T.C.SAĞLIK BAKANLIĞI

HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİDERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ: DR. A. TÜLİN MANSUR

PEMFİGUSLU 66 HASTADA KLİNİK SEYİR VE PROGNOZ

(6 YILLIK HAYDARPAŞA DENEYİMİ)

DR. ELVAN ENDOĞRU(UZMANLIK TEZİ)

İSTANBUL -2005

ÖNSÖZ

Başhekimimiz Doç. Dr. Mücahit GÖRGEÇ’e,

Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım,

kendilerini daima örnek alacağım, değerli klinik şefimiz Dr. A. Tülin

MANSUR ve şef yardımcımız Doç. Dr. İkbal Esen AYDINGÖZ’e,

Önerileri ve enerjisiyle tezimin şekillenmesini sağlayan tez danışmanım Dr.

Sevil K. GÜNDÜZ’e,

Manevi desteğini hiçbir zaman esirgemeyen Dr. Fatih GÖKTAY’a,

Bizlere araştırma şevkini aşılayan emekli klinik şefimiz Dr. Osman

GÜNEY’e,

Rotasyonlarım sırasında kendilerinden çok şey öğrendiğim enfeksiyon

hastalıkları klinik şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ ve 3. dahiliye klinik şefi Dr.

Refik DEMİRTUNÇ’a,

İstatistiksel çalışmamda yardımcı olan Dr. Hasan Celalettin ÜMİT’e,

Eğitimime değerli katkılarından dolayı kliniğimiz tüm uzman ve

başasistanlarına,

Asistan arkadaşlarım ile klinik hemşire ve personelimize,

Bana hekimliği ve dermatolojiyi sevdiren babam Prof. Dr. Hüseyin

ENDOĞRU’ya, daima yanımda olan anneme, kız kardeşime ve tüm aileme

en derin teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Elvan ENDOĞRU

2

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ ve AMAÇ………………………………………………….......3

2. GENEL BİLGİLER……………………………………………….......4-18

3. MATERYAL VE METOD…………………………………………….19-21

4. BULGULAR …………..………………………………………………22-32

5. TARTIŞMA…………………………………………………………….33-40

6. SONUÇ………………………………………………………………...41-42

7. KAYNAKLAR………………………………………………………....43-47

3

GİRİŞ ve AMAÇ

Pemfigus nadir görülen, organa özgü, otoimmün, mukokütanöz bir hastalık

grubudur. Hücreler arası bağların immünolojik mekanizmalarla yıkılması

sonucunda deri ve mukozalarda büllerle kendini gösteren pemfigus grubu

hastalıklar, kortikosteroidlerin keşfinden önce genellikle fatal

seyretmekteydi. Günümüzde ise, kortikosteroidler ve diğer immünsupresif

ajanlar sayesinde mortalitesi azalmakla birlikte, ortaya çıkabilecek yan

etkiler sebebiyle, hastalık önemini korumaktadır. Pemfigus tedavisinde

amaç, başta kortikosteroidler olmak üzere immünsupresiflere alternatif

olabilecek yöntemler bulma yönünde değişmiştir. Nadir bir hastalık grubu

oluşu, hastalık şiddetinin ve tedaviye yanıtın bireysel farklılıklar göstermesi

nedeniyle, pemfigusun tedavisi konusunda görüşbirliği ve standart bir

yaklaşım yoktur. Çok çeşitli tedavi seçenekleri olmakla beraber, aynı

nedenlerle, bu seçeneklerin etkinliğini ortaya koyacak, büyük çaplı,

kontrollü randomize araştırmalar yapılamamaktadır. Pemfigus belirli

protokoller dahilinde, kişisel ya da klinik tecrübelerle tedavi edilmeye

çalışılmaktadır. Bütün bu nedenlerle, pemfigus grubu hastalıkların tedavisi

bilim değil sanattır (1).

Türkiye’de pemfigusla ilgili yeterli sayıda detaylı analiz mevcut değildir.

Sonraki çalışmalara katkısı olması düşüncesiyle; kendi kliniğimizde 1998-

2004 yılları arasında takip ettiğimiz pemfiguslu hastaların, demografik, klinik

ve immünolojik özelliklerini, bu hastalara yaklaşımımızı, tedavi sonuçlarını

ve prognostik faktörler ile ilişkili tecrübelerimizi aktarmayı amaçladık.

4

GENEL BİLGİLER

Tanım: Pemfigus ailesi histolojik olarak akantoliz gösteren, deri ve/veya

müköz membranlarda intraepitelyal bül ve erozyonların varlığıyla

karakterize organa özgü bir grup otoimmün hastalığı içerir (2,3).

Sınıflama: Klinik ve immünopatolojik özelliklerine göre pemfigus ailesi;

epidermisin tamamını tutanlar, yüzeyel formlar ve yeni tanımlanmış formlar

şeklinde 3 gruba ayrılabilir. Sırasıyla pemfigus vulgaris, pemfigus foliaseus

ve paraneoplastik pemfigus bu 3 grubun ana varyantlarıdır (3,4). Pemfigus

grubu hastalıkların sınıflandırılması Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1. Pemfigus grubu hastalıkların sınıflandırılması

Epidermisin tamamını tutan tipler

• Pemfigus vulgaris

• Pemfigus vejetans (Lokalize tip)

o Neumann

o Hallopeau

• İlaca bağlı olan tip

Yüzeyel formlar

• Pemfigus foliaseus

• Pemfigus eritematozus (Senear-Usher hastalığı)

• Fogo Selvagem (Endemik tip)

• İlaca bağlı olan tip

Yeni tanımlanmış olan tipler

• Paraneoplastik pemfigus

• İgA pemfigusu

o Subkorneal püstüler dermatoz tipi

o İntraepidermal nötrofilik tip

• Pemfigus herpetiformis

5

Tarihçe: Pemfigus ismini, ilk kez 1791 yılında Wichmann kullanmıştır (5).

Karakteristik histolojik bulgu olan akantoliz Civatte tarafından 1943 yılında

gösterilmiştir (6). 1964 yılında Beutner ve Jordan tarafından pemfigus

vulgarisli hastaların serumlarında keratinosit yüzey antijenlerine karşı

dolaşan antikorların varlığının keşfi ile hastalığın patogenezi açıklık

kazanmıştır (4). Nadir görülen formlardan Pemfigus herpetiformis, 1975

yılında Jablonska ve arkadaşları tarafından, İgA pemfigusu ise 1982 yılında

Wallach, Foldes ve Cottenot tarafından tanımlanmışlardır (5). Amagai ve

ekibi tarafından 1996 yılında geliştirilen desmogleinlere karşı oluşan

otoantikorların gösterildiği ELISA yöntemi, pemfigus grubu hastalıkların

tanısında büyük ilerleme sağlamıştır (2).

Epidemiyoloji: Pemfigus esas olarak erişkinlerin hastalığıdır. En sık

yaşamın 4.-5. dekadlarında görülür. Nadiren çocuklar ve yaşlılarda da

bildirilmektedir. İnsidansı 0,5-1,5/100.000 kadardır. Kadın ve erkekleri eşit

sıklıkta etkiler. Daha sıklıkla görüldüğü Yahudi popülasyonunda HLA-DR4

ile güçlü bir birlikteliği vardır ve bu popülasyonda pemfigus vulgaris,

pemfigus foliaseustan daha sık görülür (2). Diğer etnik gruplarda HLA-DQ1

aleli ile şüpheli bir birliktelik saptanmış olup, her iki pemfigus tipi eşit sıklıkta

görülmektedir (2,7). Diğer pemfigus tipleri çok daha nadirdir. Fogo

Selvagem; Güney Amerika’da endemiktir (2).

Etyoloji ve Patogenez: Pemfigus grubu hastalıklarda etkilenen bölge

desmozomların dış yüzey elemanlarından olan desmogleinlerdir. Kaderin

adezyon molekülleriyle yapısal benzerlik gösteren bu proteinler

keratinositlerin birbirlerine bağlanmasını sağlarlar. Desmoglein 1, başlıca

epidermisin üst bölgelerinde ve az miktarda mukozalarda eksprese

edilirken desmoglein 3, epidermisin tüm katları boyunca bulunur ve

mukozalarda da bol miktarda vardır. Pemfigus antikorları desmogleinin

hücre dışı parçasını hedef alır. Dolaşan antidesmoglein antikorları adezyon

moleküllerine bağlanır, kompleman ve proteaz aktivasyonu ile intraepitelyal

hücre ayrışmasına neden olur. Penisilamin ve kaptopril gibi sülfidril grubu

içeren ilaçlar da desmogleinlerde bulunan sülfidril gruplarıyla etkileşime

girerek hastalığa yol açarlar (2,4). Pemfigusun majör tiplerindeki hedef

antijenler tablo 2’de özetlenmiştir (8).

6

Klinik Bulgular: Pemfigus vulgaris genellikle ağrılı oral ülserler şeklinde

başlar. Ülserler sıklıkla arka yanak mukozası ve diş etlerinde yerleşir.

Genital bölge ve konjonktiva gibi diğer mukozalar da tutulabilir. Hastaların

birçoğunda hastalık mukozalarda sınırlı kalır. Deri tutulumu olduğunda,

baş ve boyundan başlayıp gövde ve fleksuralara yayılan, vezikülobüllöz

lezyonlar görülür (7). Büller gevşek ve narindir, kısa sürede açılıp

yerlerinde ağrılı erozyonlar bırakırlar (3). Deri frajilitesini gösteren bir

yöntem olan Nikolsky belirtisi, pemfigus vulgariste müspet bulunur. Kaşıntı

sık bir semptom değildir. Özellikle oral tutulum olduğunda ağrı ön

plandadır (2).

Pemfigus foliaseus tipik olarak saçlı deri, yüz, sternum üzeri gibi seboreik

alanlarda yerleşir. Mukozaları hemen hemen hiç tutmaz. Epidermal ayrışma

çok yüzeyel olduğundan lezyonlar hemen erode olur ve sağlam büle

rastlanmaz (3). Yaygın tutulum olduğunda krut ve skuamlarla örtülü nemli

alanlar gözlenir ve klinik görünüm eritrodermayı andırabilir (2).

Paraneoplastik pemfigus hemen her zaman altta yatan bir neoplazi ile

birliktedir. En sık lenfoplazmositer malinitelere eşlik eder. Castleman

Hastalığı (B hücrelerinin selim, dev foliküler hiperplazisi) ve Waldenström

makroglobulinemisi gibi malinitelerle beraber bulunabilir. Timoma ve

miyastenia gravis ile birlikteliği de bildirilmiştir. Nadiren karsinom ve

sarkomlara eşlik edebilir (2,3,7). Tipik klinik görünüm tedaviye dirençli,

ağrılı mukozal ülserler, deride ise büller ve erozyonlar, liken planus ve

eritema multiformeye benzer lezyonların eşlik ettiği polimorf bir tablo

şeklindedir. Diğer pemfigus tiplerinden farklı olarak avuç içi ve ayak

Tablo 2. Pemfigus grubu hastalıklardaki hedef antijenler

Hastalık Hedef antijenler

Pemfigus vulgaris

Pemfigus foliaseus

Paraneoplastik pemfigus

İgA pemfigus

Desmoglein 3

Desmoglein 1

Desmoglein 3, desmoplakin 1-2, BP Ag 2,

envoplakin, periplakin ve diğerleri

Desmokollin 1

7

tabanında da lezyonlar bulunabilir. Gastrointestinal ve respiratuvar epitel de

tutulabilir (3,5,7).

Pemfigus vejetans pemfigus vulgarisin hafif ve lokalize varyantıdır.

Pemfigus vulgaris gibi başlayıp, kıvrım yerlerinde vejetasyon ve

papillomatöz proliferasyonlarla devam eden Neumann tipi ve başlangıç

lezyonu püstül olup vejetasyonlar oluşturan Hallopeau tipi olmak üzere

ikiye ayrılır (9).

Pemfigus eritematozus; lupus eritematozusla overlap gösteren lokalize

pemfigus foliaseus varyantıdır (2). Burun, yanaklar ve kulaklara ek olarak

saçlı deri ve gövdede krutlu impetijinize lezyonlarla seyreder (9).

Fogo Selvagem muhtemelen enfeksiyöz kaynaklı endemik pemfigus

foliaseustur. Yüzeyel büller yine öncelikle yüz ve saçlı deride gözlenir. Hızla

sızıntılı, krutlu erozyonlara dönüşürler (2). Melanoderma, verrüköz vejetatif

lezyonlar ve eritrodermi görülebilir (9).

İgA pemfigusu başlığı altında 2 benzer tablo tariflenmiştir. Subkorneal

püstüler dermatoz tipi fleksuralarda, anuler ve sirsine dizilimli gevşek

püstüllerle karakterizedir. İntraepidermal nötrofilik tipte ise klinik daha az

belirgindir ve gövdeyi tutma eğilimindedir (2,5). Her ikisinde de şiddetli

kaşıntı mevcuttur.

Pemfigus herpetiformiste herpetiform dizilimli eritematöz, vezikülobülloz ya

da papüler lezyonlar mevcuttur. Oral tutulum olabilir. Ana semptom şiddetli

kaşıntıdır (5).

Histopatoloji: Pemfigus vulgariste karakteristik histopatolojik bulgular

akantoliz, intraepidermal ayrışma, bül oluşumu ve bül sınırı ile kavitesinde

akantolitik hücrelerin varlığı şeklinde sıralanabilir. Spongiotik epidermiste

eozinofil ya da nadiren nötrofil birikimi olabilir (9). Bazal tabaka

ayrışmamıştır ve mezar taşı görünümü oluşturur (2). Büllerin sitolojik yayma

yapılıp Giemsa ile boyanmasıyla, büyük, koyu boyanan nükleus etrafında

açık renk halo ve en dışta yine koyu boyanan sitoplazması ile köşegen

özelliği kaybolmuş, yuvarlak, tipik akantolitik keratinositler (Tzanck

hücreleri) gösterilebilir (9).

8

Pemfigus foliaseusta akantoliz üst epidermiste, genellikle granüler

tabakadadır. Subkorneal ayrışma ve bül oluşumu tipiktir (2).

