(P)$ICU的ナトリウム異常本日の内容 1. ナトリウム異常の診断$ 2. 低ナトリウム血症と治療$ 3. 高ナトリウム血症と治療$ 4. 脳損傷患者における

(P) ICU的ナトリウム異常

慈恵ICU火曜勉強会 2015年5月19日

飯島正紀

本日の内容

1.  ナトリウム異常の診断 2.  低ナトリウム血症と治療 3.  高ナトリウム血症と治療 4.  脳損傷患者におけるナトリウム異常 5.  小児におけるナトリウム異常

本日の内容


ナトリウム異常 •  ナトリウム基準値：135-‐150 mEq/L　 •  単にナトリウムの過不足を表すのではなく、様々

な体液コンパートメント間の水分分布異常をいう •  集中治療室におけるナトリウム異常の発症率は

高・低ともに15−30%である •  ナトリウム異常はmortalityをあげる

　The Washington Manual of CriIcal Care •  ‘’ Dysnatremia means a disturbance of water balance. ’’

CHEST 2013; 144 (2):672–679.

ナトリウム検査法

1.  間接法（生化学検査）通常は少量の検体量でも測定可能にするため、血清を6-‐46倍の範囲で希釈する J Crit Care. 2012 Jun;27(3):326.e9-‐16. 2.  直接法血液ガス検査機械では希釈せずに検査する →多くの場合に、間接法＞直接法となる

偽性ナトリウム異常（低下）

New England Journal of Medicine 2003 349 1465–1469. Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-‐47.

「血清は7%の水分を含有している」正常状態を仮定して、希釈法検査を実施している脂肪やタンパク成分の増加→相対的な水分減少となり間接法で偽性低ナトリウム血症

希釈法はタンパク量などを反映しない

•  2,336検体を検討

•  間接法：Cobas System •  直接法：血液ガス検査機器 Radiometer

•  (間接法) – (直接法) ≧ 4 mmol/L は8.5%(198/2,336)

•  そのうち80人(40 %)はPseudohypernatremia、59人(30%)はPseudonormonatremia

Intensive Care Med. 2015 Mar;41(3):553-‐4.



•  TP 4.5g/dl以上の場合、間接法で低いナトリウム値となり得る

•  Pseudohypernatremiaを疑う場合、BGAの方が信頼性高い

•  Hyponatremiaを疑う場合、間接法のみだと過小評価する可能性

血糖値による補正式

American Journal of Medicine 1999 106 399–403. Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-‐47.

American Journal of Medicine 1999 106 399–403. Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-‐47.

Intensive Care Med. 2010 Feb;36(2):304-‐11.

•  目的：ICUにおけるナトリウム異常の発症頻度と予後を検討

•  RetrospecIve study　 •  1998年～2007年、オーストラリアの77のICU(medical / surgical / mixed)入室患者

•  151,486 人の成人患者 •  入室後24時間以内の最も異常値を計測 •  114,170人(75.4%)は135 ≦Na≦ 145 mmol/L

ナトリウム異常があると、 ① ICU死亡率が増加 ② ICU滞在日数が増加 ③ 院内死亡率が増加

HypoでもHyperでも、正常範囲内越えると死亡リスクをあげる

ナトリウム異常は何が悪いのか？

•  低ナトリウム血症では肝硬変や心不全に続発するものも多く、SIADH・利尿剤使用や腎不全およびCerebral Salt WasIng Syndrome(CSWS)がmortalityをあげている？

•  ICU-‐acquired 高ナトリウム血症は、より重症で高浸透圧補液を必要とした結果であるからmortalityをあげている？

•  目的：ナトリウム異常（Persistent, ICU-‐acquired）の死亡率を予測する

•  フランスの18のICU •  ObservaIonal mulIcenter cohort study •  2005年～2012年の7,067人

•  ナトリウム異常患者の28日死亡率と、入院3日目までの補正速度を検討

Shock. 2014 May;41(5):394-‐9.

① Persistent hypo-‐hypernatremia ② ICU-‐acquired hypernatremia

でmortalityが増加

本日の内容


CHEST 2013; 144 (2):672–679.

•  急性低ナトリウム血症の脳浮腫を防ぐには、4-‐6 mEq/Lのナトリウム補正のみで充分

•  慢性で重症な低ナトリウム血症には8-‐10 mEq/L/日では医原性OsmoIc DemyelinaIon Syndrome(ODS)を起こすリスクが上がる

•  →多くの患者では4-‐6 mEq/L/日の補正が目標 •  ODS患者でも数週間後に改善の可能性

低ナトリウムの原因・対策

(Nae: exchangeable Na, Ke: exchangeable K)

① NaとKの喪失 ② NaとKは正常であるが、水分貯留 ③ その両方

CHEST 2013; 144 (2):672–679. J Clin Invest 1958;37:1236-‐56.

