına etkisiz olup kombinasyon tedavisinde

prednizolonla birlikte 1-3 mg/kg dozunda kullanıldığında etkilidir. Siklofosfamid-

prednizolon kombinasyonu tek başına prednizolon tedavisine göre daha etkilidir.

Aylık intravenöz siklofosfamid pulse tedavisi ile birlikte deksametazon

kombinasyonu ve günlük oral siklofosfamid tedavisi ile başarılı sonuçlar alınmıştır.

İdame tedavisinde oral siklofosfamid ile tedaviye devam edilir (63).

Siklosporin: Azathiopurinden daha hızlı etki etmekle beraber tek başına

tedavide kullanılmaz. 5 mg/kg/gün dozunda siklosporin steroidlerle kombine

edilerek tedavi verilebilir. Özellikle hematolojik hastalığı olan azathiopurine veya

diğer adjuvan tedavileri alamayan hastalarda bu kombinasyon uygulanabilir (62).

Metotreksat: Yapılan çalışmalarda metotreksat kullanımının mortalitesi ve

morbiditesi yüksek oranlarda bildirilmiştir. Bu yüzden pemfigus tedavisinde

kullanımı önerilmemektedir (62).

Mikofenolat mofetil: Zayıf organik bir asittir ve inozin monofosfat

dehidrogenaz kompetatif inhibitörüdür. Purin sentezini inhibe ederek T ve B lenfosit

fonksiyonlarını baskılar. Günlük 2-2.5 gr dozunda ikiye bölünmüş dozlarda

21

prednizolon ile beraber kullanılabilir. Remisyon için en az 8 hafta gereklidir.

Monoterapi olarak başarılı olduğu bildirilen 2 olgu mevcuttur (63).

B-Antiinflamatuvar ajanlarla adjuvan tedavi:

Altın: Altın (sodyum tiyomalat) 50 mg/hafta dozunda oral veya intra müsküler

olarak steroidlerle kombine olarak kullanılabilir. Oral formlarında alerjik

reaksiyonlar, parenteral formlarında renal, karaciğer ve kemik iliği toksisitesi

görülebilir (62).

Monoterapi ile başarı sağlanan birkaç vaka bildirilmesine rağmen

kombinasyon tedavisinde kullanılmaktadır (62)

Dapson: Steroidlerle beraber veya idame tedavisinde kullanılabilir. Muhtemel

etki mekanizması B hücrelerinden IgG üretimini azaltmasıdır. Dapson kullanımına

ilişkin az sayıda çalışma mevcuttur. Etkili doz 200-300 mg/gündür (63)

Antimalaryal ilaçlar: 200 mg 2x1 dozunda yüzeyel form pemfiguslarda

adjuvan tedavide etkili olduğu bildirilmiştir.

Tetrasiklin ve nikotinamid: Pemfigus tedavisinde tetrasiklinin

immunmodülatör etkisinden yararlanılmaktadır. 1.5 gr/gün nikotinamid ve 2 gr/gün

tetrasiklin kombinasyonu hafif vakalarda kullanılabilir (63).

C-İmmünmodulatör Yöntemler:

Plazmaferez: Plazmaferez otoantikor içeren plazmanın izotonik albumin

solüsyonuna karşı değiştirilmesidir. Antikor titresindeki rebound artışı önlemek için

steroid veya siklofosfamid ile immunsupresyon gereklidir. En ciddi komplikasyon

sepsistir. Şiddetli olgularda kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılabilir (63).

İntravenöz İmmunglobulin: Otoantikor üretimini baskılamak için kullanılan

intravenöz gamma globulindir. Toplam 1.2-2 gr/kg, 3-5 güne bölünmüş dozlarda her

2-4 haftada bir infuzyon, 1-34 siklus şeklinde kullanılabilmektedir. Klinik iyileşme

hızlı olmakla beraber tedaviye devam edilmezse etki geçicidir. Konvansiyonel

tedavilere cevapsız olgularda adjuvan tedavi olarak faydalı olabilir (63).

22

Ekstrakorporeal fotoferez: Fotoferez, lökositlerin vücut dışında psoralen

varlığında UVA ışınları ile irradyasyonu işlemidir. Uygulamadan 2 saat önce ışığa

duyarlandırıcı bir ajan olan 8 metoksipsoralen 0.6 mg/gün oral olarak verilir. 2-4

haftada bir, 2 gün olmak üzere minimum 2 siklus uygulanır. Konvansiyonel

tedavilerin başarısız olduğu olgularda kullanılabilir (63).

PROGNOZ

Kortikosteroidlerin keşfinden önce pemfigus vulgaris ve pemfigus foliaseus %60

oranında ölümle seyreden bir seyir izlerdi. Özellikle başka hastalıklarında görüldüğü

yaşlı popülasyonunda pemfigus foliaseus genellikle ölümcül seyretmekteydi (15).

Kortikosteroid ilaçlarının keşfiyle pemfigusta mortalite büyük oranda

azaltılmıştır. Bununla birlikte hastalarda steroidlerin yan etkilerine bağlı morbidite

oluşmaktadır. Birçok steroid tedavi şeması (ve/veya adjuvan immunsüpresiflerle)

önerilmekle beraber hastalığın nadir görülmesi sebebiyle çok fazla kontrollü çalışma

bulunmadığından tedavi konusunda uzlaşmaya varılmış tek bir seçenek mevcut

değildir. Özellikle hastalığın aktif fazlarında verilen immunsupresif tedavi sonucu

gelişen infeksiyonlar en önemli ölüm sebebidir (62).

Kortikosteroid ve immunsüpresif ilaçların kullanılmasıyla birlikte 4 ile 10 yıl

arasında takip edilen pemfigus vulgaris hastalarının mortalitesi %10’unun altına,

pemfigus foliaseusta ise daha düşük rakamlara inmiştir. Pemfigus vulgariste hastalık

çok lokalize kalsa da daha sonra jeneralize olabileceğinden tedavinin hemen

verilmesi, tedavisiz kaldığında kötü prognozla seyreden bu hastalıkta önemlidir.

Tedavinin gecikmesiyle hastalığın kontrolü zorlaşmakta, jeneralize olma riski ve

mortalite oranı artmaktadır (15).

Sadece oral tutulum ve sınırlı deri tutulumu ile başvuran hastalar lokalize

tutulumla aylarca kalabilirler. Yaygın tutulumu olan ve immunosüpresif tedavi alan

hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar en sık ölüm nedenidir. Potasyum permanganat

banyoları, topikal antiseptikler kutane infeksiyon riskini azaltırlar. Topikal nistatin

gibi antifungallerin kullanımı oral kandidayı önlemekte gereklidir (62).

23

GEREÇ VE YÖNTEM

Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji Kliniği

Büllü Hastalıklar Polikliniği’ne Ocak 2008-Temmuz 2009 tarihleri arasında başvuran

klinik, histopatolojik ve immünfloresan bulgular ile pemfigus vulgaris tanısı konulan

toplam 38 (24 kadın,14 erkek) hasta alındı. Bu hastaların 24’ü tedavi almamış yeni

tanılı hasta iken 14’ü tam remisyonda veya tedavi altında aktivasyon gösteren

hastalardı. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri, hastalık süresi,

hastalık şiddeti sorgulandı. Hasta seçiminde yaş, cinsiyet, meslek, klinik tutulum

özelliği ayırımı yapılmadı.