Paraneoplastik pemfigusta ana histolojik bulgular epidermal akantoliz,

suprabazal ayrışma, diskeratotik keratinositler, bazal tabakada vakuoler

değişiklikler ve inflamatuar hücrelerde epidermal ekzositozdur (5).

Pemfigus vejetansın histolojik görünümü pemfigus vulgarise benzer. Ek

olarak epidermal hiperplazi ve eozinofillerle dolu intraepidermal apseler

mevcuttur (9).

Pemfigus eritematozusta pemfigus foliaseustaki yüzeyel akantolize ek

olarak bazal membran zonunda kalınlaşma, vakuoler dejenerasyon ve

perivasküler lenfosit infiltrasyonu bulunabilir. Bu bulgular lupus

eritematozustan ayrımını zorlaştırabilir (2,6).

İgA pemfigusun subkorneal tipinde üst epidermiste, intraepitelyal nötrofilik

tipinde ise suprabazal yerleşimli püstüller görülür (5).

Pemfigus herpetiformisin histopatolojisi çeşitlilik gösterir. Eozinofilik

spongioz, akantoliz, akantolitik hücreler, nötrofil veya eozinofillerle dolu

püstüller görülebilir (5).

İmmünfloresan inceleme: Pemfigus vulgariste deri ve mukozalar, direkt

immünfloresan inceleme ile intersellüler immünglobulin ve kompleman

birikimi gösterir. Bazal membranda birikim görülmez. En sık saptanan

otoantikor İgG’dir. İgG birikimi hem etkilenmiş, hem sağlam görünümlü

alanlarda olurken, C3 birikimi sadece akantolitik alanlarda gözlenir.

Pemfigus foliaseusta direkt immünfloresan incelemeyle pemfigus vulgarise

benzer şekilde ama genellikle epidermisin üst katmanlarında ağsı boyanma

olur. Pemfigus eritematozusda intersellüler birikime ek olarak bazal

membranda da İgG ve C3 birikimi gözlenir. Paraneoplastik pemfigus hem

tüm epidermiste ağ benzeri, hem bazal membranda lineer İgG ve C3

birikimi gösterir. Pemfigus ailesine ait diğer hastalıklarda da pemfigus

vulgarise benzer şekilde immünoreaktan birikimi görülür. İgA pemfigusta

biriken otoantikor İgA tipindedir (2,7,9).

9

Pemfigus vulgarislilerin %80-90’ında dolaşan intersellüler antikorlar indirekt

immünfloresan tekniğiyle gösterilebilir. Hastadan alınan serum örneği

normal insan derisi veya maymun özofagus epiteliyle muamele edilip

üzerine floresanlanmış insan globulini anti serumu damlatılır ve floresan

mikroskobunda incelenir. Böylece dolaşan otoantikorların varlığı

saptanabilir. Ancak bu teknik, erken ve lokalize hastalıkta yalancı negatif,

yanıklar ve büllöz ilaç erupsiyonları gibi durumlarda ise yalancı pozitif

sonuç verebilir. Otoantikor titreleri genellikle hastalık aktivitesiyle paralellik

gösterir. Paraneoplastik pemfigusta çok katlı yassı epitel dışındaki epitelyal

dokulara karşı da otoantikorlar bulunur. Bu nedenle diğer pemfigus

tiplerinden farklı olarak sıçan mesane epitelinde de indirekt immünfloresan,

pozitif reaksiyon verir (5,9,10).

Günümüzde desmoglein 1 ve 3’e karşı dolaşan antikorların saptanmasında

enzim aracılı immünokimyasal teknik (ELISA) kullanılmaya başlanmıştır.

Hızlı ve özgül olması nedeniyle indirekt immünfloresandan daha avantajlıdır

ve bu tekniğin yerini alacak gibi görünmektedir (11,12).

Laboratuar: Pemfigus grubu hastalıklara özgü rutin biyokimyasal ya da

mikrobiyolojik tetkik yoktur. Tanı konduktan sonra, tedavi seçeneklerini

belirleyebilmek ve ilaç yan etkilerini değerlendirebilmek amacıyla, tam kan

sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları, kan şekeri, elektrolitler, albümin

ve protein düzeylerine bakılmalı, HBV, HCV, HİV ve Tbc taraması ve

osteoporoz açısından kemik dansitometresi yapılmalıdır. Sekonder

enfeksiyon varlığının araştırılması için kültürler alınmalıdır (2,3,11).

Paraneoplastik pemfigusta eşlik edebilecek maliniteler açısından ilave

tetkikler yapılmalıdır.

Seyir ve prognoz: 1950’lerde kortikosteroidlerin kullanımından önce

pemfigus vulgaris ölümcül bir hastalıktı. Mortalitesi ilk 2 yılda %50, 5 yılda

neredeyse %100 idi. Ölümün ana nedenleri enfeksiyon, dehidratasyon ve

malnütrisyondu. Günümüzde mortalite oranı %5’in altındadır, ancak uzun

dönem immünsupresif kullanımıyla ilişkili olarak morbidite oranı artmıştır.

Amaç ilk seçenek olan kortikosteroidlerin yan etkilerinin azaltılmasına ve

tedavi altındayken optimal yaşam kalitesinin sağlanmasına yönelmiştir (3).

Pemfigus tiplerinden en iyi prognoza sahip olan, pemfigus foliaseustur.

Pemfigus vulgaris daha uzun süreli ve daha agresif tedavi gerektirdiğinden

10

morbidite ve mortalitesi daha yüksektir. Paraneoplastik pemfigus malin bir

neoplazi ile ilişkiliyse kötü seyirlidir ve genellikle 2 yıl içinde fatal seyreder.

Kemoterapi ile tümör kitlesinin azaltılması hastalığın seyrini hafifletmez.

Ancak benin timoma veya lokalize Castleman Hastalığı gibi neoplazilerle

birlikte olduğunda, tümör eksize edilince otoimmün hastalık 6-12 ayda

düzelir. Hastalık solunum epitelinde de otoimmün hasara neden

olduğundan hastaların %30’unda ölüm sebebi, ilerleyici solunum

yetmezliğidir (7).

Ayırıcı Tanı: Pemfigus grubu hastalıkların, hem kendi alt grupları ile, hem

de diğer immünobüllöz hastalıklarla ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Pemfigus

ailesinin en sık görülen tipi olan pemfigus vulgaris, öncelikle diğer pemfigus

tiplerinden ve büllöz pemfigoidden, ayrıca lineer İgA dermatozu, Hailey-

Hailey Hastalığı ve oral mukozada ülserlerle seyreden pek çok

dermatozdan ayrılmalıdır. Pemfigus foliaseus, yerleşim yeri, veziküllerin

hızla açılıp skuamöz birikintilerin hakim olması nedeniyle seboreik dermatit

ve lupus eritematozusla karışabilir (2). Paraneoplastik pemfigusun ayırıcı

tanısında büllü hastalıkların tümüne ek olarak liken planus, eritema

multiforme, Behçet Hastalığı ve inatçı herpes simpleks enfeksiyonu da akla

gelmelidir (5). Pemfigus vejetansın lezyonları iyododerma ile ve anogenital

bölge yerleşimli olduğunda kondiloma lata, kondiloma aküminata,

granüloma inguinale ile ayırıcı tanıya girer (9). İgA pemfigusu, subkorneal

püstüler dermatoz, dermatitis herpetiformis ve lineer İgA büllöz

dermatozundan, pemfigus herpetiformis ise dermatitis herpetiformis, lineer

İgA dermatozu ve büllöz pemfigoidden ayırt edilmelidir (2,5). Klinikleri

örtüşebilen bu hastalıkların ayırıcı tanısında ana belirleyici histopatoloji ve

immünfloresan tetkikleridir. Antidesmoglein antikorlarını saptamada

kullanılan ELISA yöntemi de tanıda değerli bir test olarak yerini almıştır

(11).

Tedavi: Pemfigus tedavisinde ilk basamak hastalığı kısa sürede remisyona

sokabilmektir. Diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi pemfigus grubu

hastalıklarda da yetersiz tedavi, epitop yayılımına neden olarak hastalığın

kontrolünü güçleştirir. Bu yüzden hastalığın kontrolünü ve uzun süreli

remisyonunu sağlayabilmek için erken sistemik tedavi gereklidir. Başlangıçta

klinik görünüm sınırlı olsa bile sistemik tedavi başlanmazsa hastalık

yaygınlaşabilir. Tedavide kritik nokta otoantikor sentezini baskılamaktır.

11

Ancak günümüzde sadece desmoglein otoantikorlarını baskılayacak

herhangi bir tedavi yaklaşımı yoktur. Bu yüzden hastalığın tedavisi

nonspesifik immünosupresyon üzerine kurulmuştur (3).

Tedavi seçimini, hastalığın başvuru sırasındaki şiddeti belirler. Bunun

yanısıra hastanın yaşı, genel durumu, gebelik, diyabet, hipertansiyon,

tüberküloz, kronik böbrek ve karaciğer hastalıkları gibi eşlik eden sistemik

hastalıklar, tedavi seçimini etkileyen diğer faktörlerdendir. Diğer taraftan ilaç

seçiminde etkinlik, etkinin başlama süresi, ortaya çıkabilecek yan etkiler ve

maliyet de göz önünde bulundurulmalıdır (8).

En sık görülen pemfigus tipi pemfigus vulgaris olduğundan, tedavi

protokolleri bu hastalık üzerinde oluşturulmaya çalışılmıştır. Mutlak bir

kontrendikasyon olmadığı takdirde pemfigus vulgariste ilk tedavi seçeneği,

sistemik glukokortikoidlerdir.

Kortikosteroidler; direkt olarak immün sistem hücrelerinin nükleer

reseptörlerine bağlanarak gen ekspresyonunu değiştirirler ve

proinflamatuar faktörlerin üretimini baskılarlar (13). Karbonhidrat, protein,

yağ, kalsiyum metabolizması ve su-elektrolit dengesi üzerine olan indirekt

etkileri, uzun süreli kullanımda birçok sistemde toksisiteye neden olur. Yan

etkileri ya tedavinin aniden kesilmesi ya da uzun süreli kullanımdan

kaynaklanmaktadır. Tedavinin birden kesilmesi halinde ateş, halsizlik,

myalji, artralji ve nadiren psödotümör serebri ile karakterize olan akut

adrenal yetmezlik tablosu gelişir. Uzun süreli kullanımları ise glukoz

intoleransı ya da aşikar hiperglisemi, hiperlipidemi, cushingoid görünüm,

hipokalemi, ödem, hipertansiyon ve ateroskleroz, miyopati, psikojenik

reaksiyonlar, konvulsiyon eşiğinde azalma, gelişme geriliği, obezite ve

sekonder amenore, osteoporoz ve osteonekroz, glokom ve katarakt,

gastrointestinal kanama, pankreatit ve hepatosteatoz, enfeksiyon ve sepsis,

deride atrofi, akne ve hipertrikoz gibi yan etkilere yol açar.

Glukokortikoidlerin su ve tuz tutucu etkilerini en aza indirebilmek amacıyla

sentetik analogları geliştirilmiştir (8,13,14).

Kortikosteroid doz şeması büyük oranda ampiriktir ve klinik tecrübeye

dayalıdır. Başlangıç dozu hastalığın şiddetine göre belirlenir. Hafif hastalığı

olanlarda 40-60 mg/gün kabaca 1 mg/kg/gün prednizolon ile tedaviye

12

başlanırken, daha ağır olgularda 60-100 mg/gün dozlarla başlanmalıdır

(11). Tedavi 3 aşamaya ayrılabilir. İlk aşama kontrol fazıdır ve hastalık

aktivitesi baskılanıncaya kadar tedavi yoğunluğunu artırma prensibine

dayanır. Yeni lezyon oluşumunun durması, kaşıntı şikayetinin kaybolması

ve mevcut lezyonlarda iyileşmenin başlaması hastalık aktivitesinin

baskılandığını gösterir. Kontrol fazı birkaç hafta sürer ve yeterli doz ile

tedaviye başlandığında pemfiguslu olguların çoğu hızla cevap verir (1). 5-7

gün içinde cevap alınamadığı takdirde, doz %50-100 artırılmalıdır (11).

İkinci aşama konsolidasyon (sağlamlaştırma) fazıdır. Alevlenmeyi en aza

indirebilmek için lezyonların büyük kısmı epitelize oluncaya kadar doz

azaltılmamalıdır. Konsolidasyon fazı da birkaç hafta sürer. Son aşama olan

sürdürme fazında, hastalığı remisyonda tutabilecek en küçük doza kadar

tedaviyi azaltmak, hatta kesmek amaçlanır (1). Her 2-4 haftada bir dozun

10-20 mg azaltılması önerilmektedir. 40 mg/gün doza ulaşıldığında

hipotalamik-pituiter-adrenal aks supresyonunu azaltabilmek için günaşırı

şemaya geçilir. Burada birinci gün dozu 40 mg’da tutulur. İkinci gün dozu 2-

4 haftada bir 5-10 mg azaltılır. Gün aşırı 40 mg doza gelindiğinde steroid

dozu 2-4 haftada bir, 5 mg azaltılır. Hastada tam remisyon sağlanınca

birkaç yıl boyunca günaşırı 5 mg prednizolon şeklinde idame steroid

tedavisi uygulanır. Tedaviyi kesmeden önce serum kortizol seviyesine

bakılmalıdır. Kan kortizolü 10 μg/dl’nin üzerindeyse bazal adrenal kortizol

sekresyonu yeterlidir ve kortikosteroid kesilebilir (8,13). Başlangıçta 100

mg/gün’den fazla prednizolon gerektiren şiddetli veya dirençli olgularda

yüksek doz pulse intravenöz kortikosteroid uygulaması düşünülebilir (11).

