1

Podstawy oftalmogenetyki Prof. dr hab. med. Maciej Krawczyński Pracownia Poradnictwa Genetycznego w Chorobach Narządu Wzroku Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu Udział okulistyki w rozwoju genetyki pierwszy nowoczesny opis choroby dziedzicznej (protanopia, Dalton, 1798); pierwsze przypisanie choroby do danego chromosomu (daltonizm sprzężony z chr. X, Wilson, 1911); pierwszy podręcznik genetyki człowieka (Waardenburg, 1938); pierwsze sprzężenie choroby z inną cechą (daltonizm z hemofilią, 1947); pierwsze sprzężenie choroby z autosomem (cat. centr. pulver. z grupą krwi Duffy na chr.1, 1963); pierwsza mutacja mtDNA jako przyczyna choroby (zanik nerwów wzrokowych Lebera, Wallace, 1988) pierwszy opis choroby dwugenowej u ludzi (geny RDS i ROM1 w retinitis pigmentosa, Dryja, 1995). Oftalmogenetyka w liczbach - baza danych OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man) wymienia 1504 choroby dziedziczne, związane z patologią oka: 1284 – znany fenotyp i znany gen; 123 – znany fenotyp i dziedziczenie mendlowskie jednogenowe; 97 – znany fenotyp o podejrzewanym dziedziczeniu mendlowskim. - baza danych RetNet wymienia 253 zidentyfikowane geny, powodujące tylko dziedziczne choroby siatkówki ! Okulogeneza Proces embrionalnego rozwoju gałki ocznej: sterowany genetycznie; wrażliwy na szkodliwe bodźce środowiskowe (teratogeny); zależny od wieku zarodka (płodu). Podstawowe etapy okulogenezy ok. 21 dnia - dołki (rowki) oczne - w przedniej części wewnętrznej pow. cewy nerwowej wywodzącej się z neuroektodermy; ok. 25 dnia - pęcherzyki oczne - powstają wraz z zamykaniem się cewy nerwowej i podziałem jej części głowowej na przodo-, śród- i tyłomózgowie; 5 tydzień - kielich oczny (ze szczeliną oczną) na tzw. szypule ocznej; 7 tydzień – powstały z płyty soczewkowej pęcherzyk soczewkowy oddziela się od reszty ektodermy powierzchniowej, a szczelina oczna ulega zamknięciu; Genetyczna regulacja okulogenezy pierwotny przełącznik – gen PAX6; wiodąca rola kaskady PAX6-EYA1/SIX3-DACH1; złożona sieć zależności, synergii i hamowania; proces konserwatywny ewolucyjnie i tkankowo; mutacje tych genów stanowią podłoże wielu zaburzeń rozwojowych. Gen PAX6 lokalizacja: 11p13; czynnik transkrypcyjny; główny regulator okulogenezy – ulega wybiórczej ekspresji w rozwijającym się oku: przed różnicowaniem płyty soczewkowej – ekspresja w dużej części ektodermy głowowej; później ekspresja zawężona do pęcherzyka ocznego i płyty soczewkowej (pęcherzyka soczewkow.). mutacje genu PAX6 powodują; aniridię (z hipoplazją plamki, zaćmą, zmętnieniami rogówki);