① NaとKを補充する ② 水分のみ排泄させる

DesalinaIon phenomenon

SAHなど

多量等張性補液

アルドステロン減少ナトリウム利尿ホルモン増加 →Na排泄増加

Brain Responses

① 急速な低ナトリウム血症により、頭蓋内へ水が流入し、脳浮腫となり頭蓋内圧上昇

② 脳浮腫を感じた脳細胞は有機溶質を細胞外へ放出し、浮腫を軽快させる

再び脳細胞内に有機溶質を蓄積させるのには48時間以上を要するために、急速なナトリウム補正は重篤なODSの危険性

Goal of therapy (Acute hyponatremia)

•  けいれんや意識障害後、4-‐6 mEq/Lのナトリウム補正で症状改善

Semin Nephrol. 2009;29(3):282-‐299. •  63名の脳ヘルニア患者に3%NaClのボーラス

投与でナトリウム濃度が5 mEq/L上昇し、半数の患者で1時間以内に症状が改善

Neurology. 2008;70(13):1023-‐1029.

Goal of therapy (Severe chronic hyponatremia)

•  Na < 120mEq/Lが、48 時間以上継続 •  ナトリウム濃度が低いほどmortalityは増加、

逆に120 mEq/L以下になるとmortalityは減少 Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(5):960-‐965.

•  治療のゴールは4-‐6 mEq/L/日の補正で十分、それ以上の補正は医原性合併症を増加する

N Engl J Med. 1986;314(24):1535-‐1542.など

‘’ Rule of Sixes ‘’

•  “Six a day makes sense for safety; so give six in six hours for severe sx’s(symptoms) and stop.”

→全ての患者において6 mEq/L/日以内の補正を目標とし、重症な場合でも最初の6時間で補正を実施し、そこで中断すべきである

ICUでは •  経管栄養や、投薬の際に水分の過剰投与に

気をつける •  1 Lの水分投与に対して、150 mEqのナトリウ

ムを追加すること •  末梢から3% NaCl投与が可能であるので、早

期介入すること •  Sliding scale protocolで補正をする •  Acute hyponatremiaで重症な例では3% NaCl 100mlをボーラス投与（3回まで）

Sliding scale protocol

実際の3%NaCl作成方法

•  生食500mlボトルから100mlを破棄する •  その中に10%NaCl 20mlを6本入れる合計で、3.6g+12g/520mlとなり、3%NaClとなる

•  目的：入院時低ナトリウム血症の頻度と予後(in-‐hospital, 1-‐year, 5-‐year)を検討

•  ボストンの2施設(BWH/MGH) •  ProspecIve cohort study •  2000年～2003年の98,411 人の成人患者

Am J Med. 2009;122(9):857-‐865.

入院時低ナトリウム血症を呈していた群はより高齢であり、より併存症が多かった

入院時低ナトリウム血症は14.5% 低ナトリウム血症を認めると、 ① 入院中死亡率は1.47倍 ② 1年後死亡率は1.38倍

③ 5年後では1.25倍

低ナトリウム血症を補正することで死亡率は低下した ⇄院内で低ナトリウム血症を発症すると予後悪化

サブグループ解析で、これらのグループでHyponatremiaが重要な要素となった

LimitaIon

•  入院時低ナトリウム血症であった原因・期間が特定できていない

•  体液ボリュームの評価ができていない •  サブグループ解析での骨格筋疾患群での予

後不良因子が不明

本日の内容


J Crit Care. 2013 Apr;28(2):216.e11-‐20.

•  低ナトリウム血症と同様に、発症時期が重要 •  急性症候性の場合は、2-‐3 mmol/L/時で補正

する •  慢性の場合は、0.5mmol/L/時で補正する •  いずれの場合も体液ボリューム評価が大切で

ある

高ナトリウムの原因・対策

(Nae: exchangeable Na, Ke: exchangeable K)

① NaとKの増加 ② NaとKは正常であるが、水分減少 ③ その両方

J Crit Care. 2013 Apr;28(2):216.e11-‐20. J Clin Invest 1958;37:1236-‐56.

