Upload
aditz
View
253
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
refrat pneumonitis radiasi
Citation preview
BAB II
ISI
A. Terminologi
Pneumopathy radiasi merupakan terminologi untuk
menggambarkan proses biologi yang terjadi setelah dilakukannya
radioterapi (RT)1. Dalam termminologi ini menganung dua unsur keadaan
patologi yang saling terkait. Pertama ialah Pneumonitis radiasi (PR) yang
menggambarkan reaksi inflamasi awal diaman akan ditemukan banyak
sel radang dan mediator inflamasi pada interstitial paru serta penurunan
jumlah dari alveolus sebagai akibat kerusakan sel, yang terjadi pada 12
minggu pertama setelah dilakukannya RT2. Keadaan lanjutan dari
keadaan patologi ini disebut fibrosis radiasi fase laten, dimana pada
keadaan ini telah terbentuk jaringan fibrosis, akumulasi kolagen dan
kerusakan struktur anatomis dari paru yang bersifat irreversibel3. Diantara
kedua fase terebut terdapat fase eksudatif intermediet yang akan terjadi
bila PR tidak mengalami proses penyembuhan.
Morgan dan Breit3 pada penelitiannya mengajukan suaru
terminlogi baru yaitu Pneumonitis Radiasi Sporadik, yang
menggambarkan limfositosis difus pada kelseluruhan parenkim paru.
Trminologi ini sendiri masih belum diterima secara luas, dan lebih
memfokuskan pada terminologi klasik sebelumnya1
3
B. Epidemiologi
Insidensi kejadian PR memilki variasi insidensi yang berbeda-
beda. Hal ini disebabkan oleh perbedaan mekanisme RT, kesadaran
akan bahaya dari RT, perbedaan metode pelaporan, serta evaluasi dari
gejala dan tanda pada pasien. Penentuan diagnsosis dari PR juga masih
menjadi tantangan bagi klinisi dalam mengumpulkan data epidemiologi
sebagai akibat adanya faktor yang muncul bersamaan yang menyulitkan
penegakan diagnosis dari PR seperti kondisi medis pasien sebelumnya1.
Terdapat anggapan terdahulu bahwa kemoterapi yang
dikombinasikan dengan RT meningkatkan angka kejadian PR. Sampai
saat ini masih diragukan apakah pemberian obat-obatan kemoterapi
dapat meningkatkan angka kejadian dari PR. Pada penelitian terakhir
disebutkan bahwa pemberian agen kemoterapi dengan preparat taxane
yang sering digunakan pada kanker payudara meningkatkan resiko
kejadian PR hingga 35% bila dikombinasi dengan RT4.
Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi angak kejadian
PR, antara lain dosis RT, durasi RT, luasnya area paru yang menjalani
RT, serta penggunaan agn kemoterapi lainnnya5. Faktor lain yang turut
berpengaruh ialah kondisi paru yang buruk sebelum dilakukaknnya RT,
merokok, adanya penyakit paru lainnya6.. Faktor genetik juga turut
berperan dalam PR, seperti gangguan fungsi perbaikan dan pertumbuhan
DNA7.
4
Angka kejadian dari PR akan meningkat bila intensitas RT yang
diberikan > 50Gy dengan luas permukaan paru yang besar, dan akan
semakin meningkat bila dikombinasikan dengan kemoterapi1.