2

anomalię Petersa, zaćmę wrodzoną z późną dystrofią rogówki; dziedziczne zapalenie rogówki, izolowaną hipoplazję plamki; izolowane przemieszczenie źrenicy; mnogie wady oczu bez aniridii; mutacje homozygotyczne – powodują wrodzone bezocze ! mikrodelecje 11p13 – zespół WAGR. Aniridia zawsze obustronna, 1:50.000 urodzeń; mutacje genu PAX6; zwykle dziedziczenie AD klasyfikacja kliniczna (4 gł. typy): I: całkowita, z niską ostrością wzroku, hipoplazją plamki oraz oczopląsem; II: częściowa z prawidłową ostrością wzroku; III: z ataksją i upośl. umysł. (z. Gillespie) – AR, b. rzadki, nieznane podłoże genet.; IV: z guzem Wilmsa, a niekiedy też z wadami układu moczowo-płciowego i upośl. umysł. (z. WAGR) – mikrodelecja 11p13; u 75% chorych - jaskra - najczęściej jedyną skuteczną terapią jest wczesna interwencja chirurgiczna; konieczna regularna kontrola USG nerek (do 5r.ż - co 3 mies., do 10r.ż. - co 6 mies., do 16r.ż. - co rok); wskazane skierowanie na badanie MLPA lub arrayCGH (wykluczenie postaci mikrodelecyjnej). Zespół Axenfelda-Riegera dziedziczenie AD, gł. gen PITX2 embriotokson tylny (wydatna, przesunięta ku przodowi linia Schwalbego); obwodowe pasma tęczówki połączone z embriotoksonem; różne wady rozwojowe tęczówki (pseudopolycoria, corectopia, hypotrophia); ryzyko jaskry: 50-60%; hypo-, oligo-, anodontia; hipoplazja szczęki, hiperteloryzm; przepuklina pępkowa, nadmiar skóry wokół pępka; zespół „pustego siodła”. Małoocze (microphthalmos) częstość – ok. 1:10.000 urodzeń; dł. gałki ocznej <16mm u noworodka; małoocze proste (bez innych wad) (gł. tzw. oko karłowate (nanophthalmos): 16-18mm) małoocze złożone (z innymi wadami), gł. małoocze szczelinowate bardzo zróżnicowane przyczyny: jednogenowe (np. HOX10, NNO1, NNO2); chromosomowe (np. trisomia 13, 18, 4p-); teratogenne (np. alkohol); nieznane (np. asocjacja CHARGE). Geny przeciwnowotworowe w okulistyce retinoblastoma: RB1 - 13q14; ch. von Hippel-Lindau: VHL - 3p26; nerwiakowłókniakowatość typ 1: NF1 - 17q11; nerwiakowłókniakowatość typ 2: NF2 - 22q12; stwardnienie guzowate: TSC1 - 9q34, TSC2 - 16p13; czerniak złośliwy: CDKN2/p16 - 9p21; Siatkówczak (retinoblastoma) złośliwy nowotwór zarodkowy siatkówki, ujawniający się do 5r.ż.; biała lub szara źrenica (leukocoria); utrwalony zez jednego oka;

3

stan zapalny oka lub oczodołu; ew. jaskra wtórna. ok. 60% - przypadki niedziedziczne; ok. 40% - przypadki dziedziczne; mutacje germinalne genu RB1; penetracja 90-95%; 3-6% dzieci z siatkówczakiem posiada mikrodelecję 13q14 (gen RB1 i inne): dysmorfia twarzy, nisko osadzone uszy, opóźnienie rozwoju psychoruchowego; Nerwiakowłókniakowatość dziedziczenie AD, gen NF1; guzki Lischa na tęczówce; liczne nerwiakowłókniaki skóry; plamy skórne „cafe-au-lait”; glejaki nerwu wzrokowego (15%); inne guzy OUN (1-2%), barwiaki chromochłonne (1-3%); nadciśnienie (2%), padaczka (3%); Stwardnienie guzowate dziedziczenie AD, geny TSC1 i 2; włókniakonaczyniaki twarzy (adenoma sebaceum, 50%); gwiaździaki siatkówki (50%); plamki odbarwieniowe skóry; skóra szagrynowa (20-40%); dołkowate ubytki szkliwa (70%); zwapnienia wewnątrzczaszkowe; padaczka (90%), upośledzenie umysłowe (50%), guzy nerek (60%), mięśniaki serca (30%). Choroba von Hippel-Lindau dziedziczenie AD, gen VHL; naczyniaki włośniczkowe siatkówki (60%); naczyniaki zarodkowe móżdżku, rdzenia i pnia mózgu (70%); raki nerki (28%); barwiaki chromochłonne (7%); torbiele nerek, trzustki, wątroby i najądrza. Zespół Sturge-Webera zwykle sporadyczny; naczyniak twarzy; naczyniak opony miękkiej po tej samej stronie; naczyniak błony naczyniowej oka i jaskra; możliwe: padaczka, niedowład, upośledzenie umysłowe. Dziedziczne neuropatie wzrokowe dziedziczny zanik nerwów wzrokowych Lebera (LHON) - Mt; dziedziczny zanik nerwów wzrokowych Kjera (ADOA) - AD; prosty zanik nerwów wzrokowych - AR; dziedziczny XR zanik nerwów wzrokowych – gen OPA2 (Xp11); powikłany zanik nerwów wzrokowych Behra - AR. LHON dziedziczenie mitochondrialne; pierwszy opis – Theodor Leber, 1871 85% - mężczyźni (penetracja 40-80%), zwykle w 15-30 r.ż.