① NaとKを排泄させる ② 水分のみ増加させる

便からの喪失は測定できないが、推測式が大切

体温が1℃上昇すると不感蒸泄は3.5 ml/kg増加する

J Crit Care. 2013 Apr;28(2):216.e11-‐20. Am J Kidney Dis 2009;54:674-‐9.

45例検討

高ナトリウム血症の頻度

脳萎縮筋力低下

人工呼吸器時間の遷延

糖新生阻害乳酸蓄積

心収縮能低下

ナトリウム増加

•  生理食塩水・高張性輸液の過剰投与 •  NaHCO3の過剰投与 •  ナトリウム含有の多い抗生物質投与

Crit Care Med. 2010 Jun;38(6 Suppl):S253-‐64.

J Crit Care. 2013 Apr;28(2):216.e11-‐20.

ナトリウム換算

•  Ciprofloxacin: 600mg / 日 →1.8×0.6=1.08 g •  Fosfomycin: 4g / 日 →0.33×4=1.32 g •  Fluconazole: 200-‐400mg / 日 →1.7×0.4=0.68 g

水分減少

•  高血糖やマンニトールの使用などによる浸透圧利尿の増加

•  利尿剤の使用 •  尿崩症（Central / Nephrogenic） •  不感蒸泄の増加

まずは補正として5%ブドウ糖液、神経学的所見改善後は1/2生理食塩水

Adrogué-‐Madias formula 1L当たりの輸液投与後の推定ナトリウム変化 Δ[Na]= {[Na+ i] + [K+ i] -‐ [Na+ s]} / {(Wt × 0.6)+1}　男性 {[Na+ i] + [K+ i] -‐ [Na+ s]} / {(Wt × 0.5)+1}　女性 Na+ i/K+ i: 輸液中Na+/K+濃度 Na+ s: 輸液前血清Na+濃度参考として考慮は必要であるが、

実際は定期的な評価の方が大切

Intensive Care Med. 2010 Oct;36(10):1718-‐23.

•  目的：心臓・胸部外科術後の高ナトリウム血症の頻度と予後を検討

•  RetrospecIve cohort study •  オーストリア University Hospital in Vienna •  1997年～2007年の2,699人の成人患者

Results

•  221人(10%)がICU-‐acquired hypernatremia •  ICU-‐acquired hypernatremiaでは、 ① 高いmortality rateとなった(19% vs. 8%;

p<0.01) ② ICU stayが長期となった(17 vs. 3 days; <0.01)

ICU-‐acquired hypernatreminaではHazard raIoが2.14となった

Mortality

•  全手術症例のうち、Lung transplantaIon 5%、Heart transplantaIon 6%を含んでいる

•  Overall ICU mortalityが9%と高い •  Hypernatremiaそのものが影響したのか、治

療の結果としてHypernatremiaになったのかを検討できていない

J Crit Care. 2013 Aug;28(4):405-‐12.

•  目的：ICU入室後の高ナトリウム血症の頻度と予後を検討

•  ObservaIonal study •  アメリカの344のICU •  2008年～2010年の207,702人のデータベース •  手術室からのICU入室は19.6%(40,808人)

Results

•  8,896 人(4.3%)がICU-‐acquired hypernatremia •  ICU-‐acquired hypernatremiaでは、 ① 高いmortality rateとなった(32% vs. 11%;

p<0.0001) ② ICU stayが長期となった(13.7 ± 9.7 vs. 5.1 ±

4.6 days; <0.0001)

ICU-‐acquired hypernatremia群は手術室からの入室が少なく、 ① 男性が多く、APACHEスコアも高かった ② ナトリウム、グルコース、クレアチニン、乳酸、体温も高かった

ICU-‐acquired hypernatremiaよりも ① mortalityは、acute respiratory failureとacute kidney injuryの方が高い ② Length of stay(LOS)はacute respiratory failureの方が高い

高ナトリウム血症：死亡率を40%増加させ、ICU滞在を28%増加させた

Mortality

•  ICU入室後の輸液の種類や量、利尿剤の使用などに関して検討がされていない

•  実際には、ICU-‐acquired hypernatremiaよりもmortalityやICU滞在日数が多くなる因子もある(呼吸不全やAKI)

本日の内容


Stroke. 2014 May;45(5):1285-‐91.