Çalışmaya alınan hastalar klinik tutulumuna göre sadece mukoza tutulumu

olanlar mukozal pemfigus vulgaris (MPV) ve mukoza ile birlikte deri tutulumu

olanlar mukokutane pemfigus vulgaris (MKPV) olarak iki gruba ayrıldı. Oral

lezyonları ön planda olan ve deride her biri 5cm’den küçük, 5 veya 6 tane dağınık ya

da izole erozyon veya bülle sınırlı tutulum gösteren hastalar MPV olarak kabul

edildi. Oral tutulumun yanı sıra deride yaygın şekilde 5cm’den büyük, 6’dan fazla

erozyon ya da bül formasyonu gösteren olgular MKPV olarak değerlendirildi (50).

Hastalığın şiddeti değerlendirilirken vücut saçlı deri, yüz/boyun, gövde üst

yarısı, gövde alt yarısı, kollar, bacaklar, oral mukoza ve genital bölge şeklinde 8

yüzey alanına bölündü ve hastalık tutulan bölge sayısına göre hafif, orta ve şiddetli

olarak skorlandı.

24

≤ 3 = HAFİF

4-6 = ORTA

≥ 7 = ŞİDDETLİ

Tüm hastalar kliniğimize ilk başvuruları sırasında kulak-burun-boğaz

semptomları açısından sorgulandı ve semptomlarının olup olmamasına bakılmaksızın

kulak, burun ve boğaz bulgularını değerlendirmek amacıyla aynı KBB hekimi

tarafından nazal, oral, farenks, larenks ve kulak mukozaları Karl Storz marka

endoskop ve 0, 30 ve 70 derece teleskoplar ile endoskopik muayene uygulandı.

Hastaların tümünden boğaz kültürü incelemesi yapıldı.

Bir yıldır sistemik tedavi almayan lezyonsuz hastalar tam remisyonda kabul

edildi (64). Tedavi altındaki hastalar tek başına günde 10 mg prednizolon veya 50

mg azotiopurin ya da 5-60 mg arası prednizolon ve 50-150 mg arası azotiopurin veya

1440 mg mikofenolat sodyum kullanan hastalardı. Tam remisyonda 2, tedavi altında

12 hasta vardı. Bu hastalarda oral mukoza ve deride yeni büllerin görülmesi

aktivasyon olarak kabul edildi.

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için

NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008 Statistical Software

(Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı

istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niteliksel

verilerin karşılaştırılmasında Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullanıldı.

Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

25

BULGULAR

Çalışmaya yaşları 28 ile 84 arasında değişen, 24’ü (%63.2) kadın, 14’ü

(%36.8) erkek toplam 38 PV’li hasta alındı. Hastaların ortalama yaşları 53.13±12.70

idi. Hastalık süresi 1 ay ile 192 ay arasında değişmekte olup, ortalama 32.60±50.14,

medyanı 9 ay olarak bulundu. Hastaların 33’ünün (%86.8) MKPV iken, 5’inin

(%13.2) MPV olduğu ve 24’ünün (%63.2) yeni tanılı PV hastası iken, 14’ünün

(%36.8) eski tanılı aktivasyonlu hasta olduğu saptandı (Tablo 1, Şekil 1,2).

Tablo 1: Pemfigus vulgaris hastalarının dağılımı

N %

PV klinik

tutulum

MKPV 33 86,8

MPV 5 13,2

PV tanısı Yeni tanı 24 63,2

Eski tanı aktivasyonlu 14 36,8

PV şiddeti

Hafif 6 15,8

Orta 22 57,9

Şiddetli 10 26,3

26

Şekil 1: Klinik tutuluma göre PV’li hasta dağılımı

Şekil 2: Yeni tanı ve eski tanı aktivasyonlu PV hastalarının dağılımı

MKPV86,8%

MPV13,2%

Yeni Tanılı 63,2%

Eski Tanılı Aktivasyonlu

36,8%

27

Hastalık şiddetinin dağılımına bakıldığında, hastalığın 6 (%15.8) hastada

hafif, 22 (%57.9) hastada orta ve 10 (%26.3) hastada şiddetli olduğu görüldü (Şekil

3).

Hafif15,8%

Orta57,9%

Şiddetli 26,3%

Şekil 3: PV hastalık şiddeti dağılımı

Kulak-burun-boğaz mukozasının endoskopik muayenesinde 33 hastada PV

bulgusu görüldü. Bu hastaların 20’si (%60.6) kadın, 13’ü (%39.4) erkekti.

Hastaların yaşları 28 ile 84 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 53.88±13.25 idi.

Hastalık süreleri 1 ay ile 180 ay arasında değişiyordu ve ortalama hastalık süresi

28.21±45.12 ay, medyanı 7 ay olarak bulundu (Tablo 2).

Kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV bulgusu görülmeyen 5

hastanın 4’ü (%80) kadın, 1’i (%20) erkek idi ve yaşları 41 ile 58 arasında

değişmekte olup, ortalama yaş 48.20±7.26 idi. Hastalık süreleri 5 ay ile 192 ay

arasında olup; ortalama hastalık süresi 61.60±75.89 ay, medyanı 36 ay olarak

bulundu (Tablo 2).

28

Tablo 2: Endoskopik bulgu varlığına göre yaş, hastalık süresi ve cinsiyet

dağılımı

Kulak-burun-boğaz mukozasında

endoskopik PV bulgusu

Var Yok

Ort±SD (Min-Max) Ort±SD (Min-Max)

Yaş 53,88±13,25 (28-84) 48,20±7,26 (41-58)

PV süresi (ay) 28,21±45,12 (1-180) 61,60±75,89 (5-192)

Cinsiyet Kadın 20 (%60,6) 4 (%80)

Erkek 13 (%39,4) 1 (%20)

Hastaların 20’sinin (%52.6) saçlı derisinde, 24’ünün (%63.2) yüz/boyun

bölgesinde, 30’unun (%78.9) gövde üst yarısında, 24’ünün (%63.2) gövde alt

yarısında, 17’sinin (%44.7) kollarında ve 12’sinin (%31.6) bacaklarında deri lezyonu

görüldü. Hastaların 37’sinde (%97.4) oral mukoza lezyonu ve 7’sinde (%18.4)

genital mukoza lezyonu saptandı (Tablo 3, Şekil 4).

Tablo 3: PV tutulum bölgelerinin dağılımı

n %

Der

i Lez

yonu

Saçlı deri 20 52,6

Yüz/boyun 24 63,2

Gövde üst yarısı 30 78,9

Gövde alt yarısı 24 63,2

Kollar 17 44,7

Bacaklar 12 31,6

Oral Mukoza Lezyonu 37 97,4

Genital Mukoza Lezyonu 7 18,4

29

52,663,2

78,9

63,2

44,7

31,6

97,4

18,4

0102030405060708090

100

Saçlı d

eri

Yüz/

boyu

n

Göv

de ü

st y

arısı

Göv

de a

lt ya

rısı

Kolla

r

Baca

klar

Ora

l Muk

oza

Lezy

onu

Gen

ital M

ukoz

a Le

zyon

u

Oran (%)

Şekil 4: PV tutulum bölgelerinin dağılımı

Hastaların 31’inde (%81.6) boğaz semptomları görüldü. Boğaz semptomları

görülen 31 hastanın tümünde farenks semptomları (%81.6) da mevcuttu. Hastaların

27’sinde (%87.1) ağrı, 22’sinde (%71) hassasiyet, 20’sinde (%64.5) ağrılı yutma

(odinofaji) şeklinde farenks semptomları görülürken 12’sinde (%38.7) ses kısıklığı

şeklinde larenks semptomu görüldü. Ağrı veya batma şeklinde oral semptomlar

hastaların tümünde (%100) görüldü ( Tablo 4).