4

15% - kobiety (penetracja 10-20% - estrogeny?); 1/7 to przypadki sporadyczne, reszta ma chorych krewnych z linii matki. Obraz kliniczny: podostra, głęboka utrata ostrości wzroku najpierw jednego, a po kilku tyg./mies. drugiego oka; w pierwszych tygodniach – tzw. ostra faza (obrzęk tarczy i tzw. okołotarczowa mikroangiopatia teleangiektatyczna); częste zaburzenia widzenia barwnego (czerwień-zieleń); Niezwykłe zjawiska w genetyce LHON heterogenność mutacji: mutacje I-rzędowe - samodzielnie powodujące chorobę - pozycje: 11778, 3460, 14484 i inne; mutacje II-rzędowe - powodujące chorobę działając synergistycznie z innymi mutacjami; mutacje supresorowe - łagodzące skutki mutacji podstawowych - np. 4136. heteroplazmia - mieszanina normalnego i zmutowanego mtDNA u jednego osobnika: ich proporcje związane są z wysokością ryzyka rozwoju i przekazania choroby (nie zawsze); zmieniają się z pokolenia na pokolenie. możliwa interakcja mtDNA z genomem jądrowym: przewaga mężczyzn sugeruje udział dziedziczenia XR - wykryto sprzężenie z regionem Xp11 (locus choroby Norrie’go) – nie potwierdzone; wpływ czynników środowiskowych. Dominujący zanik nn. II Kjera (ADOA) dziedziczenie autosomalne dominujące; min. 3 geny: gł. OPA1 (3q28-29), znacznie rzadziej OPA3 (19q13) i OPA4 (18q12); różnicowanie z LHON: wcześniejszy początek (zwykle<10r.ż.); zaburzenia widzenia barwnego - niewielkie, ew. tritanopia; lepsze rokowanie co do ostrości wzroku; brak tzw. ostrej fazy obecnej w LHON; częste skroniowe zblednięcie (zszarzenie) oraz zagłębienie tarcz nerwów wzrokowych; Recesywny zanik nn. II dziedziczenie AR; występuje b. rzadko, zwykle < 5r.ż.; b. blada tarcza ze znacznym zwężeniem naczyń (jak w dystrofiach siatkówki, ale bez zmian w ERG); zespół Behra - powikłany zanik n.II (towarzyszą: ataksja móżdżkowa, spastyczność, wzmożone napięcie mięśniowe, upośledzenie umysłowe). Dziedziczne zespoły hipopigmentacji Defekty produkcji melaniny: albinizm oczno-skórny (OCA) - AR, albinizm oczny (OA) - XR, (ew.AR); zespoły chorobowe związane z OCA. Defekty wędrówki melanocytów: albinoidyzm - AD, piebaldyzm - AD, zespół Waardenburga - AD. Albinizm oczno-skórny (OCA) OCA1 - związany z tyrozynazą: 1A - „klasyczny”, 1B - „żółty”, 1MP, 1TS - o mniejszym nasileniu; OCA2 - związany z genem P: (białko P w błonie melanosomu, odpowiedzialne za transport tyrozyny); OCA3 - związany z genem TRP1: (białko związane z tyrozynazą, uczestniczące w produkcji melaniny).