C. Manifestasi Klinis
Gejala akut dari PR bersifat non spesifik. Gejalanya menyerupai
infeksi saluran nafas seperti demam, batuk, sesak nafas dan akan
berkurang dengan pemberian antibiotik dan steroid. Gejala ini akan
muncul pada 12 mingu setelah RT dilakukan.Pada penelitian yang
dilakukan terhadap tes fungsi paru dan pemeriiksaan Rontgen thhorax
pada pasien yang menjalani RT pada 12 minggu awal menunjukan
abnormalitas hingga 50-90%8
Fibrosis paru akan muncul setealh dilakukan RT dalam jangka
waktu 1-2 tahun9. Gejala dari fibrosis ini tergantung dari luas area
parenkim paru yang mengalami fibrosis. Gejala yang dapat muncul pada
pasien antara lain dyspneu pada saat beraktifitas, orthopnea, sianosis,
gagal nafas dan cor pulmonale. Proses Fibrosis sendiri akan semakin
cepat terjadi pada tumor yang terdapat pada kaudal10
D. Pemeriksaan Penunjang
Evaluasi terhadap kecurigaan PR dapat dibuktikan dengan
pemeriksaan penunjang dengan modalitas CT scan dengan resolusi
tinggi11. Evaluasi lain yang dapat dilakukan ialah dengan menggunakan
spirometri dimana pada pemeriksaan tersebut dapat melihat kapasitas
vital paru, volume ekspirasi paksa dan fungsi fisiologis paru lainnya. Pada
5
pemeriksaan tersebut didapatkan kelainan fungsi paru lebih kearah
resstriktif, walaupun kelainan obstruktif juga dapat muncul oleh faktor lain,
sepeti merokok1. Pemeriksaan lain ialah volume paru statis yang dapat
menentukan derajat keparahan dari fibrosis9.
Segala temuan klinis, fisik dan penunjang yang muncul yang
mengarah pada PR dapat diklasifikasikan dalam sistem skor Late Effects
on Normal Tissues–Subjective, Objective, Management, and Analytic
(LENT-SOMA)12. Pemeriksaan yang paling mudah dan aman dilakukan
pada pasien dengan kecurigaan PR ialah pemeriksaan tes berjalan
selama 6 menit yang kemudian akan dibandingkan dengan tes fungsi
paru pada orang normal13.
Pada pemeriksaan rontgen thorak pasien dengan pneumonitis
radiasi menunjukan hasil yang tidak spesifik. pada gambaran paru paling
sering muncul berupa rongga udara dengan radio lusen. Gambaran lain
berupa atelektasis dan efusi pleura dapat muncul14.
Gambar
1. Rontgen Thorax pasien dengan Pneumontis radiasi
6
Pada pemeriksaan CT scan, perubahan struktur anatomis
parenkim dapat terlihat dengan jelas. Gambaran pada daerah lesi radiasi
berupa restriksi parenkim. Bentukan paling umum yang muncul pada CT
scan ialah Ground-Glass Opacity disertai dengan konsolidasi15..
Gambar 2. Ground Glass appearence pada CT scan pasien penumonitsi radiasi
gambaran lain yang dapat muncul antara lain opasitas fokal/nodular,
atelektasis, efusi pleura, dan gambaranTree in Bud15.
Gambar 3. Gambaran Tree In bud pada pasein dengan pneumonitsi radiasi
7
E. Patofisiologi
Sampai saat ini mekanisme pasti dari PR masih belum
diktehaui.mekanisme yang diketahui sampai saat ini ialah radiasi yang
dihasilkan dri RT akan menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi pada
parenkim paru, dimana akan terbentuk mediator inflamasi yang akan
menyebabkan metaplasia parenkim dan meyebabkan disfungsi parenkim.