Hastaların 25’inde (%65.8) farenks, 21’inde (%55.3) larenks ve 37’sinde

(%97.4) oral endoskopik PV bulgusu saptandı (Şekil 5). Farenks semptomlarının

varlığı ile farenks mukozasının endoskopik bulguları arasında anlamlı ilişki bulundu

(p<0.01). Larenks semptomları ile larenks mukozasının tutulumu arasında ise

anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05) (Tablo 4).

30

Tablo 4: Orofarenks ve larenks semptom ve endoskopik bulgularının dağılımı

N %

Boğaz semptomları

Farenks semptomları

31

31

81,6

81,6

Ağrı 27 87,1

Hassasiyet 22 71,0

Ağrılı yutma 20 64,5

Farenkste endoskopik bulgu 25 65,8

Larenks semptomları

Ses kısıklığı

Larenkste endoskopik bulgu

12

12

21

38,7

38,7

55,3

Oral semptomlar

Ağrı

Batma

Oral endoskopik bulgu

38

31

33

37

100

81,6

86.8

97,4

81,6

65,8

55,3

97.4

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Boğaz Semptomu Farenks EndoskopikBulgu

Larenks EndoskopikBulgu

Oral Endoskopik Bulgu

Oran (%)

Şekil 5: Boğaz semptomu ile orofarenks ve larenks endoskopik bulgularının

dağılımı

31

Hastaların 31’inde (%81.6) nazal semptomlar bildirildi. Nazal semptom

görülen 31 olgunun 20’sinde (%64.5) nazal tıkanıklık, 25’inde (%80.6) krutlanma,

16’sında (%51.6) kanama ve 18’inde (%58.1) kanlı mukuslu akıntı saptandı (Tablo

5). Hastaların 29’unda (%76.3) nazal endoskopik PV bulgusu görüldü (Tablo 5,

Şekil 6).

Tablo 5: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı

n %

Nazal semptomlar 31 81,6

Nazal tıkanıklık 20 64,5

Krutlanma 25 80,6

Kanama 16 51,6

Kanlı mukuslu akıntı 18 58,1

Nazal endoskopik bulgu 29 76,3

Şekil 6: Nazal semptomlar ve endoskopik bulguların dağılımı

81,676,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Nazal Semptomlar Nazal Endoskopik Bulgular

Oran (%)

32

Sadece 1 (%2.6) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak semptomları

bildirildi (Tablo 6). Hastaların 4’ünde (%10.5) kulakta endoskopik PV bulgusu

görüldü (Tablo 6, Şekil 7).

Tablo 6: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı

N %

Kulak semptomları 1 2,6

Ağrı - -

Tıkanıklık 1 100

Akıntı 1 100

Kulakta endoskopik bulgu 4 10,5

2,6

10,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Kulak Semptomu Kulak Endoskopik Bulgusu

Oran (%)

Şekil 7: Kulak semptomları ve endoskopik bulgularının dağılımı

33

Hastaların 37’sinde (%97.4) DİF pozitif bulundu ve hastaların tümünde boğaz

kültürü steril kaldı ( Tablo 7).

Tablo 7: PV hastalarının DİF ve boğaz kültürü pozitifliği

N %

DİF 37 97,4

Boğaz Kültürü - -

PV’in klinik tutulumuna göre farenks, larenks, nazal ve kulak mukozasının

endoskopik bulgularının görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

farklılık bulunmadı (p>0.05) (Tablo 8).

Tablo 8: PV klinik tutulumuna göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi

PV klinik tutulum

p MKPV MPV

n (%) n (%)

Farenkste endoskopik bulgu 20 (%60,6) 5 (%100) 0,144

Larenkste endoskopik bulgu 17 (%51,5) 4 (%80,0) 0,355

Nazal endoskopik bulgu 26 (%78,8) 3 (%60,0) 0,357

Kulakta endoskopik bulgu 4 (%12,1) 0 (%0) 1,000

Ki-kare veya Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı.

Hastalık şiddetine göre farenks ve larenks mukozasında endoskopik bulgu

görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı

(p>0.05). Yine hastalık şiddetine göre nazal mukozda endoskopik bulgu görülme

oranları arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir

34

farklılık görülmedi (p>0.05). Ancak hastalığı orta ve şiddetli olan hastalarda nazal

mukozada endoskopik bulgu görülme oranının, hastalığı hafif olanlardan daha

yüksek olduğu görüldü (Tablo 9).

Hastalık şiddetine göre kulak mukozasında da endoskopik bulgu görülme

oranları arasında anlamlılığa yakın olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir

farklılık bulunmadı (p>0.05). Anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte hastalığı

şiddetli olan hastalarda bu oranın hastalığı hafif ve orta şiddetli olan hastalardan daha

yüksek olduğu dikkat çekti (Tablo 9).

Tablo 9: PV hastalık şiddetine göre endoskopik bulguların değerlendirilmesi

PV hastalık şiddeti

p Hafif Orta Şiddetli

n (%) n (%) n (%)

Farenks endoskopik bulgu 3 (%50,0) 15 (%68,2) 7 (%70,0) 0,671

Larenks endoskopik bulgu 1 (%16,7) 13 (%59,1) 7 (%70,0) 0,100

Nazal endoskopik bulgu 3 (%50,0) 16 (%72,7) 10 (%100) 0,062

Kulak endoskopik bulgu 0 (%0) 1 (%4,5) 3 (%30,0) 0,062

Ki-kare testi kullanıldı.

Yeni tanılı hastalarda farenks ve larenks mukozasında endoskopik bulgu

görülme oranları eski tanılı aktivasyon gösteren hastalardan istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulunurken (p<0.05) iki grup arasında nazal ve kulak

endoskopik bulguların görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

farklılık bulunmadı (p>0.05) (Tablo 10, Şekil 8).

35

Tablo 10: Yeni tanılı ve aktivasyon gösteren PV’li hastalarda endoskopik

bulguların değerlendirilmesi

PV

p Yeni tanı

Eski tanı

aktivasyon

gösteren

n (%) n (%)

Farenks endoskopik bulgu 19 (%79,2) 6 (%42,9) 0,023*

Larenks endoskopik bulgu 17 (%70,8) 4 (%28,6) 0,011*

Nazal endoskopik bulgu 20 (%83,3) 9 (%64,3) 0,183

Kulak endoskopik bulgu 4 (%16,7) 0 (%0) 0,276

Ki-kare veya Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı. * p<0.05

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

Farenks Endoskopik Bulgusu Larenks Endoskopik Bulgusu

Yeni Tanılı Eski Tanılı Aktivasyonlu

Oran (%)

Şekil 8: Hastalık süresine göre endoskopik bulgular

36

Boğaz semptomu varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasında

endoskopik bulgu görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı

bir ilişki görüldü (p<0.01). Boğaz semptomu görülen hastaların %87.1’inde farenks

ve/ veya larenksde endoskopik bulgu görülürken; boğaz semptomu görülmeyen 1

(%14.3) hastada farenks ve/ veya larenks mukozasında PV lezyonu görüldü (Tablo

11, Şekil 9).