•  目的：脳出血患者で、入院時の低ナトリウム血症は予後を悪くするか？

•  ドイツ・ニュルンベルクの大学病院 •  ObservaIonal study •  2006年から2010年までの464人 •  Na <135 mEq/Lは15.6%

入院後48時間以内に低ナトリウム血症補正

入院時に低ナトリウム血症であると死亡率に寄与

HN: Na <135 mEq/L

低ナトリウム血症も予後規定するが、年齢・ICHスコア・ICHボリューム・IVHスコアなど他項目も予後に強く関与

LimitaIon

•  入院前からの併存症および内服状況、体液ボリュームの検討がされていない

•  入院時に存在する低ナトリウム血症は独立した予後予測因子ではあるが、入院前の患者の全身状態を反映していると考えられる

Neurocrit Care. 2013 Oct;19(2):222-‐31.

•  脳損傷患者において、脳浮腫予防に高張食塩水やマンニトールの高浸透圧輸液が必要

•  脳浮腫治療終了後の遷延する高ナトリウム血症の予後はどうか？

•  頭蓋内圧亢進ではマンニトールよりも高張食塩水の方が予後を改善する

Crit Care Med. 2011;39(3):554.

Targeted hypernatremiaは成人において、TraumaIc Brain Injury(TBI)に有効であったが、脳出血と脳梗塞患者でICPを下げる事が不可能であった

2つの小児での研究では、Targeted hypernatremiaはTBIに有効であった

Targeted hypernatremiaは成人において、TBIに有効であったが、脳出血と脳梗塞患者でICPを下げる事が不可能であった

脳出血患者においてHypertonic salineは脳浮腫を軽減した

Hypertonic salineは、予後も有害事象に関しても有意差を認めなかった

RecommendaIon

•  脳損傷患者においてナトリウム管理のスタンダードな治療は確立されていない

•  Targeted hypernatremiaはTBIでは有効で安全な治療である

•  治療後に遷延しているhypernatremiaによってICU滞在や頻繁な検査によるコストは増大する

本日の内容


•  目的：等張液使用により低ナトリウム血症は減少するか？

•  メルボルンのThe Royal Children’s Hospital •  Randomised controlled double-‐blind trial •  補液： Na140 mmol/L vs Na77 mmol/L •  2010年から2013年までの690人の小児

Lancet 2015; 385: 1190–97. Paediatric Intravenous Maintenance SoluIon (PIMS) study

結果としては当然、低張性補液群で低ナトリウム血症に陥りやすい

しかし、高ナトリウム血症の頻度・Adverse events 発生率はほぼ同じであった

結果としては当然、低張性補液群で低ナトリウム血症に陥りやすい

しかし、高ナトリウム血症の頻度・Adverse events 発生率はほぼ同じであった

J Pediatr. 2013 Dec;163(6):1646-‐1651.

•  目的：小児に対する低張性輸液は、入院後の低ナトリウム血症のリスクとなるか？

•  アメリカ Lucile Packard Children’s Hospital •  Single-‐center retrospecIve cohort study •  2009年から2011年までの1,048人の小児 •  入院7日目までにNa <135mEq/L

血液疾患・循環器疾患、手術入院の方が低ナトリウム血症のリスク高い →しかし、低張性輸液もリスクではある

適応を考え補液を選ぶ事により、リスク軽減が可能

J Pediatr. 2013 Dec;163(6):1652-‐1656.

•  目的：生後１ヶ月-‐２歳の細気管支炎入院患者での低ナトリウム血症は予後を悪くするか？

•  アメリカ Children’s Hospital Colorado (PICU) •  Single-‐center retrospecIve cohort study •  2009年から2011年までの102人の小児 •  入室2時間後までにNa <135mEq/L

入室後２時間以内に低ナトリウム血症となると、PICU滞在時間・人工呼吸器時間・NIPPV時間・mortalityが高い

病態的に、より重症な細気管支炎ではSIADH・経口摂取不良になっている事が考えられ、その後に実施された輸液に関する検討はなかった

低ナトリウム血症そのものによりmortalityが上がるのではなく、PICU滞在時間・人工呼吸器時間の遷延によってmortalityを上げているのではないか？

本日のまとめ

•  ナトリウム異常の評価には間接法・直接法の評価が重要である。

•  急性低ナトリウム血症の補正にはODSの発症を考慮し、4-‐6 mEq/L/日を目標とする。

•  急性高ナトリウム血症の補正には12 mEq/L/日以内を目標とする。

•  脳損傷の際には、高ナトリウム血症が有効である可能性がある。

•  小児患者でも疾患により輸液製剤を選択するべきである。

臨床的疑問点

•  直接法と間接法の差が、出る場合と出ない場合の原因は？

→体液組成変化が関与しているが、すべての説明はできない •  予後への影響は直接法で評価した方がいい

のではないか？ •  正常なナトリウム値を保つことによって予後

は良くなるのか？

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