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Place de la biologie dans l’exploration
d’une fièvre au retour de voyage
Journées de Biologie Necker Pasteur
18/01/2010
Dr Paul Henri Consigny
Centre Médical
Institut Pasteur
Les problèmes de santé pendant un séjour dans un pays en
voie de développement et leur conséquences
100 000
10 000
1 000
100
10
1
Tout problème de santé maladie ou
utilisation de médicaments
Sensation de maladie
Consultation à l'étranger ou au retour
alitement
Incapacité de travail au retour
Hospitalisation à l'étranger
Evacuation par avion
Décès à l'étranger (mission humanitaire)
Décès à l'étranger (voyageurs normaux) (adapté d ’après Steffen,1987)
Fréquence mensuelle des problèmes de santé
pendant un séjour dans un pays en voie de
développement
100%
10%
1%
0,1%
0,01%
0,001%
Poliomyélite paralysante
Choléra
Légionellose (Méditerranée)
Poliomyélite asymptomatique
Typhoïde (autres régions)
Infection par le VIH
Hépatite B (expatriés)
Typhoïde (Inde, Afrique du Nord et Nord-Ouest, Pérou)
Ulcération génitale (0,1 %)
Morsure d ’animaux (0,1 %)
Hépatite A
Ecoulement génital (0,6 %)
Dermatoses (1,2 %)
Infection aiguë fébrile de l ’appareil respiratoire
Paludisme (pas de chimioprophylaxie - Afrique de l ’Ouest)
Soleil (10 %)
Piqûre d ’insecte (13 %)
Diarrhée du voyageur (50%)
(adapté d ’après Steffen 1987;Peltola 1983)
Problèmes de santé au retour de voyage, vus
en consultation de maladies infectieuses et tropicales
* Chiffres pour 1000 personnes
(adapté d’après Freedman NEJM 2006)
Au retour de voyage…
* Chiffres pour 1000 personnes
Problèmes de fièvre au retour de voyage, vus
en CS de maladies infectieuses et tropicales
(adapté d’après Freedman NEJM 2006)
Au retour de voyage…
Démarche générale en cas de fièvre au
retour de voyage
• Eliminer l’urgence vitale : choc septique
• Eliminer le paludisme +++
• Recueillir les éléments d’orientation étiologique
(anamnèse, examen clinique soigneux)
• Prescrire des examens complémentaires
• Décider du lieu de prise en charge
• Mettre en route (ou pas) un traitement anti-
infectieux : quand? Comment?
La démarche clinique (1)
• Interrogatoire FONDAMENTAL ++
• Eléments concernant le séjour :
– Lieu et période de séjour • Epidémiologie des maladies infectieuses / tropicales
• Notion de contexte épidémique local pour une maladie donnée
– Durée de séjour, datée, délai de survenue des symptômes / exposition, retour
• Délai d’incubation
– Caractéristiques du séjour
• Conditions du séjour, d’hygiène alimentaire
• Exposition à un risque particulier
La démarche clinique (2)
• Interrogatoire FONDAMENTAL ++
• Eléments concernant le séjour :
– Lieu et période de séjour • Epidémiologie des maladies infectieuses / tropicales
• Notion de contexte épidémique local pour une maladie donnée
– Durée de séjour, datée, délai de survenue des symptômes / exposition, retour
• Délai d’incubation
– Caractéristiques du séjour
• Conditions du séjour, d’hygiène alimentaire
• Exposition à un risque particulier
La démarche clinique (3)
• Interrogatoire FONDAMENTAL ++
• Eléments concernant le séjour :
– Lieu et période de séjour • Epidémiologie des maladies infectieuses / tropicales
• Notion de contexte épidémique local pour une maladie donnée
– Durée de séjour, datée, délai de survenue des symptômes / exposition, retour
• Délai d’incubation
– Caractéristiques du séjour
• Conditions du séjour, d’hygiène alimentaire
• Exposition à un risque particulier
La démarche clinique (4)
• Eléments concernant le voyageur : – Terrain particulier? (pathologie sous-jacente, grossesse)
– Modalités de prévention suivies? (Vaccins, chimioprophylaxie antipaludique)
– Chronologie des symptômes rapportés • Fièvre (ancienneté, intensité, périodicité)
• Symptômes associés (digestifs, urinaires, cutanés,…)
– Présence de cas groupés? (TIAC, rickettsioses,…)
• Examen clinique soigneux – Point d’appel infectieux?
– Hépatomégalie, splénomégalie, ictère, adénopathies?
– Eruption? Signes hémorragiques?
– Signes neurologiques?
– …
> 50% fièvres au retour sont
d’origine cosmopolite (PNA,…)
Rickettiose
Dengue
Démarche générale en cas de fièvre au
retour de voyage
• Eliminer l’urgence vitale : choc septique
• Eliminer le paludisme +++
• Recueillir les éléments d’orientation étiologique
(anamnèse, examen clinique soigneux)
• Prescrire des examens complémentaires
• Décider du lieu de prise en charge
• Mettre en route (ou pas) un traitement anti-
infectieux : quand? Comment?