Tablo 11: Boğaz semptomu varlığına göre farenks ve/ veya larenks endoskopik

bulguların değerlendirilmesi

Boğaz Semptomu

p Var Yok

n (%) n (%)

Farenks ve/ veya

larenkste

endoskopik bulgu

Var 27 (%87,1) 1 (%14,3)

0,001** Yok 4 (%12,9) 6 (%85,7)

Ki-kare testi kullanıldı. ** p<0.01

0 10

2030

4050

607080

90100

Var Yok

Boğaz semptomu

Var Yok

Oran (%)

Farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgu

37

Şekil 9: Semptom varlığına göre farenks ve/ veya larenkste endoskopik bulgular

Nazal semptom varlığı ile nazal mukozada endoskopik bulgu görülme oranı

arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.01). Nazal

semptomu olan hastaların %90.3’ünde endoskopik bulgular görülürken; nazal

semptomu olmayan 1 (%14.3) hastada endoskopik tutulum görüldü (Tablo 12, Şekil

10).

Tablo 12: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular

Nazal semptomlar

p Var Yok

n (%) n (%)

Nazal endoskopik

bulgu

Var 28 (%90,3) 1 (%14,3) 0,001**

Yok 3 (%9,7) 6 (%85,7)

Ki-kare testi kullanıldı. ** p<0.01

Şekil 10: Nazal semptomlar ve endoskopik bulgular

0102030405060708090

100

Var Yok

Nazal semptom

Var Yok

Oran (%)

Nazal Endoskopik Bulgu

38

Kulak semptomu ile kulak mukozasında endoskopik bulgu görülme oranı

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki görülmedi (p>0.05). Kulak semptomu

görülen 1 hastada endoskopik bulgu da görülürken, kulak semptomu görülmeyen 3

(%8.1) hastada kulak mukozasında endoskopik bulgu görüldü (Tablo 13).

Tablo 13: Kulak semptomları ve endoskopik bulgular

Kulak Semptomları

P Var Yok

n (%) n (%)

Kulakta

endoskopik bulgu

Var 1 (%100) 3 (%8,1) 0,105

Yok 0 (%0) 34 (%91,9)

Fisher’s exact -kare testi kullanıldı.

Hastaların 4’ünde (%10.5) farenks, larenks, nazal ve kulak, 11’inde (%28.9)

farenks, larenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) farenks ve larenks, 6’sında (%15.8) farenks

ve nazal, 3’ünde (%7.9) larenks ve nazal, 1’inde (%2.6) sadece farenks, 5’inde

(%13.2) sadece nazal mukozada endoskopik bulgu görülürken, 5 (%13.2) hastada

endoskopik mukozal tutulum görülmedi (Tablo 14, Şekil 11).

39

Tablo 14: Endoskopik bulguların dağılımı

Endoskopik Bulgular n %

Farenks+Larenks+Nazal+Kulak 4 10,5

Farenks+Larenks+Nazal 11 28,9

Farenks+Larenks 3 7,9

Farenks+Nazal 6 15,8

Larenks+Nazal 3 7,9

Farenks 1 2,6

Nazal 5 13,2

Yok 5 13,2

05

101520253035404550

Fare

nks+

Lare

nks+

Buru

n+Ku

lak

Fare

nks+

Lare

nks+

Buru

n

Fare

nks+

Lare

nks

Fare

nks+

Buru

n

Lare

nks+

Buru

n

Fare

nks

Buru

n

Yok

Endoskopik BulgularOran (%)

Şekil 11: Endoskopik bulguların dağılımı

40

Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu

varlığı ve DİF pozitifliği ile kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV

bulgusu görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı

(p>0.05)(Tablo 15).

Tablo 15: KBB endoskopik bulguları ile klinik tutulum ve DİF ilişkisi

Kulak-burun-boğaz mukozasında

endoskopik PV bulgusu

P Var Yok

n (%) n (%)

Deri lezyonu Var 28 (%87,5) 4 (%12,5)

1,000 Yok 5 (%83,3) 1 (%16,7)

Oral mukoza

lezyonu

Var 32 (%86,5) 5 (%13,5) 1,000

Yok 1 (%100) 0 (%0)

Genital mukoza

lezyonu

Var 7 (%100) 0 (%0) 0,561

Yok 26 (%83,9) 5 (%16,1)

DİF Var 33 (%89,2) 4 (%10,8)

0,132 Yok 0 (%0) 1 (%100)

Fisher’s Exact ki-kare testi kullanıldı.

41

TARTIŞMA

Pemfigus deri ve müköz membranlarda bül oluşumu ve keratinosit adezyon

moleküllerine karşı otoantikor gelişmesi sonucu hücreler arası adezyon kaybıyla

seyreden otoimmun nadir bir hastalıktır (1).

PV’li hastaların yarısından çoğunda hastalık müköz membran tutulumu ile

başlar. Birçok PV hastasında hastalığın seyri boyunca tutulum müköz membranlarla

sınırlı kalabilir. Oral mukoza en sık etkilenen bölge olmakla birlikte çok katlı yassı

epitel bulunan tüm vücut yüzeyleri orofarenks, larenks, nazal mukoza, özofagus,

konjonktiva ile vajinal, penil ve anal mukoza tutulabilir (2). PV’li hastalarda tutulan

mükoz membran alanları ile ilişkili olarak ses kısıklığı, dispne (larenks tutulumu),

odinofaji, disfaji ve retrosternal ağrı (farinks ve ösefagus tutulumu), nazal konjesyon,

epistaksis ve sabahları müköz burun akıntısı (nazal kavite tutulumu), kanlı pürulan

genital akıntı, Papanicaloaou yaymasında akantolitik hücreler (vajina ve serviks

tutulumu), hematokezya (anorektal tutulum) gibi şikayet ve bulgular gözlenebilir.

Hastalık nadir de olsa doğrudan bu alanların birinden başlayabilir, hatta sadece

buraya sınırlı kalabilir. İzole subglottik laringeal tutulumlu olgularda olduğu gibi

yıllar süren tanı gecikmelerine neden olabilir. Bu çeşit müköz membran tutulumları

sanıldığından daha yüksek sıklıkta görülür (3).

PV’de kulak, burun ve larenks tutulum ile ilgili çoğu bilgi olgu sunumlarına

dayanmakta ve çoğunlukla KBB literatüründe yer almaktadır. Pemfigusda boğaz

tutulumu ilk kez 1909 yılında Hurd tarafından bildirilmiş ve 1957 yılında Obregon

larenks belirti ve bulgularıyla başvuran ve pemfigus tanısı alan bir hasta

tanımlamıştır (9).

42

PV’de KBB mukozası tutulumunda çeşitli belirti ve semptomlar görülür.

Oral mukozada dilin basınç etkisiyle genellikle sağlam büller bulunmaz. Yaygın

yüzeyel erozyonlar sert damak, bukkal mukoza, dilin alt kısmı ve ağız tabanında

izlenebilir. Yüzeyel ülserler herpes lezyonlarını taklit edebilir. Oral lezyonlar kirli

beyaz eksuda ile kaplı olup eritemle çevrelenebilir. Nazal tutulum semptomları

sıklıkla persiste eden tıkanıklık, kabuklanma, kanama veya sabahları burun temizliği

sırasında kanla karışık mukus akıntısı olarak tanımlanır. Nazal bölgede vestibülit

yaygındır ve septum mukozasının yüzeyel erozyonu görülebilir. Larenks

mukozasının tutulumunda çoğu olguda ses kısıklığı ilk şikayettir (10). Farenks

tutulumunda boğazda ağrı yada hassasiyet ve yutma güçlüğü şeklinde kendini

gösterir (5). Larenks muayenesinde aritenoidlerin ödemi ve kalınlaşması, aritenoid

kıvrımlarda beyaz eksuda ile örtülü küçük ülserler görülür. Kronik formda epiglotun

kalınlaşması ve düzensiz ince granülasyonlar bulunabilir. Vokal kordlar şişkin ve

kalınlaşmıştır. Sesin kalınlaşması deri lezyonlarının kaybolmasından sonra da devam

edebilir. Ayrıca subglottik ve trakeal ülserler de tanımlanmıştır. Pemfigus vejetansta

müköz membranda verrü benzeri vejetasyonlar görülebilir (10).