Bu rejimde en sık kullanılan glukokortikoidler metilprednizolon ve

deksametazondur. 10-20 mg/kg metilprednizolon veya 2-5 mg/kg

deksametazon, günde 1-3 saat süreyle ardışık 1 ila 5 gün boyunca

uygulandığında, hızla remisyon sağlandığı ve uzun süreli steroid

kullanımına bağlı yan etkilerin azaldığı bildirilmiştir (13). Bu yöntemin

nadiren görülen ciddi yan etkileri, elektrolit dengesizliği, hipertansiyon,

pankreatit, konvulsiyonlar, kardiyak aritmiler, akut miyokard enfarktüsü ve

ani ölümdür (8,15).

Kortikosteroid tedavisi ile remisyon sağlanamaması veya şiddetli yan etkiler

gelişmesi durumunda diğer immünsupresif ajanlar, alternatif ya da adjuvan

olarak kullanılabilir. Bu ilaçlar, steroid ihtiyacını ve böylece steroidlerden

kaynaklanacak morbiditeyi azaltabilmek ya da tedavi etkinliğini artırabilmek

13

amacıyla tedavinin başlangıcında da eklenebilir (8). Lever, Aberer, Anhalt,

Bystryn ve daha birçok araştırmacı, bu düşünceden yola çıkarak, çeşitli

kombinasyon protokolleri geliştirmişlerdir.

Adjuvan ajanlar, etkilerinin başlangıç hızlarına göre, hızlı etki gösterenler ve

yavaş etki gösterenler olmak üzere ikiye ayrılabilir. Hızlı etki gösterenler;

tedaviye yanıtsız ya da şiddetli olgularda, hastalık aktivitesini baskılamak

amacıyla kullanılan intravenöz immünglobulin ve plazmaferezdir. Yavaş etki

gösterenler ise; konsolidasyon veya sürdürme aşamalarında steroid

ihtiyacını azaltmak için tedaviye eklenen azatiyoprin, mikofenolat mofetil,

siklofosfamid, siklosporin ve metotreksat gibi immünsupresifler veya altın,

dapson ve antimalaryaller gibi antiinflamatuarlardır (15).

Azatiyoprin; etkili, ucuz ve az yan etkiye sahip olduğundan, pemfigus

tedavisinde ilk tercih edilen adjuvan immünsupresif ajandır (16). Daha

düşük toksisite, daha düşük sterilite riski ve yaşam boyu daha düşük

malinite riski nedeniyle özellikle genç hastalarda tercih edilebilir (8). DNA ve

RNA sentez ve tamir mekanizmalarını inhibe eden bir pürin analoğudur ve

in vivo olarak hızla aktif metaboliti olan 6-merkaptopürine dönüşür. T ve B

lenfositlere afinitesi vardır ve immünsupresif etkisini bu yolla gösterir.

Maksimum immünsupresyon etkisi 8-12 hafta sonra ortaya çıkar. Etkisi 6

haftadan önce başlamadığından pemfigus grubu hastalıklarda hafif olgular

dışında monoterapide kullanılmaz (11). Günümüzde kortikosteroidlerle

birlikte azatiyoprin kullanımı pemfigusun standart tedavisi haline gelmiştir

(14). Önerilen başlangıç dozu, 1-2 mg/kg/gündür ve en fazla 5 mg/kg/gün

doza kadar artırılabilir (17). 2 mg/kg dozda antiinflamatuar özellik gösterir.

Antikor üretiminin baskılanması için daha yüksek dozlarda kullanılmalıdır

(3). Standart doz 100-150 mg/gün’dür. Azatiyoprinin en önemli ve korkulan

yan etkisi pansitopeniyle kendini gösteren miyelosupresyondur. Bu etki

özellikle ilacın metabolizmasında yer alan tiyopürin metiltransferaz enzim

eksikliği bulunanlarda belirgindir. Mümkünse ilaca başlamadan tiyopürin

metiltransferaz enzim düzeyine bakılması önerilmektedir. Diğer yan etkileri

arasında, bulantı, kusma, diare gibi gastrointestinal yakınmalar, toksik

hepatit, pankreatit, deri döküntüleri, alopesi, hipersensitivite sendromu,

ateş, fırsatçı enfeksiyonlar, onkojenite ve polinöropati sayılabilir (17).

Azatiyoprin ve aktif metabolitleri plasentayı geçer ve teratojenite riski

nedeniyle gebelikte kontrendikedir. Karaciğer fonksiyon bozukluklarında

14

çok dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluklarında doz

azaltılmalıdır (14). Tedaviden önce bazal karaciğer ve böbrek fonksiyonları

değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında ilk ay haftada bir, takip eden 3 ay

boyunca 2 haftada bir ve sonrasında 2 ayda bir karaciğer fonksiyon testleri

ve tam kan sayımı yapılmalıdır (17).

Mikofenolat mofetil; azatiyoprin gibi pürin antagonisti olan yeni bir

immünsupresif ajandır. Genel anlamda güvenilir olması nedeniyle birçok

merkezde büllöz hastalıkların tedavisinde ilk tercih edilen adjuvan haline

gelmiştir (2). Ancak yüksek maliyeti kullanımını sınırlandırmaktadır. Oral

alımını takiben hızla emilir ve aktif metaboliti olan mikofenolik aside

dönüşür. İdrarla ıtrah edilir (16). T ve B lenfosit proliferasyonunu ve antikor

üretimini inhibe ederek etki gösterir. Ayrıca lökositlerin endotelyal hücrelere

adezyonunu da engeller (17). Genellikle ikiye bölünerek 2-2,5 g/gün

dozunda kullanılır. Azatiyoprinden daha az hepatotoksik olduğundan

karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tercih edilebilir (16). Etkisi

geç başlar ve 2-3 ay kullanımından sonra klinik düzelme gözlenebilir (17).

Mikofenolat mofetilin en sık yan etkisi gastrointestinal sistem üzerinedir.

Karın ağrısı, bulantı, kusma, diare yapabilir. İlaca bağlı olarak başta herpes

zoster olmak üzere enfeksiyon insidansında hafif bir artış görülebilir.

Hematolojik yan etkiler dozla ilişkilidir ve geri dönüşümlüdür. Bunlar anemi,

lökopeni ve trombositopeni olarak sayılabilir (8). Daha nadir görülen diğer

yan etkileri; dizüri, pollaküri ve steril piyüri gibi genitoüriner yakınmalar ve

halsizlik, baş ağrısı, kulak çınlaması ve insomnia gibi nörolojik

semptomlardır. Tedavi sırasında ilk ay haftada bir, sonraki 2 ay ayda 2 kez

ve daha sonra yılda bir kez tam kan sayımı yapılmalıdır (17).

Siklofosfamid; azatiyoprinden daha etkili olan alkilleyici bir immünsupresiftir.

DNA helezonları arasında çapraz bağlar kurarak mitotik aktiviteyi bozar.

Gastrointestinal kanaldan emildikten sonra karaciğerdeki sitokrom p450

sistemi ile metabolize olur ve böbrekler yoluyla atılır. Siklofosfamidin

pemfigus tedavisinde önemli bir yeri vardır. Azatiyoprinin etkili olmadığı

olgularda, 50-200 mg/gün, ortalama 1-3 mg/kg/gün dozunda siklofosfamidin

kortikosteroidlerle birlikte kullanımının remisyon sağlamada oldukça etkili

olduğu gözlenmektedir. Ancak ilacın miyelosupresyon, gastrointestinal

yakınmalar, hemorajik sistit, nefrotoksisite, hepatotoksisite, kardiyotoksisite,

kalıcı infertilite ve sterilite, fırsatçı infeksiyonlar, mukozal ülserler, alopesi ve

15

interstisyel akciğer fibrozisi gibi yan etkileri mevcuttur (14,16). Toksik üriner

metabolitlerini seyreltmek için bol su ile alımı önerilmektedir (3). Aynı

zamanda mutajenik ve karsinojeniktir. Uzun süreli kullanımında başta

mesane karsinomu olmak üzere akut miyelositer lösemi ve lenfoma gibi

malinitelere neden olabilir (14). Malinite olasılığı maruziyetten 20-30 yıl

sonra ortaya çıktığından yaşlı bireylerde rölatif risk nedeniyle, pemfigus

tedavisinde siklofosfamid tercih edilebilir (3). Gebelerde kontrendikedir.

Tedavi sırasında yan etki takibi, haftada bir tam kan sayımı ve tam idrar

tetkiki ve ayda bir karaciğer ve böbrek fonksiyon testleriyle yapılmalıdır

(14,16). Pemfigusta kalıcı remisyon sağlanması için genellikle 2-3 yıl oral

siklofosfamid tedavisi gerekmektedir. Siklofosfamidin kortikosteroidlerde

olduğu gibi aylık pulse tedavi şeklinde uygulanması da mümkündür. Bu

uygulama daha az toksiktir, fakat aynı zamanda daha az etkilidir (3,18,19).

Özellikle hemorajik sistit gelişen hastalarda steroid dozunu azaltabilmek

için siklofosfamide alternatif olarak daha az toksik olan klorambusil

kullanılabilir. Klorambusil, B lenfositler üzerine etkisi, T hücrelerine nazaran

daha fazla olan, alkilleyici bir ajandır. Başlangıç dozu 4 mg/gündür, doz 10

mg/güne kadar arttırılabilir (8).

Metotreksat, pemfigus vulgariste steroidden kaçınmak amacıyla

kullanılabilen bir folat antagonistidir. Dihidrofolat redüktazı inhibe ederek

DNA, RNA ve protein sentezini durdurur. En çok görülen yan etkileri

hepatotoksisite, nefrotoksisite, kemik iliğinin baskılanması, bulantı ve

kusma, oral ve gastrointestinal ülserler, alopesi, deri döküntüleri, interstisyel

pnömoni, geri dönüşümlü oligospermi olarak sıralanabilir (14). Önceleri

pemfigus tedavisinde 150 mg/hafta gibi yüksek dozlarda kullanıldığından,

yüksek oranda morbidite ve mortaliteye sebep olduğu görülmüştür (11,16).

Günümüzde steroidlerin güvenli bir şekilde azaltılamadığı pemfigus vulgaris

hastalarında, ortalama 12 mg/hafta dozunda kullanılmaktadır. Ancak diğer

adjuvan tedaviler olmaksızın tam remisyon sağlamada, yetersiz gibi

görünmektedir (8,11).

Altın tuzları, pemfigus tedavisinde bir dönem yaygın olarak kullanılmıştır

(2). Etki mekanizması bilinmemekle birlikte, hafif ve orta şiddetteki

pemfigusta monoterapi olarak bile etkili bulunmuştur. İlacın etkisi tedaviden

6 ay sonra ortaya çıktığından başlangıçta oral kortikosteroidlerle birlikte

16

kullanılmalıdır (16). Altın tuzlarının etkinliği diğer immünsupresiflerden daha

düşüktür, ancak karsinojenik olmaması ve infertiliteye yol açmaması

nedeniyle genç hastalarda tercih edilebilir (8).

Pemfigus vulgarisin siklosporine yanıtı konusunda çelişkili veriler

bulunmaktadır. Siklosporin T lenfositlerde sinyal iletimini baskılayıp başta

İL-2 olmak üzere bazı lenfokinlerin salınımını engeller. Hücresel immüniteyi

belirgin olarak baskılarken humoral immüniteyi de azaltır. Hepatik sitokrom

p450 enzim sistemi ile metabolize edildiğinden hepatik yetmezliği olanlarda

doz ayarlaması yapılmalıdır. Renal fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon,

hiperlipidemi, tremor, hirsutizm ve gingival hiperplazi gibi yan etkileri

bulunmaktadır (8). Araştırmaların çoğunda siklosporin, pemfigus

tedavisinde adjuvan olarak önerilmemektedir (11,20).

Hafif pemfigus olgularında adjuvan tedavide tek başına ya da nikotinamidle

birlikte tetrasiklin kullanımı denenebilir (11). Tetrasiklinler nötrofil ve

eozinofil kemotaksisini baskıladıkları gibi muhtemelen matriks

metalloproteinazlarını düzenleyerek dermoepidermal bileşkeyi de

güçlendirmektedirler. Bir yıldan uzun süre kullanıldıklarında ilaca bağlı

lupus eritematozus, otoimmün hepatit ve hipersensitivite reaksiyonlarına

neden olabilirler. Minosiklinle bu etkiler daha geç ortaya çıkmaktadır.

Nikotinamidin ise adenozin bifosfatı artırarak lökosit ve mast hücrelerini

stabilize etme etkisi vardır. Önerilen; 2 gr/gün dozunda tetrasiklinle 1500

mg/gün nikotinamidin kombine olarak adjuvan tedavide kullanılmasıdır. En

sık yan etkiler gastrointestinal sistem üzerinedir (16).

Dapson, lizozomal membran ve enzim aktivitesini, kemotaktik uyarılara

karşı nötrofil cevabını, kompleman aktivasyonu ve depolanmasını

engelleyerek antiinflamatuar etki gösteren bir sülfon türevidir (14). 100-300

mg/gün dapsonun prednizolon tedavisine eklenmesiyle olumlu yanıt alınan

birkaç pemfigus olgusu bildirilmiştir. Ancak pemfigus vulgaristen ziyade

pemfigus foliaseusta etkili bulunmuştur. Ayrıca dapson, İgA pemfigusu ve

pemfigus herpetiformisin tedavisinde ilk seçenektir. Özellikle glukoz-6-fosfat

dehidrogenaz eksikliği bulunanlarda hemoliz ve methemoglobinemiye yol

açar. İştahsızlık, bulantı, kusma, baş ağrısı, görme keskinliğinde azalma,

insomnia, psikoz, geçici periferik nöropati, ateş, hematüri, hepatit ve deri

döküntüleri diğer yan etkileridir (8).

17

Yüksek doz insan immünglobulini, hızlı etki başlangıcı nedeniyle

pemfigusun kontrol fazında kullanılabildiği gibi, steroidden kaçınma ajanı

olarak sağlamlaştırma fazında da kullanılabilir. 1,2-2 gr/kg dozun 3-5 güne

bölünerek 2-4 haftada bir 1-34 siklus uygulanmasıyla başarılı sonuçlar

alınmıştır. Geleneksel tedavilere cevap vermeyen veya diğer tedavilere

bağlı ciddi yan etki gelişen pemfigus olgularında denenebilir (11). Etki

mekanizması konusunda birçok fikir öne sürülmüştür. Bunlar arasında

makrofajlar üzerindeki Fc reseptörlerinin blokajı, aktif komplemanların

hedef hücreler tarafından alımının engellenmesi, sitokin ve antagonistlerinin

sentez ve salınımının düzenlenmesi, T ve B hücre fonksiyon ve

proliferasyonunun değiştirilmesi, otoantikorların nötralizasyonu sayılabilir

(8). Uzun süreli remisyon sağlamaması ve masraflı oluşu, intravenöz

immünglobulinin dezavantajlarıdır (3).