Pada penelitian lebih lanjut, observasi terhadap fungsi genetik dan
biomolekuler turut berkontribusi dalam kejadian PR16. Terdapat beberapa
patomekanisme yang mencorong terbentuknya fibrosis pada parnkim paru,
antara lain berikut1 :
Interplaying Cells
Parenkim paru tersusun atas beberapa jaringan, bronkiolus,
alveolus dan duktus alveolaris. Alveolus tersusun atas lapisan
endotel dibagian dalam dan epitel di bagian luar. Diantara kedua
menbran tersebut dipisahkan oleh membrana basalis. Spasium
antar alveolar dibentuk oleh jaringan fibroblas, makrofag alveolus
dan membran ekstraseluler (ECM)17. Terdapat dua jenis epitel dari
alveols, yaitu epitel tipe I (squamos) dan II (kuboid). Epitel tipe I
melpisi >90% parenkim paru. Kerusakan pada epitel alveolus akan
menyebabkan apoptosis pada epitel I dan menyebabkan proses
pergantian menjadi epitel tipe II. Epitel tipe II memilki fungsi untuk
menghaslikan surfaktan. Jumlah surfaktan akan meningkat 2-6
minggu setelah dilakukan RT18. Pada lapisan membrana basalis
alveolus terdapat sel fibroblas yang dalam keadaan normal bersifat
tidak aktif. Makrofag alveolar berfungsi sebagai mekanisme
8
pertahanan dengan menghasilkan sitokin dan kemokin. ECM
tersusun atas mebran basali, jaringan fibroblast dan jaringan kapiler
pembuluh darah. Pada ECM juga terdapat jaringan fibronnectin,
proteoglikan, laminindan kolagen tipe IV dan VII19. Pada saat terjadi
paparan RT, akan menyebabkan terjadinya gangguan fungsi ECM,
dimana akan dihasilkan jaringan kolagen oleh fibroblast. Hal ini
akan diikuti peningkatan jaringan fiber oleh fibronectin yang akan
muncul 8 minggu setelah dilakukan RT dosis letal.Peningkatan
paling dramatis terjadi pada kolagen tipe IV16
Gambaran Histologi pada PR
Data histologis yang didapatkan pada pasien yang menjali RT
sangat terbatas. Hal ini terjadi karna pada pasien yang meninggal
diduga PR tidak berkenan untuk dilakukan toarkotomi dan
pengambilan sampel jaringan. Penelitian terbatas pada model
hewan saja. Gambaran awal dari kerusakan alveolus setelah RT
ialah edema pada alveolus yang terjadi sebaai akibat kerusakan
regulasi nedotel pembuluh darah, diikuti dengan eksudasi protein
pada cavum alveolar20. Eksudasi juga dapat diikuti dengan
akumulasi eritrosit pada kavum alveolar diikuti dengan nekrosis
fokal. Hal ini juga akan diikuti dengan infiltrasi dari sel radang yang
akan meningkat seiring waktu21. Kerusakan dari epitel I alveolar
akan digantikan oleh epitel tipe II. Epitel ini mengalami
hiperplasia,diikuti dengan proliferasi jaringan fibroblast ECM pada
membran basalis, berserta peningkatan jaringan kolagen tipe IV.
Dalam beberapa minggu, membran basalis akan menebar dan akan
9
terjadi fibrosis jaringan1. Patomekanisme pembentukan jjaringan
fibrosis ini diikuti dengan infiltrasi dari leukosit22. Secara skematik,
patomekanisme jaringan fibrosis dapa dilihat pada gambar 41 :
Gambar 4. Patomekanisme fibrosis pasca RT
10
Hubungan RT dan Ekspresi gen
Pada beberapa penelitian, disimpulakn bahwa terjadi gangguan
secara kuantitatif dan kualitatif pada ekspresi gen setelah RT23.
Pasca RT, akan menyebabkan ekpresi gen lebih aktif dalam
mensintesis produk sitokin dan hormon pertumbuhan yang bekerja
secara autokin dan parakrin yang memunculkan manifestasi
perubahan histologis dan kondisi klinis pasien. Pada penelitian
terakhir, memnunjukan RT lebih mendorong terjadinya translasi
mRNA dibanding transkripsi24. Hal ini merupakan efek dari dari
translasi dan hormon pertumbuhan dan juga ekpresi berlebihan dari
sitokin sebagai respon dari RT.