Larenks ve nazal belirtilerin ayırıcı tanısında viral, bakteriyel ve fungal

enfeksiyonlar, herpetik ve sifilitik larenjit, difteri, sikatrisyel pemfigoid, spesifik

olmayan membranöz larenjit ya da mukozit ve Wegener granulomatozisin laryngeal

tutulumu yeralır. PV’de larenks ya da nazal tutulumun KBB hekiminin

laryngoskopik muayenesi ile konfirme edilmesi gerekliliği olgu bildirimlerinde

vurgulanmaktadır (10). Literatürde nadir de olsa PV’in dış kulak yolunda erozyon

şeklinde kulak tutulumuna neden olduğu bildirilmektedir (4,11).

Kulak, burun ve boğaz tutulumu olan PV'li hastalar asemptomatik olabilirler.

Şikayetleri olmayan hastalara genellikle endoskopik KBB mukoza muayenesi

yapılmadığı için çoğu kulak, burun ve boğaz mukozasındaki lezyonların tespit

edilemediği düşünülmektedir (5). Şeremet ve arkadaşlarının PV’li hastalarda

özefagus tutulumunun sıklığını saptamak için yaptıkları 30 hastalık bir çalışmada

özefagoskopi sırasında makroskopik olarak 9 hastada PV’i destekleyen bulgu, 28

hastada ösefagus mukozasında DİF pozitifliği saptanmış ve GİS semptomu olmayan

hastalara, oral mukoza tutulumuna bakılmaksızın endoskopik özofagus

incelenmesinin yapılmasının yararlı ve gerekli olduğu bildirilmiştir (65).

43

Dermatoloji literatüründe PV’de larenks ve nazal mukoza tutulumu ile ilgili

ilk çalışma Hale ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. Ancak bu çalışmada 53

hastanın sadece 11’ine endoskopik KBB muayenesi uygulanmıştır. Hastaların

12’sinde (%23) burunda tıkanıklık, kabuklanma, kanama ve kanlı mukus şeklinde

nazal semptomlar bildirilmiş ve endoskopik muayene yapılan 4 hastanın 3’ünde

(%75) nazal mukozada aktif PV lezyonu gözlenmiştir. Aynı çalışmada hastaların

21’inde (%40) boğazda ağrı, hassasiyet, yutmada ağrı veya ses kısıklığı şeklinde

larenks semptomları saptanmış ve bu hastaların sadece 7’sine endoskopik muayene

yapılarak 4 hastada (%57) aktif larenks lezyonları görülmüştür. Yazarlar

çalışmalarında larenks semptomları ve aktif PV lezyonları arasındaki farklılığın

larenksin etkilenen alanı ile ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir (4).

Espana ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise 16 PV’li hastanın KBB

semptomlarının varlığına bakılmaksızın endoskopik muayeneleri yapılmış ve PV’li

hastalarda KBB mukoza tutulumlarının yüksek oranda görülebileceği bildirilmiştir

(5). Bu çalışmada hastaların 6’sında (%38) nazal semptomlar görülürken 10’unda

(%62) kabuklanma ve erozyonlar şeklinde aktif mukoza lezyonları görülmüştür.

Ayrıca nazal semptomu olmayan 2 (%13) hastada endoskopik muayenede aktif

lezyonlar saptanmıştır. Nazal semptomlar hastaların %38’inde kanama, %19’unda

kanlı mukus ve %25’inde tıkanıklık şeklinde izlenmiştir. Bizim çalışmamızda 38

hastanın tümüne endoskopik muayene yapılmış olup, hastaların 31’inde (%82) nazal

semptomlar, 29’unda (%76) nazal mukozada aktif PV lezyonları görüldü ve

literatürden farklı olarak nazal semptom varlığı ile nazal mukoza tutulumu arasında

anlamlı ilişki saptandı. Nazal semptomu olmayan 1 (%14) hastada da nazal

mukozada PV lezyonları gözlendi. Hastalarımızın %52’sinde kanama, %58’inde

kanlı mukus, %65’inde burunda tıkanıklık ve %81’inde krutlanma şeklinde nazal

semptomlar görüldü ve bulgularımız literatür ile uyumlu bulundu.

Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 13’ünde (%81) farenks ve/ veya

larenks semptomları, 14’ünde (%88) de farenks ve/ veya larenkste endoskopik aktif

mukoza lezyonları saptamışlardır. PV’li hastalarda farenks semptomlarının boğazda

hassasiyet veya yutmada ağrı şeklinde olduğu ve hastaların 12’sinde (%75) bu iki

semptomun birlikte görüldüğü bildirilmiştir. Hastaların 10’unda (%62) ise farenks

mukozasında erozyon ve büller şeklinde PV lezyonları izlenmiştir. Bizim

çalışmamızda da hastaların 31’inde (%82) farenks ve/ veya larenksi içeren boğaz

44

semptomları ile 28’inde (%74) endoskopik muayenede erozyon ve büller şeklinde

PV bulgusu saptandı ve bulgularımız literatür ile uyumlu bulundu. Boğaz

semptomları olan 31 (%82) hastamızın tümünde, farenks semptomları da görüldü.

Hastalarımızın 25’inde (%66) farenks mukozasında aktif lezyon saptandı ve

literatüre benzer şekilde farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının

tutulumu arasında anlamlı ilişki bulundu. Farenks semptomlarının 27 (%87) hastada

boğaz ağrısı, 22 (%71) hastada hassasiyet ve 20 (%65) hastada yutmada ağrı şeklinde

olduğu görüldü. Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 7’sinde (%44) ses kısıklığı veya

disfoni şeklinde larenks semptomları, hastaların 12’sinde (%75) de larenks

mukozasında aktif PV lezyonları bildirmişlerdir. Ayrıca larenks semptomu olmayan

3 (%19) hastada larenks mukozasında aktif lezyonlar saptamışlardır. Hale ve

arkadaşları da 53 PV’li hastanın 14’ünde (%26) larenks semptomları saptamışlardır

(4). Bizim çalışmamızda da hastaların 12’sinde (%39) ses kısıklığı şeklinde larenks

semptomları, hastaların 21’inde (%55) ise larenks mukozasında endoskopik bulgular

gözlendi ve literatüre benzer şekilde larenks semptomlarının varlığı ile larenks

mukozasının tutulumu arasında bir ilişki görülmedi. Farenks ve/ veya larenks

semptomu görülmeyen 1 (%14) hastamızda ise endoskopik PV lezyonu saptandı.