Plazmaferez serumdaki patojenik antikor miktarını azaltmanın en iyi ve hızlı

yoludur (3). Hasta kanının alınıp, bir filtre yardımıyla ayrılan hücresel

elemanların, hastaya geri verilmesi esasına dayanır. Böylece kan, mevcut

otoantikorlardan temizlenmiş olur (8). Ancak işlemden sonra paradoks

olarak B hücrelerinin antikor üretimi rebaund mekanizmasıyla artar. Bu

olay, tedaviye siklofosfamid gibi alkilleyici bir ajanın eklenmesiyle avantaja

dönüştürülebilir. Çünkü siklofosfamid hızlı bölünen hücrelere daha etkilidir.

Pulse siklofosfamid ve plazmaferez kombine tedavisi ile hastalık hızla

kontrol altına alınabilir (3). İmmünoaferez ise daha özgül bir tedavi

seçeneğidir. Burada sadece İgG tipindeki patojenik antikorlar hasta

serumundan ayrılır. Ancak plazmafereze oranla daha pahalı bir yöntemdir

(16).

Ekstrakorporeal fotokemoterapi dirençli ve geleneksel tedavilerle başarı

sağlanamayan pemfigus vulgaris olgularında uygulanabilir. Bu tedavide

hastaya önce sistemik psoralen verilir. Kan alınıp santrifüj edilerek plazma

ile kanın şekilli elemanları ayrılır. Daha sonra plazma, UVA ışınına maruz

bırakılır ve hücresel elemanlarla birleştirilerek hastaya geri verilir. İşlem

ayda bir kez, 2 ardışık gün uygulanır. Psoralene bağlı yan etkiler,

fotosensitivite ve bulantıdır. Hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, flushing

ve taşikardi ekstrakorporeal fotokemoterapinin diğer yan etkileridir (8).

18

Hafif pemfigus olgularında çok potent bir topikal steroidin hastalığı kontrol

edebildiği bildirilmiştir. Ancak 7 hastanın 3’ünde steroid ya da adjuvan

ajanlarla sistemik tedaviye başlamak gerekmiştir (21). Pemfigusun diğer

formlarında, özellikle pemfigus eritematozusta topikal steroidler tedavide

faydalıdır (2).

Pemfigus vulgaris dışındaki pemfigus tiplerinin tedavisinde başka

yaklaşımlar da mevcuttur. Örneğin; Hymes ve Jordan sistemik steroide iyi

cevap vermeyen 3 pemfigus foliaseuslu olguda, tedaviye 200 mg/gün

hidroksiklorokinin eklenmesi ile aylar sonra iyileşme sağlandığını

bildirmişlerdir (22). 1,5 mg/gün kolşisin ve sistemik retinoidlere cevap veren

İgA pemfigus vakaları bildirilmiştir (8). Anti-CD20 monoklonal antikoru

(Ritüksimab) ile remisyon sağlanan paraneoplastik pemfigus olguları

yayınlanmıştır (23).

Pemfigusta uzun süreli klinik remisyon sağlandığında tedavi

sonlandırılabilir. Bu karar büyük oranda klinik seyre göre verilir, ancak

immünfloresan çalışmalar negatif ise relaps şansı daha azdır. Direkt

immünfloresan negatif ise relaps riski %13-27, pozitif ise %44-100 oranında

bildirilmiştir. İndirekt immünfloresan negatif olduğunda %24 olan relaps

oranı, pozitif olduğunda %57’ye yükselir (11).

19

MATERYAL ve METOD

Çalışmamıza 1998-2004 yılları arasında en az bir kez servisimizde

yatırılmış olan 63 hasta ile, aynı yıllarda ayaktan takip edilen 3 hasta olmak

üzere toplam 66 pemfiguslu hasta dahil edildi. Ayaktan takip edilen

hastalardan 2’si 1998 yılından önce kliniğimizde yatırılarak tedavi edilmişti.

Kalan 1 hasta ise hiç hospitalize edilmemişti. Olgulara ait veriler arşivdeki

dosyalar ve poliklinik takip dosyaları taranarak elde edildi. Hastaların

15’iyle irtibat kurulamadığından taburcu olduktan sonraki klinik

durumlarıyla ilgili bilgi alınamadı.

Hasta dosyaları taranarak olguların demografik özellikleri, hastalığın ortaya

çıkış yaşı, tanı alıncaya kadarki hastalık süresi ve takip süreleri kaydedildi.

Ayrıca, hastalıklarının başlangıcında “sadece mukoza tutulumu olanlar”,

“sadece deri tutulumu olanlar”, “mukoza ve deri tutulumu olanlar” belirlendi.

Hastaların tanısı, klinik ve histopatolojik bulgularla konulmuştu. Bazı

hastalarda tanı direkt ve indirekt immünfloresan bulguları ve Tzanck testi ile

desteklenmişti. Bu bulgular ışığında pemfigus alt gruplarının oranları

saptandı. Çalışmamızda klinik tanı, histopatolojik tanı ve direkt

immünfloresan bulgularının korelasyonu da incelendi.

Etkilenen vücut bölgeleri, başlangıç kortikosteroid dozu ve adjuvan

kullanımı göz önüne alınarak oluşturulan pemfigus şiddet skalasına göre

hastalar, hafif, orta ve şiddetli olmak üzere gruplandırıldı (Tablo 3). Şiddet

skalası oluşturulurken, Herbst ve Bystryn’ in belirledikleri skala, pemfigus

grubu hastalara genel yaklaşımımız ışığında modifiye edildi (24). Hastalığın

yaygınlığı ve tedavinin yoğunluğu, 1 ile 4 arasında puan verilerek ayrı ayrı

hesaplandı. Hastalığın yaygınlığı değerlendirilirken vücut, 8 yüzey alanına

bölündü ve üzerinde bir veya daha fazla pemfigus lezyonu olan alanlar

skorlamaya dahil edildi. Tedavinin yoğunluğu, kilo başına başlangıçta

verilen prednizolon eşdeğeri steroid dozuna göre derecelendirildi. Adjuvan

başlanan hastalarda skora 1 veya 2 puan daha eklenerek toplam skor

bulundu. En son puanı ≤ 3 olan olgular hafif, 4 ile 6 arasında olanlar orta ve

≥ 7 olanlar şiddetli kabul edildi.

20

Tablo 3. Pemfigus şiddet skalası

SKORHastalığın

Yaygınlığı (*)Tedavi yoğunluğu

(Prednizolon eşdeğeri steroid)1 1-2 < 1 mg/kg2 3-4 1-1,9 mg/kg3 5-6 2-2,9 mg/kg4 7-8 ≥ 3 mg/kg

+1+2

≤100 mg/gün azatiyoprin/Siklofosfamid, dapson, siklosporin

>100 mg/gün azatiyoprin/Siklofosfamid, İVİg(*) Vücut alanları: saçlı deri, yüz/boyun, gövde üst yarısı, gövde alt yarısı, kollar,

bacaklar, oral mukoza, genitalya

≤ 3 = HAFİF4-6 = ORTA≥ 7 = ŞİDDETLİ

Bu gruplar; kontrol fazının süresi, relaps oranları ve hastaların son durumu

açısından birbirleriyle karşılaştırıldı. Kontrol fazının süresi; yeni lezyon

çıkışının durup, lezyonların büyük kısmının epitelize olduğu ve

kortikosteroid dozunun düşürülmeye başlandığı süre olarak belirlendi.

Hastaların son durumu; aktif hastalık, kısmi remisyon, tam remisyon ve

eksitus olarak gruplandırıldı. Aktif hastalık; halen >20 mg/gün prednizolon

eşdeğeri kortikosteroid alan grup olarak tariflendi. Kısmi remisyon grubu; ≤

20 mg/gün prednizolona eşdeğer steroid alan ve tek tük yeni lezyon çıkışı

olsa da ufak doz artırımıyla kontrol edilebilenler olarak tanımlandı. Tedavi

gereksinimi kalmayan, hiç lezyonu olmayan olgular ise tam remisyonda

kabul edildi. Tam veya kısmi remisyonda olup da yeni lezyon çıkışı gelişen

ve 20 mg/günün üzerinde prednizolon gerektiren hastalar, relaps olarak

değerlendirildi.

Ayrıca pemfigus vulgaris ve vejetans ile diğer pemfigus tipleri klinik seyir ve

tedavi sonuçları açısından birbirleriyle karşılaştırıldı.

Çalışmamızda kortikosteroidler ve pemfigus tedavisinde kullanılan diğer

immünsupresiflerle ortaya çıkan yan etkiler ve oranları da araştırıldı.

Sonuçların istatistiksel değerlendirilmesinde nonparametrik testlerden

21

yararlanıldı. Tutulum bölgeleri ve başlangıçtaki hastalık şiddeti açısından üç

gruba ayrılan hastaların klinik özellikleri Kruskal Wallis testi ile

karşılaştırıldı. Cinsiyetler arasında, tanıya kadar geçen süre açısından;

pemfigus tipleri arasında ise kontrol fazının süresi açısından fark olup

olmadığı Mann Whitney U testi ile araştırıldı. Epidermisin tamamını tutanlar

ile diğer pemfigus tiplerinin, relaps oranları ve gelinen son durum açısından

karşılaştırılmalarında Ki-kare testi kullanıldı. P< 0.05 olduğunda aradaki

fark anlamlı kabul edildi. Elde edilen verilerin istatististiksel analizi,

bilgisayar ortamında “SPSS for Windows” programı aracılığı ile yapıldı.

22

BULGULAR

Çalışmaya dahil edilen 66 hastanın 25’i erkek, 41’i kadındı. Erkek:kadın

oranı 1:1,6 olarak belirlendi. Hastaların yaşları 18 ile 72 arasında

değişiyordu. Yaş ortalaması 47±15,4 idi.

Olguların memleket dağılımına bakıldığında, çoğunun Doğu Anadolu ve

Karadeniz Bölgesi kökenli oldukları saptandı. Memleket dağılımına ait

grafik şekil 1’de gösterilmiştir.

Hastalığın ortaya çıkış yaş ortalamasının 44,7 olduğu ve bu sayının

kadınlarda 45,2, erkeklerde ise 43,6 olduğu görüldü.

3 olguda ailede immünobüllöz hastalık varlığı öğrenildi. Bunlardan 2’sinin

ailesindeki büllöz hastalık, pemfigus vulgaris, 3. olgudaki ise büllöz

pemfigoid idi.

23

B a t ı T r a k y aG ü n e y d o ğ uA n a d o l uD o ğ u A n a d o l uİ ç A n a d o l uK a r a d e n i zM a r m a r aM e m l e k e t2 52 01 51 050H a s t a S a y ı s ı132 262 21 2

Şekil 1. Pemfigus grubu hastaların memleket dağılımı

Hastaların 2’sinde pemfigusa eşlik eden başka otoimmün hastalıklar da

mevcuttu. Bu hastalıklar, olguların 1’inde ülseratif kolit ve romatoid artrit,

diğerinde ise vitiligo idi.

Hastaların 11’inde (%17) başvuru anında sadece mukoza tutulumu, 11’inde

(%17) sadece deri tutulumu ve 44’ünde (%66) deri ve mukoza tutulumu

bulunmaktaydı.

Hastaların demografik ve klinik özellikleri tablo 4’de özetlenmiştir.

Tablo 4. Hastaların klinik ve demografik özellikleri

Cins Başlangıç yaşı

Mi

n

Mak

s

Ort St.dev

Aile öyküsü Eşlik eden otoimmün

hastalık

Tutulum

M D M+D

K=41

E=25 16 72 44,7 16,43 HS +

(2 PV,1 BP)

2 HS (+)

(1 V,1 ÜK+RA) 11 11 44

HS: Hasta, PV: Pemfigus vulgaris, BP: Büllöz pemfigoid, V: Vitiligo, ÜK: Ülseratif kolit, RA: Romatoid artrit, M: Mukoza, D: Deri

Hastalığın ilk semptomlarından tanıya kadar geçen süre 7 gün ile 5 yıl

arasında, ortalama 9,4 ay idi. Sadece mukozal tutulumlu olgularda tanının,

deri tutulumu olan olgulara göre daha geç olarak, ortalama 11 ayda

konduğu tespit edildi. Ancak tutulum bölgeleriyle tanı konma süreleri

arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p= 0,06). Tanıya

kadar geçen süre ile tutulum bölgeleri arasındaki ilişkiyi gösteren tablo

aşağıda görülmektedir.

24

Tablo 5. Tanı konuluncaya kadar geçen sürelerin tutulum bölgeleriyle ilişkisi

Tutulum

Tanıya kadar geçen süre (ay)Minimum Maksimum Ortalama Standart deviasyon

Sadece mukoza 1 36 11 13,5Sadece deri 0,6 36 10 11,3

Mukoza ve deri 0,25 60 8,8 11,8

Tanıya kadar geçen sürenin kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasla

belirgin olarak uzamış olduğu görüldü. Erkek hastalar hastalık

başlangıcından ortalama 6,5 ay sonra bir dermatoloğa ulaşırken,

kadınlarda bu süre ortalama 11,4 ay idi. Ancak sürelerle cinsiyet arasında

istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p=0,108).

44 hastanın ilk tanısı kliniğimizde konmuştu. 22 hasta ise başka

merkezlerde tanı alıp kliniğimizce takip edilmişti. Hastalardan 54’ünün klinik

tanısı pemfigus vulgaris, 3’ünün pemfigus vejetans, 3’ünün pemfigus

eritematozus, 4’ünün pemfigus foliaseus ve kalan 2’sinin büllöz pemfigoid

idi. Büllöz pemfigoidli 2 olgunun birinde Nikolsky belirtisi negatifti, ancak

histopatolojik tanı pemfigus vulgaris idi. Diğerinde ise 2. yatışta klinik daha

farklıydı. Tanı pemfigus foliaseus olarak değişti ve histopatolojik olarak da

doğrulandı.