Proses Stimulasi Inflamasi
Respon inflamasi terbukti memilki peran penting dalam terjadinya
PR. Sintesis sitokin dan kemokin menyebbakna translokasi sel-sel
imun menuju alveolar yang terkena RT25. Proses ini diawali oleh
perlekatan leukosit inflamasi pada molekul adheren endotel
pembuluh darah. Hal ini akan diikuti dengan migrasi dari makrofag
dan limfosit dari interstitium. Reaksi inflamasi yang dihasilkan oleh
komponen sistem imun ini kemudian menstimulasi pembentukan
jaringan fibrosis pada parenkim paru. Pada penelitian immunologi
terkait, limfosit yang akan menyebabkan responinflamsi terdiri dari
limfosit T helper I dan T helper II. Limfosit T helper I akan
mengahsilkan Interferin alpha sedangkan T helper II akan
menghasilkan IL-2 dan IL-10. Mediator inflamasi ini diduga
menstimulasi proses fibrosis parenkim paru26
11
Sekresi Sitokin dan Faktor Pertumbuhan
Sitokin dan Faktor pertumbuhan memilki beragam jenis yang
masing-masingnya memili fungsi yang berbeda. Setiap sel yang
mengalami kerusakan akan menghasilkan kaskade untuk
mendorong stimulasi produksi dari sitokin dan faktor pertumbuhan
yang berfungsi untuk regenerasi sel. Secara lebih lanjut akan
dijelaskan beberpa faktor pertumbuhan dan sitokin yang berperan
pada PR berikut.
o Transforming Growth Factor B (TGF-B)
TGF-B merupakan mediator kunci yang mendoronng
terbentuknya jaringan fibrosis pada perinkim paru27. Produksi
TGF B akan meningkat secara darmatis 1-14 hari setelh RT
dilakukan. Produksi RT tidak hanya dihasilkan oleh sel imun
tetapi juga dihasilkan oleh Jaringan epitel alveolus. Proses
fibrosis dari parenkim paru juga didorong oleh sekresi kolagen
tipe IV dan fibronektin yang tinggi oleh TGF B. Pasien yang
menjalani RT akan meningkat kadar serum TGF B yang terdapat
pada orang tersebut28, kendati demikian progresifitas
perkembangan sel tumor juga akan menghasilkan TGF B dalam
jumlah yang signifikan untuk mendorong perkembangan sel
tumor. TGF B juga akan menurun jumlahnya ketika sel tumor
mengalami regresi29. TGF B dihasilkan dalam bentuk inaktif.
Aktivasi dari sitokin ini dihasilkan oleh matriks protein dan
proteasi yang disekresikan ketika terjadi kerusakan jaringan.
Produksi laten dari TGF B juga dapat terjadi sebagai akibat
12
mutasi DNA sebagai akibat paparan RT30. Fungsi utama dari
TGF B pada paomekanisme PR ialah mendorong terbentuknya
jaringan fibrosis pada parenkim paru dan mencegah degradasi
subtasis tersebut sebagai akibat inhibisi enzim protease oleh
enzim lain, yaitu protease inhibitor31
o Fibroblast Growth Factor (FGF)
Terdapat bebrapa jenis FGF yang terdapat pada lapisan epitel
dan endotel alveolus. Fungsi FGF ialah mencegah terjadinya
pembentukan jaringan fibrosa. Mekanisme ini terjadi melalui
pencegahan apoptosis sel seteralh terpapar RT dengan cara
memberiikan sinyal kepada reseptor protein C kinase32. Salah
satu bentuk dari FGF ialah Keratonosit Growth Factor (KGF).
KGF berfungsi dalam mendorong ssintesis epitel alveolus tipe II.
o Tumor Necotizing Factor Alpha (TNF-A)
Sitokin ini dihasilkan oleh makrofag sebagai reaksi dari stimulus
RT. TNF A berfungsi mendorong proliferasi dari jaringan
fibroblas, sekresi sitokin lain seperti IL-1 dan IL-6. Pada
penelitian hwan coba yang dipapar dengan RT, pemberian anti
TNF A mencegah terbentuknya jaringan fibrosa paru pasca RT
dan memperbaiki kondii parenkim paru33
F. Proteksi dan Prevensi PR post RT
Pemberian anti radikal bebas diduga berperan penting dalam
mencegah PR pasca dilakukannya RT. Pada pemberian SOD ( superoxide
dismutase) didapatkan material ini berefek protektif terhadap kejadian PR34.
SOD merupakan antioksidan ekstraseluler yang dihasilkan oleh epitel
13
alveolus tipe II. Mekanisme dasa dari fungsi SOD dalam mencegah fiborisis
jaringann iala dengan mengkatalisis metaloporpiran dan meningkatkan
tolerasan sel terhadap RT untuk berkembang menjadi PR35.