Espana ve arkadaşları PV’li 16 hastanın 3’ünde (%19) ağrı ve tıkanıklık

şeklinde semptomlar ile birlikte kulakta endoskopik PV bulgularının görüldüğünü

bildirmişlerdir. Çalışmamızda 1 (%3) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak

semptomları, 4 (%11) hastada da kulak mukozasında PV lezyonları görüldü ve

literatürden farklı olarak kulak semptomları ile kulak mukozasının tutulumu arasında

ilişki bulunmadı. Literatürde PV’de oral semptomlar ve oral lezyonların en sık

görülen KBB bulgusu olduğu bildirilmiştir (5). Bizim de hastalarımızın tümünde

(%100) oral semptomlar, 37’sinde (%97) oral mukozada erozyon görüldü ve

sonuçlarımız literatür ile uyumlu bulundu.

Hastalarımızın 5’i (%13) hariç 33’ünde (%87) KBB mukozasının herhangi

bir yerinde semptomlu veya semtomsuz aktif PV lezyonu izlendi. Bu bulgumuz

PV’li hastaların %94’ünde KBB mukozasında aktif lezyonların görüldüğünü bildiren

literatür ile uyumlu bulundu (5). Her ne kadar PV’li hastalarda hastalıkları sırasında

KBB semptomları görülse de çalışmamızda semptomsuz hastalarda da mukozanın

tutulabileceği görülmüş ve boğaz, nazal veya kulak semptomu bulunmayan 5 (%13)

hastada endoskopik muayenede mukozada PV lezyonları saptanmıştır. Semptomlar

45

ile endoskopik muayene arasındaki bu fark en çok kulak ve larenks tutulumunda

görülmüştür. Hastalarımızın %3’ünde tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak

semptomları görülürken %11’inde aktif mukoza lezyonları saptanmış, yine hastaların

%39’unda ses kısıklığı şeklinde larenks semptomu izlenirken, %55’inde larenks

mukozasında PV lezyonları görülmüştür. Bu bulgularımız literatürde herhangi bir

KBB semptomu olmayan PV’li hastaların %31’inde mukozada aktif lezyonların

görüldüğünü bildiren bulguları desteklemektedir (5). Çalışmamızda literatür ile

uyumlu olarak boğaz (farenks ve/ veya larenks) semptomu olan hastaların %87’sinde

endoskopik bulgu görüldü. Literatürden farklı olarak nazal semptomu olan hastaların

%90’ında nazal mukozada PV lezyonu izlendi (5). Bulgularımız KBB mukozası

tutulumunun hastalık şiddeti ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Literatürde buna ait

bilgiye rastlanmamıştır. Yine çalışmamızda nazal ve kulak tutulumunun hastalık

süresi ile ilişkili olmadığı, oysa farenks ve larenks tutulumunun yeni tanılı hastalarda

tedavi altındakilere göre yüksek olduğu bulunmuştur. Literatürde KBB tutulumu ile

hastalık süresi arasındaki ilişkiyi bildiren herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır.

Espana ve arkadaşları nazal mukoza tutulumunun MPV’li hastaların

%60’ında, MKPV’li hastaların ise %67’sinde, yine farenks tutulumunun MKPV’li

hastaların %60’ında, MPV’li hastaların ise %67’sinde görüldüğünü bildirmişlerdir

(5). Bizim çalışmamızda da MPV ve MKPV’de nazal ve farenks mukozası tutulumu

açısından bir fark görülmedi. Elde ettiğimiz sonuçlar bu bulguları desteklemektedir.

Oysa aynı yazarlar larenks tutulumu olan hastaların %100’ünün MPV’li hastalar

olduğunu, kulak tutulumu olan hastalarında tümünün MKPV’li olduğunu

bildirmişlerdir (5). Bizim çalışmamızda ise MPV ve MKPV’li hastalarda larenks ve

kulak tutulumu açısından bir fark bulunmadı. Çalışmamızda boğaz semptomu

görülen hastaların tümünde farenks semptomları da görülmüştür. Epiglottaki aktif

lezyonlar boğazda ağrı, hassasiyet ile yutmada ağrıya neden olurken, vokal korddaki

erozyonlar disfoniye yol açarlar (5). Genellikle PV’de bu tarz semptomlar PV

lezyonlarının alevlenmesi ile ilgilidir. Bizim hastalarımızın da tümü aktif PV’li

hastalardan oluşmakta idi.

KBB semptomları bazen bakteri veya kandidal infeksiyonlara bağlı olabilir.

Larenks mukozasındaki kandida infeksiyonunun ses kısıklığına neden olabilecği

bildirilmiştir (5,10). Espana ve arkadaşları hastalarının %4’ünde nazal mukozada

Staphylococcus aureus infeksiyonunun görüldüğünü bildirmişlerdir (5). Bizim

hastalarımızda ise hiçbirisinde bakteriyel infeksiyona rastlanmadı. Çalışmamızda

46

deri lezyonu, oral mukoza lezyonu, genital mukoza lezyonu varlığı ve DİF

pozitifliği ile KBB mukozasında endoskopik bulgu görülmesi arasında ilişki

saptanmadı.

PV’li hastaların çoğunda nazal veya boğaz semptomları ve bulguları görülür.

Her ne kadar bu belirtilerin birçok nedeni olabilirse de genellikle bu durum KBB

mukozasının hastalık tarafından tutulumu sonucu gelişir ve kortikosteroid tedavisinin

artırılması ile düzelir (4). Hastalarımızın tümü klinik, histolojik ve immünfloresan

incelemeler ile PV tanısı alan hastalardı ve tümünde yüksek doz kortikosteroid

tedavisi ile semptomların ve lezyonların düzeldiği saptandı.

Literatürde larenks ve nazal tutulumu olan PV’li hastalara yoğun tedavi

gerektiği ve tedavisiz bırakılan olgularda larenks ve nazal mukozada oluşan fibröz

yapışıklıkların havayolu tıkanıklığına neden olarak trakeostomiye gidecek

komplikasyonlara yol açabileceği bildirilmiştir (4). PV’de KBB mukozasının

tutulabileceği şüphesiyle kortikosteroid dozunu artırmak ise hastayı potansiyel yan

etkilerle karşı karşıya bırakmak olacağından daha geniş alanlarda detaylı mukoza

değerlendirmesini sağlayan endoskopik KBB muayenesinin yapılması önerilmektedir

(4,5).

Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB

lezyonları ile seyrettiğini, ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li

hastaların asemptomatik olabileceğini ve semptomsuz hastalarda da aktif mukoza

lezyonlarının bulunabileceğini göstermektedir. Bu nedenle PV’li hastalarda herhangi

bir KBB bulgusunun olabileceği düşünülmeli ve semptomlu veya semptomsuz tüm

hastalara aktif PV lezyonlarının gerçek boyutunu görebilmek amacıyla endoskopik

KBB muayenesi yapılmalıdır.

47

SONUÇLAR

• Çalışmaya yaşları 28 ile 84 arasında değişen, 24’ü (%63.2) kadın, 14’ü

(%36.8) erkek toplam 38 PV’li hasta alındı. Hastaların ortalama yaşları

53.13±12.70 idi. Hastalık süresi 1 ay ile 192 ay arasında değişmekte olup,

ortalama 32.60±50.14, medyanı 9 ay olarak bulundu. Hastaların 33’ünün

(%86.8) MKPV iken, 5’inin (%13.2) MPV olduğu ve 24’ünün (%63.2) yeni

tanılı PV hastası iken, 14’ünün (%36.8) eski tanılı aktivasyonlu hasta olduğu

saptandı.

• Hastaların tümüne semptomdan bağımsız olarak aynı KBB hekimi tarafından

endoskopik KBB mukozal incelemesi yapıldı.