Hastaların tümünde histopatolojik inceleme yapılmıştı. 56’sı pemfigus

vulgaris, 2’si pemfigus vejetans, 1’i pemfigus eritematozus, 5’i pemfigus

foliaseus, 1’i pemfigus herpetiformis ve 1’i İgA pemfigus olarak

değerlendirilmişti.

46 hastaya yapılan direkt immünfloresan incelemenin 33’ü (%72) pozitif

olarak sonuçlandı. Bunların 31’inde İgG, 3’ünde İgM, 3’ünde İgA ve 18’inde

C3 ile boyanma oldu. Olguların hiçbirinde direkt immünfloresan ile fibrinojen

birikimine rastlanmadı.

8 hastaya indirekt immünfloresan inceleme yapıldı. Hastaların 7’sinde İgG,

1’inde İgA tipi otoantikorlar saptandı. Otoantikor titreleri; 1/100-1/10

arasında değişiyordu.

Tzanck testi yapılan 6 hastanın 4’ünde Giemsa ile boyamada akantolitik

25

hücrelere rastlandı.

66 hastanın 23’ü sadece kortikosteroidle, 1’i sadece adjuvan ile, geriye

kalan 42 hasta ise kortikosteroide adjuvan eklenerek tedavi edilmişti

.

Hastaların 65’ine ilk planda kortikosteroid başlanmıştı. Başlangıçta

uygulanan kortikosteroid dozuna göre hastalar; kilo başına < 1 mg, 1-1,9

mg, 2-2,9 mg, ≥ 3 mg prednizolon eşdeğeri alanlar şeklinde 4 gruba ayrıldı.

Başlangıç prednizolon dozuna göre hastaların dağılımı şekil 2’de

görülmektedir.

Şekil 2. Başlangıç prednizolon dozuna göre hastaların dağılımı

Epidermisin tamamını tutan tipler dışında pemfigus grubu hastalık

(pemfigus foliaseus, pemfigus eritematozus, İgA pemfigus, pemfigus

herpetiformis) tanısı alan olgularımıza, 2 mg/kg veya üzerinde prednizolon

eşdeğeri kortikosteroid başlamama eğiliminde olduğumuz görüldü.

Epidermisin tamamını tutan tipler, yüzeyel pemfigus formları ve yeni

tanımlanmış pemfigus grubu hastalıklarda, başlangıçta tercih ettiğimiz

26

> = 3 m g / k g2 - 2 , 9 m g / k g1 - 1 , 9 m g / k g< 1 m g / k gB a s l a n g ı ç K o r t i k o s t e r o i d D o z u5 04 03 02 01 00H a s t a S a y ı s ı

steroid dozlarını gösteren grafik şekil 3’te görülmektedir.

Tutulum alanlarına göre başlanan kortikosteroid dozlarına bakıldığında;

sadece mukoza tutulumu olan olguların hiçbirine ≥ 3 mg/kg gibi yüksek

dozda steroid başlamadığımız görüldü. Bunun yanı sıra mukoza ve derinin

birlikte tutulduğu olgularda ise ≥ 1 mg/kg prednizolon eşdeğeri dozları tercih

ettiğimiz dikkati çekti. Deri ve mukoza tutulumlarına ve başlangıç steroid

dolarına göre hasta dağılım sayı ve yüzdeleri tablo 6’da gösterilmiştir.

Adjuvan kullanımına göre hastalar adjuvan almayanlar, ≤ 100 mg/gün

azatiyoprin veya siklofosfamid veya dapson alanlar ve > 100 mg/gün

azatiyoprin veya siklofosfamid veya İVİg veya birden fazla adjuvan alanlar

şeklinde 3 gruba ayrıldı. Hastaların adjuvan alımına göre dağılımı şekil 4’te

Tablo 6: Tutulum alanları ve başlangıç kortikosteroid dozuna göre hasta dağılım ve yüzdeleri

Tutulum Başlangıç kortikosteroid dozu (Prednizolon)< 1 mg/kg 1-1,9 mg/kg 2-2,9 mg/kg ≥ 3 mg/kg

Toplam

Sadece mukoza 1 (%1,5) 6 (%9,2) 4 (%6,2) 0 (%0) 11 (%16,9)

Sadece deri 2 (%3,1) 6 (%9,2) 1 (%1,5) 1 (%1,5) 10 (%15,4)

Mukoza ve deri 0 (%0) 29 (%44,6) 11 (%16,9) 4 (%6,2) 44 (%67,7)

Toplam 3 (%4,6) 41 (%63,1) 16 (%24,6) 5 (%7,7) 65 (%100)

27

Şekil 3. Pemfigus tiplerine göre başlangıç kortikosterid dozlarının hastalar arasındaki dağılımı

Y e n i T a n ı m l a n m ı ş T i p l e rY ü z e y e l F o r m l a rE p i d e r m i s i n T a m a m ı n ıT u t a n l a rP e m f i g u s T i p l e r i4 03 02 01 00H a s t a S a y ı s ı> = 3 m g / k g2 - 2 , 9 m g / k g1 - 1 , 9 m g / k g< 1 m g / k gB a ş l a n g ı çK o r t i k o s t e r o i d D o z u

verilmektedir.

Şekil 4: Hastaların adjuvan kullanımına ve tipine göre dağılımı

Steroid başlamadığımız, sadece adjuvan alan tek hasta pemfigus foliaseus

tanısı konan hastamızdı ve 2 gr/gün tetrasiklin ve 1,5 gr/gün nikotinamid ile

tedavi edilmişti. Steroide ek olarak adjuvan alan 44 hastanın 41’inde (%93)

ilk tercih 50-150 mg/gün azatiyoprin idi. Kalan 3 hastanın 1’inde 2 gr/kg

İVİg, diğerinde 100 mg/gün dapson ve 3. hastada 2 gr/gün tetrasiklin ile 1,5

gr/gün nikotinamid kombinasyonu tercih edilmişti. Sadece steroid alan

hastaların 8’ine takipleri sırasında adjuvan eklenmişti. Hastaların 2’sinde

tek adjuvan eklenmesiyle yeterli klinik yanıt alınamadığından, bu olgular

dirençli kabul edilmiş ve birden fazla adjuvanla tedavi edilmişlerdi. Bu 2

olgunun birine 2 ardışık gün, 500 mg/gün pulse kortikosteroid de

verilmişti.10 hastada ortaya çıkan yan etkiler veya tedaviye yeterli yanıt

alınamaması nedeniyle, yatışları ya da takipleri sırasında adjuvan

değişikliği yapılmıştı.

28

A: Adjuvan almayanlar,

B: ≤ 100 mg/gün Azatiyoprin/Siklofosfamid veya dapson veya tetrasiklin-

Nikotinamid kombinasyonu alanlar,

C: > 100 mg/gün Azatiyoprin/Siklofosfamid veya İVİg veya birden fazla

adjuvan alanlar

CBAA d j u v a n K u l l a n ı m ı3 02 52 01 51 050H a s t a S a y ı s ı

Herbst ve Bystryn’in skalalarını temel alarak oluşturduğumuz pemfigus

şiddet skalasına göre, hastaların 8’i hafif, 41’i orta şiddette ve 17’si şiddetli

olgular olarak kabul edildi. Hastalık şiddeti gruplar arasında yaş veya

cinsiyet açısından farklılık göstermiyordu.

Bu 3 grup, yeni lezyon çıkışının durduğu, mevcut lezyonların büyük oranda

epitelize olduğu ve kortikosteroid dozunun düşürülmeye başlandığı periyod

olan kontrol fazının uzunluğu açısından kıyaslandığında gruplar arasında

anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,08). Hastalarda kontrol fazı 3 ile 88 gün

arasında, ortalama 29 gün sürmüştü. Yatan hastaların 7’si henüz kontrol

fazını tamamlamadan kendi istekleriyle ya da maddi zorunluluklar nedeniyle

taburcu edilmişlerdi. 1 hasta ise yatışının 27. gününde henüz steroid doz

düşümüne geçilemeden eks olmuştu.

Veriler, pemfigus vulgaris ve vejetanslı olgular ile diğer pemfigus grubu

hastalarda ayrı olarak da değerlendirildi. Tüm epidermisi tutan tiplerde

başlangıç yaşı ortalama 44,4 idi. Pemfigus vulgarisli hastalardan mukoza

tutulumu olmadan deri tutulumuyla başvuranların sayısının 4 (%7,1) olduğu

görüldü. Sadece deri tutulumuyla gelen diğer 6 hastaya yüzeyel pemfigus

ya da yeni tanımlanmış pemfigus grubu hastalık tanısı konmuştu.

Başlangıçta sadece mukoza tutulumu bulunan 11 hastanın 2’si pemfigus

vejetans, diğerleri pemfigus vulgaris tanısı almıştı. Şiddetli kabul edilen

olguların tümü epidermisin tamamını tutan pemfigus grubuna dahildi. Pemfigus vulgaris ve vejetans grubu ile diğer pemfigus grubu hastalar,

kontrol fazının süresi açısından farklılık göstermiyordu (p=0,17).

Tedavi yaklaşımımız değerlendirildiğinde; pemfigus vulgaris veya vejetans

dışında bir tanı alan 9 pemfigus hastamızın 6’sına sadece steroid, 1’ine

sadece adjuvan ve kalan 2’sine steroide ek olarak adjuvan başladığımız

görüldü. Pemfigus vulgaris ve vejetans tanılı hastalar ile diğer hastaların

verilerinin karşılaştırıldığı tablo aşağıda görülmektedir.

29

PV: Pemfigus vulgaris, PVj: Pemfigus vejetans, K: Kadın, E: Erkek, Ort. BY: Ortalama

başlangıç yaşı, M: Mukoza, D: Deri, H: Hafif, O: Orta, Ş: Şiddetli, S: Steroid, A: Adjuvan,

Ort. KF: Ortalama kontrol fazı süresi (gün)

Hastaların kliniğimizde yatış sayıları 0 ile 7 kez arasında değişiyordu. Çoğu,

1 kez yatmıştı. Hastaların bir kısmı yeni tanı alarak, bir kısmı relaps

nedeniyle ve kalan kısmı steroid yan etkilerinin kontrolü amacıyla

yatırılmıştı. Serimizde sadece ayaktan takip edilmiş olan 1 hasta mevcuttu.

Hastalardaki relaps oranlarına bakıldığında dosyalarına ve kendilerine

ulaşılabilen 51 hastanın 19’unda (%37,3) takipleri sırasında relaps

olmadığı, 16’sında (%31,4) 1 kez relaps olduğu, 12’sinde (%23,5) 2 kez

relaps olduğu ve kalan 4 hastada (%7,9) 3 veya daha fazla relaps olduğu

görüldü. İlk başvuru sırasındaki hastalık şiddetiyle relaps oranları arasında

ilişki kurulamadı (p=0,25). Epidermisin tamamını tutan tipler ile diğer

pemfigus tipleri arasında relaps oranları açısından fark görülmedi (p=0,64).

Relapsın görüldüğü steroid dozlarına bakıldığında, sıklıkla olgularda, 5

mg/gün prednizolon eşdeğeri steroid almaktayken hastalığın nüks ettiği

gözlendi. İlacı kendiliğinden bırakmış hastalarla, doktor kontrolüyle ve

önerisiyle ilacı kesen hastalar karşılaştırıldığında, ilacı bırakmış hastaların

tümünde (%100) relaps görülürken, düzenli ilaç kullanan ve doktorun

önerisiyle ilacı kesen hastaların %17 sinde relaps olduğu saptandı. Bu

verilere ait tablo aşağıda görülmektedir

Tablo 7. Epidermisin tamamını tutan pemfiguslu hastalarla diğer tip pemfiguslu hastaların demografik ve klinik özelliklerinin karşılaştırılması

Pemfigus Tipleri

Cins

K E Ort. BY Tutulum Şiddet

Tedavi

S A S+AM D M+D H O Ş

Ort. KF (gün)

PV + PVj 8 19 44,4 1 4 2 5 5 7 5 0 42 9

Diğerleri 3 6 46,5 0 7 2 3 6 0 6 1 2 2,4

30

En az bir kez yatırılmış olan 65 hastanın 3’ü, servisimizde yatmakta

oldukları sırada kaybedildiler. Bunlardan biri, 60 yaşında kadın hastaydı ve

≥ 3 mg/kg prednizolona eşdeğer dozda steroid ve 150 mg/gün azatiyoprin

almaktaydı. Ölüm sebebi; kardiyoemboli sonucu beyinde bazal ganglionlar

seviyesinde gelişen enfarkt idi. İkincisi, 65 yaşında erkek idi. Adjuvansız,

1,7 mg/kg dozunda steroid almaktayken gastrointestinal kanama nedeniyle

kaybedildi. 3. olgu ise 1,5 mg/kg prednizolona eşdeğer steroid ve 100

mg/gün azatiyoprin almaktayken kardiyopulmoner emboli nedeniyle eksitus

olan 69 yaşında kadın hastaydı.

Ulaşılabilen hastaların son durumlarına bakıldığında 1 hastanın, taburcu

olduktan 1 ay sonra steroidi kendiliğinden kesmiş olduğu ve mukoza veya

deri lezyonunun olmadığı öğrenildi. Hastaların 11’inde hastalık, aktivitesini

sürdürüyordu ve bu hastalar halen 20 mg/gün’ün üzerinde prednizolon

eşdeğeri steroid almaktaydılar. 21 hasta, ≤ 20 mg/gün prednizolonla

lezyonsuz seyretmekteydi. Bu hastalar kısmi remisyonda kabul edildi.

Hastaların 10’unda ise tedavi, tarafımızdan kesilmişti ve bu hastalar hali

hazırda tam remisyondaydılar. Telefon görüşmeleri sonucunda, hastaların

5’inde, taburcu olduktan sonra, hastalığın mortaliteyle sonlandığı anlaşıldı.