Le « bilan biologique d’orientation »
minimal d’urgence comprend :
(résultat en 1 à 2h*)
NFS*
transaminases* (+/ créatinine)
CRP* (ou autre marqueur inflammatoire)
recherche d’hématozoaires* (FGE-TDR)
hémoculture
cytologie urinaire* (BU)
avec transmission médico-biologique des éléments
cliniques pertinents
Mais selon l’examen clinique, ce « bilan
biologique » pourra être d’emblée plus large,
vers des examens de confirmation :
- coproculture, voire examen parasitologique des selles,
- ECBU,
- sérologies virales, bactériennes, parasitaires,
- antigènes viraux, PCR,
- ponction lombaire, - radiographie thoracique,
- échographie abdominale,
- ponction de moëlle,…(en milieu hospitalier)
- …
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique – Vont pouvoir orienter vers des examens d’orientation
directe
– Sont tirés de l’analyse de la biologie simple d’urgence • NFS, transaminases, CRP
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct ou d’un de ses fragments (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence par mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique – Vont pouvoir orienter vers des examens d’orientation
directe
– Sont tirés de l’analyse de la biologie simple d’urgence • NFS, transaminases, CRP
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct ou d’un de ses fragments (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence par mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Orientation selon les anomalies de la NFS
Leuconeutropénie
L < 4 000/mm3, PN < 1 500/mm3
Hyperleucocytose (à PNN)
L > 10 000/mm3, PN > 7 500/mm3
Hyperéosinophilie
PNE > 500/mm3
Thrombopénie
P < 150 000/mm3
Causes virales : arboviroses
(dengue), VIH, FHV,… Causes bactériennes : typhoïde,
rickettsiose, fièvre Q, brucellose Causes parasitaires : paludisme,
leishmaniose viscérale
Causes bactériennes : leptospirose,
borréliose récurrente, shigellose, salmonellose, foyer infectieux à pyogène
Causes parasitaires : amibiase tissulaire, trypanosomose africaine (THA)
(Causes virales : CMV)
Causes parasitaires : bilharziose en
phase d’invasion, trichinose, distomatose, lymphangite filarienne,
toxocarose ou autre larva migrans viscérale
Causes virales : arboviroses (dengue),
FHV, VIH,… Causes bactériennes : leptospirose, fièvre
Q, rickettsiose, fièvre Q Causes parasitaires : paludisme, THA,
leishmaniose viscérale
Anomalies de la NFS : synthèse
Leuconeutropénie :
-Virus -Bactéries intracellulaires
-Paludisme, leishmaniose
Hyperleucocytose :
-Bactéries extracellulaires -Amibes, trypanosome
-(CMV)
Anomalies cytologiques sur le frottis
sanguin
• Syndrome mononucléosique
causes virales:
hépatite virale, mononucléose
infectieuse, infection à CMV, primo-
infection VIH
causes parasitaires:
toxoplasmose, trypanosomose
Orientation selon les anomalies des
transaminases
Transaminases > 5N
• Hépatite virale aiguë
• Leptospirose ictéro-hémorragique
• Fièvre hémorragique virale (y compris dengue sévère)
• Fièvre Q
• Médicaments
Transaminases < 5N
• Paludisme
• Arboviroses
• Typhoïde
• Rickettsiose
• Borréliose
• CMV, MNI, HIV,
• …
Orientation selon les anomalies
inflammatoires
• Choix du paramètre inflammatoire : – VS : intérêt à la rigueur dans les infections subaigües
(amibiase tissulaire, leishmaniose viscérale, trypanosomose)
– CRP :
• Protéine de l’inflammation, non spécifique
• N < 10 mg/l
• précoce: s’élève dès la 6ème heure
• pic 24 à 48 h après le début
• se normalise rapidement: 7 à 14 jours
• sensible: variations pathologiques: 10 à 300 mg/l
– PCT : meilleur paramètre discriminant vis-à-vis des infections
virales, grande sensibilité dans les infections bactériennes
Infections virales : CRP normale ou légèrement augmentée :
10 à 30 mg/l
Infections bactériennes: CRP très élevée : 50 à 300 mg/l
Infections parasitaires : CRP élevée (bilharziose,
paludisme), voire très élevée (amibiase tissulaire) : 40 à 150
mg/l
Orientation selon les anomalies de la CRP
Rester prudent malgré tout…
• Attention à ne pas surestimer la valeur des paramètres biologiques : – 10% des typhoïdes ont une
hyperleucocytose
– La thrombopénie peut être absente dans le paludisme
– L’éosinophilie peut manquer à la phase initiale d’invasion d’une bilharziose
– …
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct,
– Mise en évidence d’un « fragment » d’agent infectieux (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence après mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct,
– Mise en évidence d’un « fragment » d’agent infectieux (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence après mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Frottis sanguin mince
• Examen fondamental +++
• Avantages : • Lecture facile