• 29’unda (%76.3) nazal, 25’inde (%65.8) farenks, 21’inde (%55.3) larenks,

4’ünde (%10.5) kulak ve 37’sinde (%97.4) oral olmak üzere hastaların

toplam 33’ünde (%87) PV’i destekleyen endoskopik bulgu saptandı.

• Boğaz semptomu varlığı ile farenks ve/ veya larenks mukozasında

endoskopik bulgu görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede

anlamlı bir ilişki görüldü (p<0.01). Hastaların 27’sinde (%87.1) ağrı,

22’sinde (%71) hassasiyet, 20’sinde (%64.5) ağrılı yutma (odinofaji) şeklinde

farenks semptomları görülürken 12’sinde (%38.7) ses kısıklığı şeklinde

larenks semptomu görüldü. Ağrı veya batma şeklinde oral semptomlar ise

hastaların tümünde (%100) saptandı.

48

• Farenks semptomlarının varlığı ile farenks mukozasının endoskopik bulguları

arasında anlamlı ilişki bulunurken (p<0.01), larenks semptomları ile larenks

mukozasının tutulumu arasında ise anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05).

• Hastaların 31’inde (%81.6) nazal semptomlar bildirildi. Nazal semptom

görülen 31 olgunun 20’sinde (%64.5) nazal tıkanıklık, 25’inde (%80.6)

krutlanma, 16’sında (%51.6) kanama ve 18’inde (%58.1) kanlı mukuslu

akıntı saptandı. Hastaların 29’unda (%76.3) nazal endoskopik PV bulgusu

görüldü. Nazal semptom varlığı ile nazal mukozada endoskopik bulgu

görülme oranı arasında istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bir ilişki

bulundu (p<0.01).

• Sadece 1 (%2.6) hastada tıkanıklık ve akıntı şeklinde kulak semptomları

bildirildi. Hastaların 4’ünde (%10.5) kulakta endoskopik PV bulgusu

görüldü. Kulak semptomu varlığı ile kulak endoskopik bulgusu görülme oranı

arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.

• Hastaların 37’sinde (%97.4) DİF pozitif bulundu ve hastaların tümünde

boğaz kültürü steril kaldı.

• Hastalık şiddetinin dağılımına bakıldığında, hastalığın 6 (%15.8) hastada

hafif, 22 (%57.9) hastada orta ve 10 (%26.3) hastada şiddetli olduğu görüldü.

Bulgularımız KBB mukozası tutulumunun hastalık şiddeti ile ilişkili

olmadığını gösterdi (p>0.05).

• Çalışmamızda nazal ve kulak tutulumunun hastalık süresi ile ilişkili olmadığı

(p>0.05), oysa farenks ve larenks tutulumunun yeni tanılı hastalarda tedavi

altındakilere göre yüksek olduğu (p<0.05)bulundu.

• Ayrıca MPV ve MKPV’de KBB mukozası tutulumu açısından bir fark

saptanmadı (p>0.05).

• Hastaların 4’ünde (%10.5) farenks, larenks, nazal ve kulak, 11’inde (%28.9)

farenks, larenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) farenks ve larenks, 6’sında (%15.8)

farenks ve nazal, 3’ünde (%7.9) larenks ve nazal, 1’inde (%2.6) sadece

farenks, 5’inde (%13.2) sadece nazal mukozada endoskopik bulgu

görülürken, 5 (%13.2) hastada endoskopik mukozal tutulum görülmedi.

• Deri lezyonu varlığı, oral mukoza lezyonu varlığı, genital mukoza lezyonu

varlığı ve DİF pozitifliği ile kulak-burun-boğaz mukozasında endoskopik PV

49

bulgusu görülme oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunmadı (p>0.05).

• Sonuç olarak çalışmamız PV’li hastaların büyük bir kısmının aktif KBB

lezyonları ile seyrettiğini ayrıca boğaz, nazal ve kulak tutulumu olan PV’li

hastaların asemptomatik olabileceği ve semptomsuz hastalarda da aktif

mukoza lezyonlarının bulunabileceğini göstermektedir.

50

KAYNAKLAR

1. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Dermatology 2.nd

ed. Münih, Springer, 2000; 650-95.

2. Korman NJ. Pemphgus. Dermatol Clin 1990; 8: 689-700.

3. Uzun S. Büllü Hastalıklar. Dermatoloji. Tüzün Y, Gürer M. Ali, Serdaroğlu

S, Oğuz O, Aksungur Varol L., 3.baskı, İstanbul, 2008; 805-910.

4. Hale EK, Bystryn JC. Laryngeal and nasal involvement in pemphigus

vulgaris. J Am Acad Dermatol 2001; 44:609-11.

5. Espana A, Fernandez S,del Olmo J et all. Ear, nose and throat

manifestations in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2007 Apr; 156 (4): 733-

7.

6. Zaleska-Krecicka M, Kolodziej TJ, Kreicicki T et all. Changes of laryngeal

mucosa in the course of pemphigus vulgaris. Otolaryngol Pol 2005;

59:533-5.

7. Taylor J, Westfried M, Lynfield YL. Pemphigus vulgaris localized to the

nose. Cutis 1984; 34: 394-5.

8. Saunders MS, Gentile RD, Lobritz RW. Primary laryngeal and nasal septal

lesions in pemphigus vulgaris. J Am Osteopath Assoc 1992; 92: 933-7.

9. Obregon G. Pemphigus of larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol 1957;66:649-

55.

51

10. Samy LL, Girgis IH, Wasef SA. Pharyngeal and laryngeal pemphigus. J

Lryngol Otol 1968; 82:111-21.

11. Bucur A. Pemphigus of the external ear. Rev Chir Oncol Radiol O R L

Oftalmol Stomatol Otorinolaringol 1987; 32:137-9.

12. Weinberg MA, Insler MS, Campen RB. Mucocutaneous features of

autoimmune blistering diseases. Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod

1997; 84: 517-34.

13. Birol A, Anadolu R, Tutkak H, Gürgey E:HLA-class 1 and class 2 antigens

in Turkish patients with pemphigus. International Journal of Dermatology

2002; 41:79-83.

14. Herl M (Ed). Pemphigus. Autoimmune Diseases of the Skin. Wien,

Springer, 2005; 45-69.

15. Stanley JR. Pemphigus. Fitzpatrick’s Dermatology of General Medicine.

Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katsz SI

New York, McGraw-Hill, 2003; 654-66.

16. Salmanpour R, Shahkar H, Namazi MR, Rahman-Shenas MR.

Epidemiology of pemphigus in south-western Iran: a 10-year retrospective

study (1991-2000). Int J Dermatol. 2006 Feb;45(2):103-5.

17. Hashimoto K, Lever WF. An electron microscopic study on pemphigus

vulgaris of the mouth and the skin with special reference to the intercellular

cement. J Invest Dermatol 1967; 48:540.

18. Nousari HC, Anhalt GJ. Bullous skin diseases. Curr Op Imm 1995; 7: 844-

52.

19. Becker BA, Gaspari AA. Pemphigus vulgaris and vegetans. Dermatol Clin

1993; 11:429-52.

20. Mahoney MG, Wang ZH, Stanley JR. Pemphigus vulgaris and pemphigus

foliaceus antibodies are pathogenic in plasminogen activator knockout

mice. J Invest Dermatol 1999;113:22-5.

21. Takeji N, Takashi H, Hiroshi S, Tamotsu E, Masayuki A: Pemphigus from

immunfluorescence to molecular biology. J Dermatol Sci 1996;12:1-9.