Toplam mortalite oranı %15,7 ve ortalama mortalite yaşı 60 idi. Sadece

mukoza tutulumlu olguların hiçbirinde mortalite gözlenmezken, sadece deri

tutulumu olanların %14’ünde ve mukozayla birlikte deri tutulumu bulunan

hastaların %19’unda mortalite gelişmişti. Hastalığın başlangıçtaki şiddeti ve

tutulum alanlarıyla gelinen son durum arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı

(p=0.571). Mortal seyreden 8 olgunun 5’i kortikosteroidle birlikte adjuvan

tedavi alırken, geriye kalan 3’ü sadece kortikosteroidle tedavi

edilmekteydiler. Tablo 9’ da hastaların son durumu ve başlangıçtaki

hastalık şiddeti karşılaştırılmıştır.

Tablo 8. İlacı kendiliğinden veya doktor kontrolünde bırakanların relaps oranları

Relapsİlacı kendiliğinden

bırakanlarİlacı doktor kontrolünde

bırakanlar

Var 7 (%100) 2 (%17)Yok 0 (%0) 10 (%83)Toplam 7 12

31

Tablo 9. Başlangıçtaki hastalık şiddetine göre hastaların son durumlarının karşılaştırılması

Son Durum ŞİDDET

Hafif Orta ŞiddetliToplam

Aktif Hastalık 2 7 2 11

Kısmi remisyon 3 13 5 21

Tam remisyon 1 7 2 10

Eksitus 0 5 3 8

Toplam 6 32 12 50 Tam remisyonda olan 10 hastanın remisyona giriş ve remisyonda kalış

sürelerine bakıldığında ise; hastaların 2’sinde (%20) hastalığın

başlangıcından itibaren ilk 1 yıl, 5’inde (%50) ilk 2 yıl içinde tedavinin

sonlandırılabildiği saptandı. Kalan 5 olguda hastalık, remisyon ve

relapslarla seyrederek, 26 ile 160 ay arasında tam remisyona ulaşmıştı. 10

hastanın 9’u 6 aydan uzun süredir tam remisyondaydı. En uzun süredir

tedavisiz ve lezyonsuz olan hastamız, İgA pemfigus tanısı alan olguydu. Hastanın 45 aydır tam remisyonda olduğu öğrenildi.

Sadece pemfigus vulgaris ve vejetanslı hastalar değerlendirildiğinde;

ulaşılabilen 46 pemfigus vulgaris ve vejetanslı hastanın 9’unun (%20) tam

remisyonda olduğu tespit edildi. Fatal seyreden 8 olgunun tümünün tanısı

pemfigus vulgaristi ve tedavi başlangıcından itibaren 1,5 ay ile 84 ay

arasında ortalama 2 yılda kaybedilmişlerdi. Yatış dosyalarına veya

kendilerine ulaşılabilen olgulara bakıldığında; pemfigus vulgaris ve

vejetanslı hastaların %63’ünde relaps olmuşken, diğer tiplerde bu oranın

%75 olduğu görüldü.

Araştırmamızda pemfigusun seyri sırasında ortaya çıkan yan etkiler

incelendiğinde, olguların %63’ünde cushingoid görünüm, %54’ünde lipid

profilinde bozulma, %34’ünde steroide bağlı gelişen hipertansiyon,

%33’ünde katarakt, %33’ünde bakteriyel enfeksiyon, %29’unda tedaviye

bağlı olarak karaciğer enzimlerinde yükselme ve %29’unda gaitada gizli

kan pozitifliği, %26’sında ilk kez ortaya çıkan kan şekeri yüksekliği ya da

diyabet disregülasyonu, %25’inde steroid miyopatisi, %23’ünde hipertrikoz,

%13’ünde psişik yan etkiler, %13’ünde viral enfeksiyon, %12’sinde

32

hepatosteatoz, %6’sında kemiklerde avasküler nekroz, %2’sinde tüberküloz

reaktivasyonu ve %2’sinde konvülziyon geliştiği gözlendi. Bu yan etkilerin

dağılımı aşağıdaki grafikte görülmektedir.

TARTIŞMA

Pemfigus tüm ırkları ve her iki cinsiyeti, özellikle orta yaşlı bireyleri

etkileyen, akantolizle karakterize, mukokütanöz immünobüllöz bir hastalık

grubudur. Türkiye’de genel olarak pemfigus insidansını değerlendiren bir

çalışma yapılmamıştır. Uzun ve arkadaşlarının Akdeniz Bölgesi’nde

yaptıkları araştırma sonucunda; bu yörede insidansın 0,24/100.000/yıl

olduğu bildirilmiştir (25).

33

0

5

10

15

20

25

30

35

Ost

eopo

roz

Miy

opat

i

Ava

skül

er N

ekro

z

Kat

arak

t

Vira

l Enf

eksi

yon

Bak

teriy

el E

nfek

siyo

n

Tbc

Rea

ktiv

asyo

nu

Hep

atos

teat

oz

KC

Enz

im Y

ükse

kliğ

i

Hip

ergl

isem

i

Hip

erlip

idem

i

Hip

erta

nsiy

on

Gai

tada

Giz

li K

an

Cus

hing

oid

Gör

ünüm

Psiş

ik Y

an E

tkile

r

Hip

ertr

ikoz

Kon

vülz

iyon

Yan etkiler

Has

ta S

ayıs

ı

Şekil 5. Pemfigus seyri sırasında ortaya çıkan yan etkilerin dağılımı

Sunmakta olduğumuz 66 hastalık çalışmamızda, kadın hastaların erkek

hastalara oranı 1,6 olarak bulundu. İran, Güney Afrika, İtalya ve İngiltere’de

yapılan çalışmalar da, benzer şekilde hafif bir kadın üstünlüğünü

desteklemektedir (26-30). Hırvatistan ve Kuveyt’te ise hastalığın kadınlarda

belirgin olarak daha sık görüldüğü tespit edilmiştir (31,32). Bununla beraber

Demircioğlu ve arkadaşlarının pemfigus vulgarisli 32 hastayla yaptıkları

çalışma ile Bulgaristan, Hindistan ve Singapur’dan yapılmış yayınlarda

hastalığın, her iki cinsi eşit olarak etkilediği bildirilmiştir (33-36).

Hastaların memleket dağılımına bakıldığında, 2/3 oranında Doğu Anadolu

ve Karadeniz Bölgesi kökenli oldukları saptandı. Akdeniz ve Ege Bölgesi

kökenli hastamız bulunmamaktaydı. Bu sonuçlar; İstanbul’un Doğu Anadolu

ve Karadeniz bölgelerinden fazla miktarda göç alması ve Karadeniz

Bölgesi’ne yakın mesafede bulunmasıyla ilgili olabilir. Güneydoğu Anadolu,

İç Anadolu, Ege ve Akdeniz Bölgelerindeki pemfigus hastalarının

kendilerine daha yakın merkezlere başvurdukları tahmin edilebilir. Ancak

nüfus yoğunluğuna rağmen, Marmara Bölgesi’nden köken alan hasta

sayımızın az olması; pemfigusun Doğu Anadolu ve Karadeniz Bölgesi’nde

daha fazla görüldüğü izlenimini uyandırmaktadır. Uzun ve arkadaşlarının

Akdeniz Bölgesi ile ilgili yaptığı epidemiyolojik çalışmada hastaların

memleket dağılımları bildirilmemiştir. Çalışmamızda HLA tip tayini

yapılamamıştır. Bu konuda, ülke genelinde kapsamlı bir epidemiyolojik

çalışma yoktur. Azizlerli ve arkadaşları 1993 yılında bildirdikleri

çalışmalarında, pemfigus vulgaris tanısıyla izlenen 27 Türk hastada Class 1

antijenlerin sağlıklı kontrollere göre farklılık göstermediğini ancak Class 2

antijenlerinden DR3 grubunda anlamlı bir pozitiflik olduğunu saptamışlardır.

Ayrıca aynı çalışmada HLA-DRW52 ve HLA-DQW3, pemfiguslu hastalarda

kontrollere kıyasla anlamlı olarak negatif bulunmuştur (37). Yine

yurdumuzda yapılan başka bir çalışmada, pemfiguslu hastalarda HLA-B35,

B44, CW4, DR4, DR14, DQ8 ve DQ4 kontrol grubuna göre belirgin olarak

yüksek bulunmuşken, HLA-DR11, DQ7 ve DQ2 antijenlerinin Türk

popülasyonun

da koruyucu olabileceği bildirilmiştir (38).

Çalışmamızda, hastalığın başlangıç yaşı 16 ile 72 arasında değişiyordu.

Ortalama başlangıç yaşı 44,7 olarak hesaplandı. Bu ortalamanın İran ve

34

Güney Afrika’daki sonuçlara yakın olduğu, hastalığın Kuveyt’te daha genç

yaşta, İtalya, İngiltere, Hırvatistan, Bulgaristan ve Singapur’da ise daha ileri

yaşlarda başladığı görüldü (26,28-31,33,36). İngiltere ve Bulgaristan

kaynaklı çalışmaya benzer olarak, olgularımızda hastalığın kadınlarda daha

geç ortaya çıktığı saptandı ancak bu çalışmalardaki gibi bizim

çalışmamızda da istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (30,33).

Konuyla ilgili yapılan çalışmaların verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 10. Pemfiguslu olguların demografik özelliklerini inceleyen çalışmaların özeti

ÇalışmalarCinsiyet

Oranı (K/E)

Ort. Başlangıç

YaşıEn Sık Görülen Tip

Uzun ve ark. (Akdeniz Bölgesi) 1,35/1 43 Pemfigus VulgarisChams-Davatchi ve ark. (İran) 1,5/1 42 Pemfigus VulgarisSalmanpour ve ark. (İran) 1,33/1 38 Pemfigus VulgarisAboobaker ve ark. (Güney Afrika) 1,4/1 43 Pemfigus Foliaseus

Naldi ve ark. (İtalya) 1,43/1 54 Pemfigus VulgarisScully ve ark. (İngiltere) 1,5/1 50,2 *Ljubojevic ve ark. (Hırvatistan) 2/1 53 Pemfigus VulgarisAlsaleh ve ark. (Kuveyt) 2/1 36 Pemfigus VulgarisDemircioğlu ve ark. (Türkiye) 1,13/1 49 *Tsankov ve ark. (Bulgaristan) 1,11/1 55 Pemfigus VulgarisMahajan ve ark. (Hindistan) 1,16/1 4.-5. dekad Pemfigus VulgarisGoon ve ark. (Singapur) 1/1 52 Pemfigus VulgarisBastuji-Garin ve ark. (Tunus) 4,1/1 39 Pemfigus Foliaseus

* Çalışmalarda sadece pemfigus vulgaris değerlendirilmiştir.

Serimizde; 3 pemfiguslu olguda (%4,5) ailede immünobüllöz hastalık

öyküsü mevcuttu. Olguların birinin annesinde büllöz pemfigoid, diğer 2’sinin

annelerinde ise pemfigus vulgaris varlığı öğrenildi. 1209 hasta ile yapılan

bir çalışmada ise hastaların 18’inde (%1,5) ailesel pemfigusa rastlanmıştır

(26). Ljubojevic ve arkadaşlarının 159 olguyla yaptıkları çalışmada hiçbir

olguda aile öyküsü bildirilmemiştir (30). Ülkemizde 1 yayında pemfiguslu

anne ve kız olgu bildirisi olarak sunulmuştur, bir diğer araştırmada 1 olguda

aile öyküsü bildirilmiştir, Fırat ve İnönü Üniversitesi’nde yapılan 28 olguluk

35

seride ise aile öyküsüne rastlanmamıştır (39-41).

Hastalarımızın 2’sinde pemfigusa eşlik eden otoimmün hastalık varlığı

saptandı. Birinde vitiligo, diğerinde ise romatoid artrit ve ülseratif kolit

bulunmaktaydı. Hindistan’da yapılan çalışmada romatoid artrit, İran’da 1209

hasta ile yapılan çok merkezli çalışmada 2 olguda timoma, 2 olguda SLE ve

2 olguda romatoid artrit, pemfigusla birlikte görülen otoimmün hastalıklar

arasında sayılmışlardır (26,35). SLE ve pemfigus birlikteliği başka

çalışmalarda da bildirilmiştir (42,43).

Pemfigus genellikle oral mukozadan başlar ve ortalama 5 ay sonra deri

lezyonları ortaya çıkar (4). Sadece mukozal lezyonlarla seyrettiği

dönemlerde tanısal güçlükler yaratır. Scully ve arkadaşlarının

çalışmalarında, oral lezyonların ortaya çıkışı ile kesin tanı konması

arasındaki sürenin en az 2 ay, ağırlıklı olarak 6 ay olduğu bildirilmiştir (30).

Hırvatistan kaynaklı çalışmada da, vakaların çoğunda başlangıç semptomu

olan ağrılı ülserlere sıklıkla yanlış tanı konduğuna ve hatta bazı olguların, 5

yıldan daha uzun süredir doğru tanı alamadığına değinilmiştir (31).

Hastalarımızda hastalık başlangıcından tanıya kadar geçen süre ortalama

9,4 ay idi. Bu sürenin, deri tutulumu olmaksızın sadece mukoza tutulumu

olan olgularda, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da uzamış olduğu

görüldü. Tanıdaki bu gecikmenin, oral ülserli hastaların lezyonlarının

kendiliğinden iyileşmesini beklemelerine, kendi kendilerini tedavi etmeye

çalışmalarına ve hastayı ilk gören hekimin pemfigustan ziyade, daha sık

görülen rekürren aftöz stomatit gibi durumları aklına getirmesine bağlı

olabileceği düşünülmektedir. Scully ve arkadaşlarının çalışmalarında erkek

olgulara kadınlardan daha geç tanı konduğu belirtilmiştir (30). Bizim

çalışmamızda ise, hastalığın ilk semptomlarından bir dermatoloğa

başvuruncaya kadar geçen sürenin, kadın olgularımızda, erkek hastalara

oranla ortalama 5 ay daha fazla olduğu görüldü. Bu gecikme, pemfigusun

sık görüldüğü sosyoekonomik ve kültürel düzeyi düşük populasyona

mensup, erkeğe bağımlı olarak yaşayan kadınların, hastalık ilerlemeden

uzman hekime gelmemesine veya getirilmemesine bağlı olabilir. Ancak

tanıya kadar geçen süre ile cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

fark bulunmamıştır.