Kompone Thio seperti cystein, amifostin dan Cysteamin dikenal
sebagai komponen yang terbukti sebagai antiradikal bebas dengan mengikat
oksidan bebas yang penting dalam fungsi proteksi jaringan terhaap
kerusakan pasca RT36. Mekanisme dari amifostin dalam melindungi sel dari
radikal bebas paska RT ialah dengan cara memproteksi DNA, akselerasi
perbaikan sel, serta mengahncurkan radikal bebas. Pada penelitian
ekperimmnetal, penggunaan aminofestin terbukti menurunkan insidensi dan
keparahan dari PR pasca RT37. Pada studi yang dilakukan dengan meneliti
tentang sekresi TGF B dan makrofag pada parenkim paru paska RT,
didapatkan pemberian aminofestin sebelum dilakukan RT terbukti
menurunkan jumlah produksi TGF B dan akumulasi makrofag pada parenkim
paru38. Pada penelitian suplementasi aminfestin pada pasien yang
mendapatkan RT dan kemoterapi menunjukan bahwa tidak ada penurunan
yang bermakna terhadap kejadian PR pasca RT. Mekanisme ini diduga
sebagai akibat pemberian aminofesti dalam durasi yang singkat39
14
BAB III
KESIMPULAN
Pneumonitis Radiasi (RT) merupakan keadaan pasca Radioterapi
dalam rangka eradikasi kanker yang dapat menyebabkan penurunan kualitas
hidup pasien yang mengalaminya. Pasca dilakukaanya RT, akan terjadi
proses inflamasi yang menyebabkan serangkaian proses yang melibatkan
mediator inflamasi, sel imun , dan faktor pertumbuhan. Hal ini menyebabkan
terjadinya perubahan histologis jaringan pada epitel parenkim paru berupa
penebalan lapisan interstitial antara endotel dan epitel, serta mendorong
terbentuknya jaringan fibrosis pada parenkim paru. Patomekanisme ini akan
menyebabkan difusi oksigen dari alveolus ke pembuluh kapiler serta
ekspansi dari paru ketika inspirasi menurun, sehingga akan memunculkan
gejala klinis berupa dyspneu, orthopneu dan manfestasi respirasi lainnya.
Penegakan diagnosis dari PR cukup sulit dilakukan. Perlu penggalian
riwayat RT dan riwayat penyakit paru lainnya yang dapat memunculkan
gangguan restriktif paru berupa fibrosis seperti pada kasus TBC.
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada asien dengan kecurgaan
PR ialah spirometri, Rontgen thorax dan CT Scan. Pada pemeriksaan
spirometri akan didapatkan keluhan pasien yang bersifat restriktif. Keluhan
dapat berupa kombinasi dengan keluhan obstruktif bila tedapat penyebab
organik lainnya, sepeti Asma. Pada pemeriksaan Radiologis berupa Rontgen
thorax tidak memberikan gambaran yang spesifik. gambaran yang dapat
diperhatikan ialah gambaran perselubungan radiopak dengan bagian tengah
radiolusen. Pada Pemeriksaan CT scan dengan resolusi tinggi, gambaran
15
fibrosis paru dapat terlihat dengan jelas. Gambaran khas pada paru dengan
PR ialah Ground Glass Appearnce dan three in bud appearenc.
Terapi dan pencegahan yang dapat dilakukan pada pasien dengan
RT agar tidak berkembang menjadi PR ialah dengan pemberian antioksidan.
Antioksidan golongan thiol terbukti menurunkan inidensi dan keparahan dari
PR. Contoh golongan thiol yang telah diuji cobakan pada ialah aminofestin.
Aminfesti dapat bekerja sebagai antioksidan dengan cara mengikat radikal
bebas dan mengativasinya, melindungi DNA dan mempercepaat perbaikan
sel. Beberapa penelitian telah menunjukan pemberian aminofestin dapat
memperbaiki kualitas hidup pasien dengan PR.
16