52

22. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhess JJ, Beals TF, et al. Induction of pemphigus

in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease.

N Engl J Med. 1982;306:1189-96.

23. Merlob P, Metzker A, Hazaz B, Rogovin H, Reisner SH. Neonatal

pemphigus vulgaris. Pediatrics 1986;78:1102-5.

24. Amagai M. Autommunity against desmosomal cadherins in pemphigus. J

Dermatol Sci 1999; 20: 92-102.

25. Ding X, Diaz LA, Fairley JA. The antidesmoglein 1 autoantibodies in

pemphigus vulgaris sera are pathogenic. J Invest Dermatol 1999; 112: 739-

43.

26. Chowdhury MMU, Natarajan S. Neonatal pemphigus vulgaris associated

with mild oral pemphigus vulgaris in the mother during pregnancy. Br J

Dermatol 1998;139:500.

27. Sison- Fonacier L, Bystryn JC. Heterogeneity of pemphigus vulgaris

antigens. Arc Dermatol 1987; 123: 1507-10.

28. Nguyen VT, Ndoye A, Shultz LD. Antibodies against keratinocyte antigens

other than desmogleins 1 and 3 can induce pemphigus vulgaris-like lesions.

J Clin Invest 2000; 106: 1467-79.

29. Wittock NV, Bower C. Genetic evidence for a novel human desmosomal

cadherin, desmoglein 4. J Invest Dermatol 2003; 120: 523-30.

30. Hertl M, Karr RW, Amagai M, Katz SI. Heterogeneous MHC II restriction

pattern of autoreactive desmoglein 3 specific T cell responses in pemphigus

vulgaris patients and normals. J Invest Dermatol 110:388-92.

31. Starzycki Z, Chorzelsky TP, Jablonska S. Familial pemphigus vulgaris in

mother and daughter. Int J Dermatol 1998;37:211-4.

32. Bystryn JC, Rudolph JL. Pemphigus. Lancet 2005; 366: 61-73.

33. Krichelli D, David M, Frusic –Zlotkin M. The distribution of pemphigus

vulgaris –IgG subclassses and their reaktivity with desmoglein 3 and 1 in

pemphigus patients and their first-degree relatives. Br J Dermatol 2000;

143: 337-42.

53

34. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhees JJ. Induction of pemphigus in neonatal

mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J

Med 1982:306:1190.

35. Hertl M. Humoral and cellular autoimmunity in autoimmune bullous skin

disorders. Int Arch Allergy Immunol 2000;122:91-100.

36. Morioka S, Lazarus GS, Jensen PJ. Involvement of urokinase-type

plasminogen activator in acantholysis induced by pemphigus IgG. J Invest

Dermatol 1987;89:474-7.

37. Esaki C, Seishima M, Yamada T, Osada K, et al. Pharmacologic evidence

for involvement of phospholipase C in pemphigus IgG-induced inositol

1,4,5-trisphosphate generation, intracellular calcium increase, and

plasminogen activator secretion in DJM- 1 cells, a squamous cell

carcinoma line. J Invest Dermatol 1995;105:329-33.

38. Nguyen VT, Ndoye A, Schultz LD, Grando SA. Binding of pemphigus

antibodies to the epidermis of mice lacding desmoglein 3. J Invest

Dermatol 1998;110:506-20.

39. Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, Shultz LD et al. Classification, clinical

manifestations, and immunopathological mechanisms of the epithelial

variant of paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome: a reappraisal

of paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001;137:193-206.

40. Nguyen VT, Ndoye A, Grando SA. Pemphigus vulgaris antibody identifies

pemphaxin. A novel keratinocyte annexin-like molecule binding

acetylcholine. J Biol Chem 2000; 275:2946-76.

41. Ahmed AR, Rosen GB. Viruses in pemphigus. Int J Dermatol 1989; 28:

209-17.

42. Brenner S, Tur E, Shapiro J, et al. Pemphigus vulgaris: environmental

factors. Occupational, behavioral, medical and qualitative food frequency

questionnaire. Int J Dermatol 2001; 40: 562-9.

43. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al Paraneoplastic pemphigus: an

autoimmune mucocutaenous disease associated with neoplasia. N Engl J

Med 1990; 323: 1729-35.

54

44. Brenner S, Bially-Golan A, Ruocco V. Drug induced pemphigus. Clin

Dermatol 1998;16: 393-7.

45. Ruach M, Ohel G, Rahov D et al Pemphigus vulgaris and pregnancy. Obst

Gynecol Surv 1995; 50: 755-60.

46. Brenner S, Wolf R. Possible nutritional factors in induced pemphigus.

Dermatology 1994; 189: 337-9.

47. Brenner S, Dorfman B, Himelfrab M et al Familial pemphigus vulgaris.

Dermatologica 1985;171: 38-40.

48. Hashimoto T. Recent advances in the study of the pathophysiology of

pemphigus. Arch Dermatol Res 2003;295: 2-11.

49. Akman A. Pemfigusta sınıflama. Türkderm 2008;42 Özel sayı 1:5-7.

50. Amagai M. Vesiculobullous diseases, Pemphigus: In Dermatology.

Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP 2nd Ed, London: Mosby; 2003; Section

31;449-62.

51. Wojnarowska F, Eady RAJ, Burge SM. Textbook of Dermatology. 6 th

Ed., Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1998; 1817-97.

52. Scott JE, Ahmed AR. The Blistering Diseases. Med Clin North Am 1998

Nov; 82(6):1239-83.

53. Tüzün Y, Mat MC. Dermatoloji. 2. baskı, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi,

1994: 353- 77.

54. Huilgol SC, Black MM. Management of the immunobullous disorers. II.

Pemphius. Clin Exp Dermatol 1995;20: 283-93.

55. Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, Chan LS. The new pemphigus

variants. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 649-71.

56. Mutasim DF, Pelc NJ, Anhalt GJ. Drug-induced pemphigus: Bullous

diseases. Dermatol Clin 1993; 11: 463-71.

57. Merlob P, Metzker A, Hazaz B, Rogovin H, Reisner SH: Neonatal

pemphigus vulgaris. Pediatrics 1986; 78:1102-5.

58. Berger GT, Odom RB, JamesWD. Andrews Diseases of the skin: Clinical

Dermatology. 9. baskı. Philadelphia, WB Sounders Company 2000;574-85.

55

59. Cohen LM, Karpskopicki DK, Clark Jr WH. Lever's Histopathology of The

Skin. 8th Ed, Philadelphia: J.B. Lippiscott-Raven Publishers Company,

1997;209-52.

60. Uzun S, Memişoğlu HR. Büllü hastalıklarda immunofloresan bulgular.

Türkderm 1999; 33: 108-18.

61. Mimoni D et al: Paraneoplastic pemfigus in children and adolescents. Br J

Dermatol 2002;147:725.

62. Harman KE, Albert S, Black MM. Guidelines fort he management of

pemphigus vulgaris. Br J Dermatol 2003; 149:926-37.

63. Toth GG, Jonkman MF. Therapy of pemphigus. Clin Dermatol 2001; 19:

761-7.

64. Ikeda S, Komiyama E, Ogawa H. The prognosis of pemphigus patients

will be significantly improwed in the future. Arch dermatol Res

2003;259:69-70.

65. Şeremet S, Onsun N. Pemfigus vulgarisli hastalarda özofagus tutulumu ve

deri bulgularıyla karşılaştırılması. Türkderm 2008;42:87-90.

 

56