Pemfigus grubu hastalıkların en sık görülen tipi pemfigus vulgaristir. Tunus,

36

Güney Afrika ve Mali’de pemfigus foliaseusun pemfigus vulgaristen daha

sık görüldüğü bildirilmiştir. Finlandiya’da pemfigus eritematozus ve

Brezilya’da Fogo Selvagem sık görülen tiplerdir (25,44). Yapılmış

araştırmaların çoğunun sonuçlarıyla uyumlu olarak bizim çalışmamızda da

en sık pemfigus tipinin, pemfigus vulgaris olduğu saptanmıştır.

Çalışmamızda direkt immünfloresan yapılan olguların sadece %72’sinde

intraepitelyal immünoreaktan birikimi saptanmıştı. Bu oran, diğer

çalışmalardaki sonuçlarla karşılaştırıldığında belirgin olarak daha düşük

bulundu (26,30,31,36). Ancak belli bir tarihten sonra direkt immünfloresan

yapılan hastalarımızın tümünde sonucun negatif değerlendirilmesi ve bu

hastaların bir kısmına eş zamanlı yapılan indirekt immünfloresan

incelemede kanda dolaşan otoantikorların gösterilmesi, direkt

immünfloresan tetkikiyle ilgili teknik sorunları akla getirmiştir. Gerçekte

pozitifliğin daha yüksek olduğu düşünülmektedir.

Genel olarak pemfigus tanısı alan hastalarda başlangıçtaki tedavi

yaklaşımı, yüksek doz kortikosteroidlerle hastalığın kontrol altına alınması

ve gereğinde adjuvan tedavi eklenmesidir (45). Bu tedavilerin etkinliğinin

değerlendirildiği pek çok çalışmada mortalite, klinik takip ve remisyon, ele

alınan başlıca kriterlerdir. Morbidite de bu listeye dahil edilmelidir.

Bizim çalışmamızda 65 hastada, hastalığın yaygınlığı ve pemfigusun tipine

göre belirlenen dozda kortikosteroidle tedaviye başlanmış ve 43 hastada

tedaviye adjuvan ajan eklenmişti. Literatürdeki araştırmaların çoğunda

olduğu gibi, bizim çalışmamızda da, adjuvan tedavide en sık kullanılan ilaç

azatiyoprin idi (25,26,27,30,31,33,45). Adjuvan alan olgularımızın

%93’ünde azatiyoprin tercih edilmişti. Kortikosteroid ve azatiyoprin

tedavisine dirençli 2 olgumuzun 1’inde İVİg, diğerinde İVİg ve

Siklofosfamidin tedaviye eklenmesiyle, iyileşmede dramatik bir hızlanma

izlenmişti. Singapur kaynaklı çalışmada; adjuvan tedavide hastaların

çoğunda dapson kullanılmış ve pemfigus tedavisinde etkili bulunmuştur

(36).

Pemfigus vulgaris ve foliaseusun karşılaştırıldığı bir çalışmada, pemfigus

vulgarisi kontrol altına alabilmek için ihtiyaç duyulan kortikosteroid dozunun,

foliaseus için gerekenden anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır (36).

37

Bizim çalışmamızda da, pemfigus vulgaris veya vejetans dışındaki

pemfigus hastalıklarının tedavisinde, başlangıç prednizolon dozunun 2

mg/kg’ı aşmadığı görüldü. Ancak Goon ve Tan isimli araştırmacılar, hem

pemfigus vulgariste, hem diğer pemfigus tiplerinde steroid ve adjuvan

tedavi kombinasyonunu daha yüksek oranda kullanmışlardır. Bu fark;

başlangıç steroid dozlarının, bizim çalışmamızdakinden daha düşük olması

ve bu nedenle yeterli yanıt sağlanamayıp, adjuvan ilaç ihtiyacının

doğmasıyla ilgili olabilir. Yüzeyel pemfigus, İgA pemfigus ve pemfigus

herpetiformisli olgularımızın %78’inde, pemfigus vulgaris ve vejetanslı

olgularımızın ise %26’sında monoterapi yeterli olmuştur. Hastalarda yeni

lezyon çıkışının durması, mevcut lezyonların büyük kısmının epitelize

olması ve steroid doz azaltımına geçilebilmesi için gereken süre, pemfigus

vulgaris ve vejetanslı olgularda ortalama 30 gün iken diğer pemfigus

tiplerinde 22 gün idi. Kontrol fazının uzunluğu hafif, orta veya şiddetli

olgularda farklılık göstermiyordu. Bu sonuç; başlangıç steroid dozunun

hastalığın şiddetine göre belirlenmesiyle ilişkilidir. Bulgularımız, diğer

çalışmaların sonuçlarıyla örtüşüyordu (25,33).

Literatürde pemfigustaki relaps oranlarıyla ilgili istatistiksel veriler azdır.

Demircioğlu ve arkadaşları, çalışmalarında pemfigus vulgariste relaps

oranını %52 olarak bildirmişlerdir (33). Araştırmamızda, pemfigus vulgariste

relaps oranı %63 bulunmuştur. İlacı kendiliğinden kesen hastaların

tamamında relaps görülürken, doktor kontrolünde ilacı kesenlerin sadece

%17’sinde relaps görülmesi dikkat çekicidir. Bu sonuca göre, tedaviye

uyumun, pemfigus seyrinde önemli bir prognostik faktör olduğu

anlaşılmaktadır. Olgularımızda, beklenenin aksine epidermisin tamamını

tutan tiplerde relaps oranı diğer pemfigus tiplerine oranla daha düşüktü.

Ancak pemfigus foliaseus, eritematozus, herpetiformis ya da İgA

pemfiguslu 9 hastanın 5’i poliklinik kontrollerine gelmemiş ve taburcu

olduktan sonra kendileriyle irtibat kurulamamıştı. Bu 5 olguda hastalığın

hafif seyirli olup, kısa sürede remisyona girdiği ve nüks etmediğinden dolayı

hastaların polikliniğimize tekrar başvurmadığı tahmin edilebilir. Pemfigus

vulgaris ve vejetans dışında pemfiguslu olup düzenli takip edilen hasta

sayımız az olduğundan relaps oranıyla ilgili yorum yapmak yanlış olacaktır.

Çalışmamızda, hastalarda kısmi remisyon oranı %42, tam remisyon oranı

ise %20 olarak belirlendi. Bu sonuçlar literatürle uyumluydu

38

(25,26,31,32,45,46). Tam remisyondaki hastaların %20’sinde ilk 1 yıl,

%50’sinde ilk 2 yıl içinde tedavi sonlandırılabilmişti ve bu olguların %90’ı 6

aydan uzun süredir tam remisyonda idi. Olgularımızda, Herbst ve Bystryn’in

bildirdiklerinden daha kısa sürede ve daha uzun süreli tam remisyon

sağlandığı görülmektedir (24). Söz konusu çalışmada, bizim

çalışmamızdakinden daha düşük doz steroidle tedaviye başlanmış olması

ilgi çekicidir. Mourellou ve arkadaşları günde 40 ile 100 mg arasında

prednizon alan olguların %8’inde tam remisyon elde etmişken, 100

mg/günden yüksek dozda steroid alan olgularda tam remisyon oranını %12

olarak bildirmişlerdir (45). Bu sonuca paralel olarak, bizim çalışmamızda, ≤

100 mg/gün steroid alan olguların %16’sında tam remisyon elde

edilmişken, >100 mg/gün alanlarda bu oranın %28 olduğu saptanmıştır.

Yukardaki çalışmalarda adjuvan olarak azatiyoprin kullanılmıştır. Bu veriler,

başlangıçta yüksek doz prednizolonla tedavi edilen pemfiguslu olgularda

daha kısa sürede, daha uzun süreli remisyon sağlandığını düşündürebilir.

Mimouni ve arkadaşları ise steroid ve mikofenolat mofetil kombinasyonu ile

31 pemfigus vulgarisli hastanın %71’inde, 11 pemfigus foliaseuslu olgunun

ise %45’inde ortalama 9 ayda remisyon elde ettiklerini bildirmişlerdir (47).

Son yıllardaki çalışmalarda pemfiguslu olgularda mortalite oranı %4 ile 25

arasında bildirilmektedir (25,26,34,45,46). Bizim çalışmamızdaki mortalite

oranı (%15,7) bu sonuçlarla uyumluydu. Kliniğimizde yattıkları sırada

kaybedilen 3 hastanın 2’sinde ölüm sebebi tromboemboli, 1’inde

gastrointestinal kanama idi. Taburcu olduktan sonra fataliteyle seyreden 5

olguda kesin ölüm sebebi bilinmemekle beraber, hepsinde ölümün,

hastaların genel durumu iyiyken, aniden gelişmesi nedeniyle, etyolojide

tromboemboli düşünülmektedir. Bu tahmini destekler şekilde, olguların

3’ünde takipleri ya da yatışları sırasında hipertansiyon, 1’inde aritmi ve

1’inde diabet saptanmıştı. Diğer çalışmalarda en sık mortalite sebebi olarak

bildirilen sepsis, olgularımızın hiçbirinde görülmemişti (24-26,30,45,46).

Uzun ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, ortalama ölüm yaşının 50 olduğu

ve hastalık başladıktan 1,2 yıl sonra görüldüğü bildirilmiştir (25). Scully ve

arkadaşları ise mortalite yaşını, çalışmamızdaki gibi 60 olarak saptamışlar

ve tedaviden 1,4 yıl sonra ölümün gerçekleştiğini belirtmişlerdir (30).

Bulgaristan kaynaklı çalışmada ise pemfiguslu hastalarda mortalite yaşı

kadınlar için 76, erkekler için 73 olarak bildirilmiştir (34). Son çalışmanın

sonuçlarının, normal polülasyondaki mortalite yaşından farklı olmadığını ve

39

bu çalışmadaki mortalitenin, hastalığa ya da tedavisine bağlanamayacağı

düşünülebilir.

Çalışmamızda sadece mukoza tutulumu olan olguların hiçbirinde mortalite

gelişmemişti. Müköz membranlar ve derinin birlikte tutulduğu pemfiguslu

hastalarda ise mortalite oranı (%19) yüksekti. Mourellou ve arkadaşları ile

Chams-Davatchi ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda da, sadece

mukoza tutulumlu pemfiguslularda mortalite deri tutulumu bulunanlara göre

daha düşük bulunmuştur (26,45). Çalışmaların 2’sinde de en sık ölüm

sebebi sistemik enfeksiyon veya sepsis olarak bildirilmiştir. Mortalitenin deri

tutulumlu olgularda daha yüksek olması, bu komplikasyonların hasarlı,

erode deri yüzeyi aracılığıyla daha kolay gelişmesine bağlı olabilir. Ancak

tek nedenin bu olduğu düşünülemez. Zira bizim çalışmamızda da deri

tutulumu varlığının mortalite açısından kötü prognostik faktör olduğu

saptanmıştır, fakat ölüm nedeni hiçbir olguda sepsis değildir. Deri

tutulumunun varlığı hastalığın şiddetini ve dolayısıyla steroid maruziyetini

artıran, böylece mortaliteye zemin hazırlayan bir faktördür.

Olgularımızda başlangıçta verilen steroid dozu ile mortalite gelişimi

arasında anlamlı bir ilişki kurulamadı. Oysa 1995 yılında yapılan bir

çalışmada > 100 mg/gün prednizon alan hastaların yarısında ölüm

gözlenirken, 40-100 mg/gün arasında değişen dozda steroid alanların

%31’inde hastalık mortaliteyle sonlanmıştır. Günaşırı 40 mg prednizon

alanlarda ise hiç mortalite gelişmemiştir (45). Literatürde bu konuyla ilgili

çelişkili veriler bulunmaktadır. Bazı otörler başlangıç prednizolon dozunun

morbidite ve mortaliteyi etkilediğini düşünürken, diğerleri bu parametrelerin

birbirlerinden bağımsız olduğuna inanmaktadırlar (48-51). Başlangıçtaki

steroid dozunun yüksek oluşundan ziyade uzun süre yüksek dozda steroid

kullanımının prognozu olumsuz yönde etkilediği vurgulanmaktadır (45). Erel

ve Azizlerli 107 pemfigus vulgarisli hastayla yaptıkları çalışmada, kombine

tedavi verilen grupta hiç ölüm gözlemezken, kortikosteroid tedavisinin tek

başına kullanıldığı hasta grubunda 4’ü hastalık başlangıcından itibaren ilk

bir yıl içinde olmak üzere toplam 7 olgunun fatal seyrettiğini bildirmişlerdir

(52). Bir başka araştırmada ise benzer olarak, hastalığın ilk 5 yılındaki

yaşam oranını sadece kortikosteroidle tedavi edilen olgularda %83,

tedaviye azatiyoprin eklenenlerde ise %100 olarak saptamışlardır (53).

Bizim çalışmamızda ise, steroid tedavisine adjuvan ajan eklenmesi

40

mortaliteyi değiştirmemiştir.

Pemfiguslu hastalarımızda tedaviye bağlı yan etkilerin sık olduğu ancak

tedavi kesilmesini ya da ilaç değişikliğini gerektirecek ciddi yan etkilerin az

olduğu görüldü. En sık gelişen yan etki cushingoid görünümdü. Bu

komplikasyonu, lipid profilinde bozulma, bakteriyel veya viral enfeksiyonlar,

hipertansiyon ve katarakt izliyordu. Olgularımızda ortaya çıkan yan etkilerin

dağılımı, yapılan çalışmaların çoğunun sonuçlarıyla uyumluydu

(25,30,32,33,35). Bir çalışmada en sık yan etkinin hiperglisemi olduğu,

başka bir çalışmada ise immünsupresif tedaviye bağlı olarak en sık

letarjinin görüldüğü bildirilmiştir (31,45).