• Permet de préciser l’espèce, le stade évolutif, et de mesurer parasitémie en % d’hématies parasitées
• Mise en évidence : – d’hématozoaires : Plasmodium, Babesia, Trypanosoma,
– de spirochètes : Borrelia
– D’inclusions intra leucocytaires (morulae): Ehrlichia, Anaplasma
• Inconvénients : • Lecture longue: 20 à 30 mn pour négatif
• Moins sensible que la goutte épaisse
Mise en évidence directe (1)
Sensibilité dans le diagnostic du paludisme :
GE (5-10 p/mm3) > TDR (50 GRp/mm3) # Frottis (50-100 GRp/mm3)
Goutte épaisse : technique de référence
• Avantages :
• Technique (désormais) rapide: 15 mn
• Lecture possible de la totalité du dépôt (2 l)
• Très bonne sensibilité
• Inconvénients :
• Nécessite un œil expérimenté
• Espèce souvent difficile à préciser (parasites libres et un peu altérés)
• Parasitémie établie en nb parasites / mm3
= Intérêt dans les paludismes peu parasitémiques (frottis ou TDR négatif)
= ne pas hésiter à renouveler Frottis et GE en cas suspicion
Mise en évidence directe (1)
S
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct,
– Mise en évidence d’un « fragment » d’agent infectieux (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence après mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Tests de Diagnostic Rapide du paludisme
• Principe: Détection d’antigènes palustres solubles par immunochromatographie
• PfHRP2, PfLDH : Plasmodium falciparum
• PvLDH : Plasmodium vivax
• pLDH, pAldolase : communes aux 4 espèces
• Avantages: – Facile et rapide: 15 minutes
– Bonne sensibilité pour P. falciparum
• Inconvénients: – Persiste de 3 jours à 3 semaines après la disparition du parasite
(du moins pour l’Ag HRP2)
– Sensibilité /spécificité variable selon les tests utilisés
– Moins bonne sensibilité et spécificité pour les P. non falciparum
• Sensibilité : 50-100 GR parasités/ l
Mise en évidence directe (2)
• Au total : – PfHRP2 = antigène le plus sensible pour P falciparum
– Qqs positifs discordants avec microscopie : PCR+ (50%)
– Pour P non falciparum, moindre sensibilité des tests, aldolase < pLDH
– Place encore à établir dans la stratégie diagnostique d’un accès palustre ++ (la référence reste le frottis- goutte épaisse)
TDR Palu (S Houzé, PHRC 2006)
Antigène NS1
• ELISA, ICT
• Diagnostic précoce de la dengue
• Sp : 97,9-100%
• Se : 58-93% J0-J5
• Acte à la nomenclature depuis fin 2010
• Résultat rapide : 30 mn (ICT) à 2h (Elisa)
Mise en évidence directe (2)
• Autres possibles :
– Ag P24 (VIH)
– Ag HBs (VHB)
– PCR : VIH, paludisme,leptospirose,…
= pas toujours en routine
Mise en évidence directe (2)
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct,
– Mise en évidence d’un « fragment » d’agent infectieux (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence après mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Hémoculture
• Prélèvement : idéalement au moment d’un pic fébrile
• Intérêt : Fièvre typhoïde, Brucellose, bactériémie communautaire,…
Coproculture
• Intérêt : Shigelle, Salmonelle, Campylobacter
ECBU
Ponction lombaire,…
=> Identification, antibiogramme ++
Mise en évidence directe (3)
Eléments d’orientation biologiques
• Eléments d’orientation indirecte : vont permettre d’affiner l’analyse clinique, sans tirer de certitude diagnostique
• Eléments d’orientation directe : – Mise en évidence de l’agent infectieux à l’examen
direct,
– Mise en évidence d’un « fragment » d’agent infectieux (Ag, ADN/ARN)
– Mise en évidence après mise en culture
– Sérologies bactériennes, virales, parasitaires, voire fongiques.
Sérologies
• Positivité souvent retardée : pas de diagnostic très précoce
• Ne pas se contenter le plus souvent d’une positivité isolée des IgM (spécificité souvent moindre)
• Nécessité le plus souvent de 2 sérums à 2 à 4 semaines d’intervalle : – Séroconversion
– Ascension des taux sérologiques
• Réactivités croisées : – Souvent gênantes
– Parfois utiles • Diagnostic des rickettsioses
boutonneuses ou typhiques à partir de R conorii et R typhi (confirmation possible au CNR par microIF)
Mise en évidence indirecte
Sérologies parasitaires
• Sérologies parasitaires dont la positivité est le plus souvent immédiatement pertinente : amibiase, trypanosomose, leishmaniose.
• Mais faible sensibilité / spécificité des sérologies parasitaires pour les helminthes.
Bilharziose : positivation souvent « tardive » en phase d’invasion.
Mise en évidence indirecte
• Rôle du laboratoire : – dans l’orientation biologique initiale pour le clinicien
• Nécessité d’une collaboration en temps réel
– dans la confirmation diagnostique
• Sans oublier la participation : – au système de déclaration des
maladies infectieuses
– au suivi des résistances bactériennes, en lien avec les CNR.
= rôle de « vigie » au même titre que le clinicien
Conclusion