41

SONUÇ

1998-2004 yılları arasında kliniğimizde takip etmiş olduğumuz 66 pemfigus

hastasıyla yaptığımız çalışmada, pemfigus grubu hastalıkların ortalama

başlangıç yaşının 44,7 olduğunu ve kadınlarda daha sık görüldüğünü

saptadık. Olgularımızın çoğu Doğu Anadolu ve Karadeniz Bölgesi

kökenliydi. 3 olguda ailede immünobüllöz hastalık ve 2 olguda pemfigusa

eşlik eden otoimmün hastalık öyküsü mevcuttu.

Hastalık başlangıcından tanıya kadar geçen süre ortalama 9,4 ay olup

sadece mukoza tutulumu olanlarda ve kadın olgularda tanı daha geç

konulmuştu. Hastalarımızın çoğunun klinik, histopatolojik ve immünfloresan

bulguları pemfigus vulgarisle uyumluydu.

Olgularımızın büyük kısmında, hastalık yaygınlığı ve pemfigus tipine göre

belirlenen dozda steroide ek olarak azatiyoprinle tedaviye başlanmıştı.

Hastalığı kontrol altına almak için geçen süre ortalama 1 ay idi. Kontrol

fazının süresinde, hastalığın şiddetine göre farklılık olmaması, hastalarda

uygun dozda steroidle tedaviye başlanmış olduğunu düşündürmektedir.

Epidermisin tamamını tutanlar dışındaki pemfigus tiplerinde hastalık, daha

düşük dozda steroidle kontrol altına alınabilmişti.

Pemfigus seyri sırasında relaps oranı % 63 olarak bulundu. İlacı

kendiliğinden kesen hastaların tamamında relaps görülürken, tedavisi

tarafımızdan sonlandırılmış olguların % 17’sinde relaps gelişmişti.

Hastalarımızın % 20’sinde tam remisyon elde edilmişti. Bu olguların %

20’sinde tedaviye başlandıktan sonra ilk 1 yıl, % 50’sinde ilk 2 yıl içinde

tedavi sonlandırılabilmişti. 100 mg/gün’den fazla steroid alanlarda tam

remisyon oranı, 100 mg/gün ya da daha az kullananlara göre istatistiksel

olarak anlamlı olmasa da sayısal olarak daha yüksekti.

Fatal seyreden olgularımızın tümü pemfigus vulgarisliydi. Mortalite oranı

%15,7 olarak saptandı. Bu oran, deri ve mukoza tutulumunun birlikte

görüldüğü olgularda daha yüksekti. Ortalama ölüm yaşı 60 idi. En sık

mortalite sebebinin, kortikosteroidlerin zemin hazırladığı tromboemboli

olduğu görüldü. Başlangıçta verilen kortikosteroid dozu ile mortalite gelişimi

arasında anlamlı bir ilişki kurulamadı. Tedaviye adjuvan eklenmesi

42

mortaliteyi değiştirmemişti.

Olgularımızda en sık ortaya çıkan yan etki Cushingoid görünümdü. Bu

komplikasyonu; lipid profilinde bozulma, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar,

hiperglisemi ve katarakt izliyordu.

Altı yıllık klinik tecrübelerimiz ışığında, tedaviye orta veya yüksek dozda

kortikosteroidle başlamaktan kaçınılmamasının ve adjuvan ilaçların

tedavinin başlangıcında eklenmesinin uygun olacağı kanaatindeyiz. Relaps

oranını en aza indirebilmek için ise doz azaltımında ve tedavinin

sonlandırılmasında aceleci davranılmaması gerektiğini düşünmekteyiz.

Sonuç olarak klinik takip ve tedavisinde bireysel farklılıkların bulunduğu

pemfigus grubu hastalıklara yaklaşımın standardize edilebilmesi,

günümüzde olduğu gibi gelecekte de mümkün görünmemektedir.

Hastalığın demografik ve klinik özellikleri ile prognostik faktörlerinin daha iyi

anlaşılabilmesi için, daha çok sayıda olguya ait tecrübelerin aktarıldığı

çalışmalara ihtiyaç vardır.

43

KAYNAKLAR

1. Bystryn JC. How should pemphigus be treated? J Eur Acad

Dermatol Venereol. 2002; 16: 562-563.

2. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC: Dermatology.

2. baskı. Münih, Springer, 2000; 650-695.

3. Mimouni D, Anhalt GJ. Pemphigus. Dermatologic therapy. 2002; 15:

362-368.

4. Stanley JR,: Pemphigus. Fitzpatrick’s Dermatology in General

Medicine. Ed. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF,

Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB. 5’inci baskı. New York,

McGraw-Hill, 654-665.

5. Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, Chan LS. The new

pemphigus variants. J Am Acad Dermatol. 1999; 40: 649-671.

6. Cohen LM, Skopicki DK, Harrist TJ, Clark WH: Noninfectious

Vesiculobullous and Vesiculopustular Diseases. Lever’s

Histopathology of the skin. Ed. Elder D, Elenitsas R, Jaworsky C,

Johnson B. 8’inci baskı. Philadelphia, Lippincott- Raven, 209-252.

7. Nousari HC, Anhalt GJ. Pemphigus and bullous pemphigoid.

Lancet. 1999 Aug 21; 354: 667-672.

8. Mutasim DF. Management of autoimmune bullous diseases:

pharmacology and therapeutics. J Am Acad Dermatol. 2004; 51:

859-877.

9. Odom R.B, James W.D, Berger T.G: Andrew’s Diseases of The

Skin. 9’uncu baskı. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2000;

574-605.

10. Bilgehan H: Temel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi. İzmir, Barış

Yayınları Fakülteler Kitabevi, 1994; 379-465.

11. Harman KE, Albert S, Black MM; British Association of

Dermatologists. Guidelines for the management of pemphigus

vulgaris. Br J Dermatol. 2003; 149: 926-937.

12. Amagai M, Komai A, Hashimoto T, Shirakata Y, Hashimoto K,

Yamada T, Kitajima Y, Ohya K, Iwanami H, Nishikawa T.

Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using

recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus.

44

Br J Dermatol. 1999; 140: 351-357.

13. DeHoratius DM, Sperber BR, Werth VP. Glucocorticoids in the

treatment of bullous disease. Dermatologic therapy. 2002; 15: 298-

310.

14. Eken A,Can SP,Soyuer Ü:Dermatolojide Klinik ve Laboratuar Takip

Gerektiren Sistemik İlaçlar.Kayseri,Erciyes Üniversitesi

Matbaası,1993;25-98

15. Bystryn JC, Steinman NM. The adjuvant therapy of pemphigus. An

update. Arch Dermatol. 1996; 132: 203-212.

16. Toth GG, Jonkman MF. Therapy of pemphigus. Clin Dermatol.

2001;19: 761-767.

17. Mimouni D, Nousari HC. Inhibitors of purine and primidine

synthesis: mycophenolate, azathioprine and leflunomide.

Dermatologic therapy. 2002; 15: 311-316.

18. Fleischli ME, Valek RH, Pandya AG. Pulse intravenous

cyclophosphamide therapy in pemphigus. Arch Dermatol. 1999;

135: 57-61.

19. Hayag MV, Cohen JA, Kerdel FA. Immunoablative high-dose

cyclophosphamide without stem cell rescue in a patient with

pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 1065-1069.

20. Ioannides D, Chrysomallis F, Bystryn JC. Ineffectiveness of

cyclosporine as an adjuvant to corticosteroids in the treatment of

pemphigus. Arch Dermatol. 2000; 136: 868-872.

21. Dumas V, Roujeau JC, Wolkenstein P, Revuz J, Cosnes A. The

treatment of mild pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with

a topical corticosteroid. Br J Dermatol. 1999; 140: 1127-1129.

22. Hymes SR, Jordon RE. Pemphigus foliaceus. Use of antimalarial

agents as adjuvant therapy. Arch Dermatol. 1992; 128: 1462-1464.

23. Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C, Saurat JH, Hugli A.

Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory erosive

stomatitis secondary to CD20(+) follicular lymphoma-associated

paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol. 2001; 137: 269-272.

24. Herbst A, Bystryn JC. Patterns of remission in pemphigus vulgaris.

J Am Acad Dermatol. 2000; 42: 422-427.

25. Uzun S, Durdu H, Akman A, ve ark. Pemphigus in the

Mediterranean region of Turkey: A study of 148 cases. Int J

45

Dermatol 2004.

26. Chams-Davatchi C, Valikhani M, Daneshpazhooh M, ve ark.

Pemphigus: Analysis of 1209 cases. Int J Dermatol 2004; 44:470-

476.

27. Salmanpour R, Shahkar H, Namazi MR, ve ark. Epidemiology of

pemphigus in South-western Iran: A 10-year retrospective study

(1991-2000). Int J Dermatol 2004.

28. Aboobaker J, Morar N, Ramdial PK, ve ark. Pemphigus in South

Africa. Int J Dermatol 2001; 40: 115-119.

29. Naldi L, Bertoni M, Cainelli T. Feasibility of a registry of pemfigus in

Italy: two years experience. Gruppo Italiano Study Epidemiologici in

Dermatologia (GISED). Int J Dermatol 1993; 32: 424-427.

30. Scully C, Paes De Almeida O, Porter SR, Gilkes JJ. Pemphigus

vulgaris: the manifestations and long-term management of 55

patients with oral lesions. Br J Dermatol. 1999;140: 84-89.

31. Ljubojevic S, Lipozencic J, Brenner S, Budimcic D. Pemphigus

vulgaris: a review of treatment over a 19-year period. J Eur Acad

Dermatol Venereol. 2002; 16: 599-603.

32. Alsaleh QA, Nanda A, Al-Baghli NM ve ark. Pemphigus in Kuwait.

Int J Dermatol 1999 38: 351-356.

33. Demircioğlu D, Bükülmez G, Atakan N, ve ark. Pemfigus vulgarisli

hastaların klinik özellikleri ve tedaviye yanıtları: 6 yıllık Hacettepe

deneyimi. Türkderm 2000; 34: 231-235.

34. Tsankov N, Vassileva S, Kamarashev J, Kazandjieva J, Kuzeva V.

Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year

retrospective study (1980-1995). Int J Dermatol. 2000; 39: 104-108.

35. Mahajan VK, Sharma NL, Sharma RC, ve ark. Twelve-year

clinicotherapeutic experience in pemphigus: A retrospective study of

54 cases. Int J Dermatol 2004.

36. Goon AT, Tan SH. Comparative study of pemphigus vulgaris and

pemphigus foliaceus in Singapore. Australas J Dermatol. 2001; 42:

172-175.

37. Azizlerli G, Sarıca R, Gürsoy EÖ, Sönmez G. Pemfigus vulgaris ile

HLA doku grupları arasındaki ilişki. Deri Has Frengi Arş 1993; 27:

27-29.

38. Birol A, Anadolu RY, Tutsak H, Gürgey E. HLA-class 1 and class 2

46

antigens in Turkish patients with pemphigus. İnt J Dermatol. 2002;

41: 79-83.

39. Öke N, Kocabalkan D, Baransu O, Özarmağan G. Anne ve kızda

pemfigus. Deri Hast Frengi Arş 1986; 19: 40-41.

40. Aytekin S. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesinde 1990-1999 yılları

arasında takip edilen pemfiguslu olguların klinik özellikleri. XIV. Prof.

Dr. Lütfü Tat Simpozyumu Program ve özet kitabı. Ankara 1999;

102-103.

41. Coşkun BK, Karıncaoğlu Y, Ataseven A ve ark. Fırat ve İnönü

Üniversitesi Dermatoloji Kliniklerinde takip edilen pemfigus

hastalarının klinik özellikleri. XX. Prof. Dr. Lütfü Tat Simpozyumu

Özet ve Bildiri Kitabı. İzmir 2004; 59.

42. Goihman-Yahr M. Pemphigus vulgaris associated with systemic

lupus erythematosus. Int J Dermatol 1998: 37; 636-638.

43. Nanda A, Kapoor MM, Dvorak R, ve ark. Coexistence of pemphigus

vulgaris with sistemic lupus erythematozus. Int J Dermatol 2004: 43;

393-394.

44. Bastuji-Garin S, Souissi R, Blum L ve ark. Comparative

epidemiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual

incidence of pemphigus foliaceus in young Tunisian Women. J

Invest Dermatol 1995; 104: 302-305.

45. Mourellou O, Chaidemenos GC, Koussidou T, Kapetis E. The

treatment of pemphigus vulgaris. Experience with 48 patients seen

over an 11-year period. Br J Dermatol. 1995 ; 133: 83-87.

46. Harman M, Çiçekli Turgutalp S, Akdeniz S. Dicle Üniversitesi Tıp

Fakültesi Dermatoloji Kliniğinde takip edilen pemfiguslu 52 hastada

seyir ve prognoz. XX. Prof. Dr. Lütfü Tat Simpozyumu Özet ve

Bildiri Kitabı. İzmir 2004; 60-61.

47. Mimouni D, Anhalt GJ, Cummins DL, Kouba DJ, Thorne JE, Nousari

HC. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with

mycophenolate mofetil. Arch Dermatol. 2003; 139: 739-742.

48. Krain LS. Pemphigus. Epidemiologic and survival characteristics of

59 patients, 1955-1973. Arch Dermatol 1974; 110: 862-865.

49. Saidenbaum M, David M, Sandbank M. The course and prognosis

of pemphigus. A review of 115 patients. Int J Dermatol 1988; 27:

580-584.

47

50. Savin JA. Some factors affecting prognosis in pemphigus vulgaris

and pemphigoid. Br J Dermatol 1981; 104: 415-420.

51. Ahmed AR, Moy R. Death in pemphigus. J Am Acad Dermatol

1982; 7: 221-228.

52. Erel A, Azizlerli G. Pemfigus vulgarisin kortikosteroidler ve

immünosupressifler ile tedavisi ve görülen yan etkiler. Deri Hast.

Frengi Arş. 1991; 25: 113-118.

53. Smolle J. The treatment of pemfigus: A review of 44 cases. Hautartz

1985; 36: 96.

48