5

Zespół Chediaka-Higashi’ego dziedziczenie AR; częściowy OCA; w dzieciństwie wysoka podatność na zakażenia (zwł. ropne); powiększenie wątroby i węzłów chłonnych; w wieku młodzieńczym ryzyko rozwoju chłoniaków; Zespół Hermansky’ego-Pudlaka dziedziczenie AR; typowy lub częściowy OCA; dysfunkcja płytek krwi; częste wylewy podskórne i inne, zwł. po aspirynie; zwłóknienie płuc; ziarniniakowe zapalenie jelit. Albinizm oczny typ Nettleship-Falls - XR; najczęstszy spośród OA, u kobiet-nosicielek częściowa przejrzystość tęczówki i ziarnista depigmentacja dna typ Aland Islands - XR; typ autosomalny recesywny – b. rzadki. Zespół Waardenburga dziedziczenie AD; geny: PAX3, MITF; różnobarwność tęczówek; hipopigmentacja naczyniówki; telecanthus i przesunięcie punktów łzowych; biały lok nad czołem; piebaldyzm; głuchota odbiorcza. Dystrofie siatkówkowe dystrofie plamki (centralne); dystrofie obwodowe; dziedziczne witreoretinopatie; dystrofie naczyniówkowe; dystrofie funkcjonalne fotoreceptorów (bez zwyrodnienia, niepostępujące) Choroby dystroficzne plamki choroba Stargardta – AR, wrodzona ślepota Lebera (LCA) – AR, żółtkowate zwyrodnienie plamki Besta – AD, dystrofia czopkowo-pręcikowa („bull’s eye”) – AD, XR, młodzieńcze rozwarstwienie siatkówki – XR, dystrofie wzorzyste plamki („pattern”) – AD, dystrofia rzekomozapalna Sorsby’ego – AD, dystrofia plamki typu North Carolina – AD, rodzinne druzy plamki – AD, torbielowata dystrofia plamki – AD.

6

Choroba Stargardta tzw. młodzieńcze zwyrodnienie plamki, 1:10.000; pierwszy opis – Karl Stargardt, 1909; rozpoznanie: w 35% do 10r.ż., w 70% do 20r.ż., w 95% do 40r.ż.; przebieg: postępująca utrata widzenia centralnego, przy wczesnym początku – Vis 5/50 na początku drugiej dekady życia; rokowanie: gdy Vis spada do 5/10, to w ciągu 5 lat spadnie do 5/50 – potem bardzo powoli. Choroba Stargardta Diagnostyka: Vis (często podejrzenie symulacji), ew. pole widzenia (mroczek centralny); oftalmoskopia i foto-kolor bieguna tylnego – początkowo b/z, potem żółte ziarnistości w plamce, a z czasem typowa makulopatia (ew. dno żółtoplamiste); angiografia fluoresceinowa !!! – „cisza naczyniówkowa” u ok. 80% pacjentów; OCT – typowe złogi lipofuscyny w RPE; mfERG – obniżenie zapisów z centrum; wywiad rodzinny – zwykle negatywny; badanie molekularne genu ABCR !!! Choroba Stargardta Genetyka: dziedziczenie AR (AD?), gen ABCR (1p21-p22); nosicielstwo genu – 1:50; gen koduje siatkówko-specyficzne białko transportowe wiążące ATP, ulegające ekspresji w zewnętrznych segmentach fotoreceptorów; znanych jest ponad 600 różnych mutacji; dostępna diagnostyka z użyciem technologii mikromacierzy (632 mutacje) i NGS. Wrodzona ślepota Lebera (LCA) pierwszy opis – Theodor Leber, 1869; dziedziczenie AR (AD?) – min. 15 genów; częstość 1:30.000, 10-20% przypadków wrodzonej ślepoty w krajach rozwiniętych; na ogół Vis<2/50, w 10-20% - 5/50-5/16; po 10r.ż. – pogorszenie – dorośli zwykle uznawani są za niewidomych. Wrodzona ślepota Lebera Diagnostyka: oczopląs, światłowstręt, odruch oczno-palcowy; leniwa lub nieobecna reakcja źrenic na światło; nadwzroczność, bardzo niska ostrość wzroku; całkowicie wygaszone zapisy ERG !!! do 3r.ż. – dno oka b/z, potem – „skóra lamparta”; diagnostyka molekularna genów przyczynowych ! Przyczyny LCA identyfikowane u około 90% pacjentów; 16 poznanych genów: LCA1 – locus 17p13 – gen GUCY2D (6-21%); LCA2 – locus 1p31 – gen RPE65 (3-16%); LCA3 – locus 14q31 – gen SPATA7 (~4%); LCA4 – locus 17p13 – gen AIPL1 (4-8%); LCA5 – locus 6q14 – gen lebercilin (ORF152)

7

LCA6 – locus 14q11 – gen RPGRIP1 (~5%); LCA7 – locus 19q13 – gen CRX (~3%); LCA8 – locus 1q31 – gen CRB1 (5-15%); LCA9 – locus 1p36 – gen NMNAT1; LCA10 – locus 12q21 – gen CEP290 (10-22%); LCA11 – locus 7q32 – gen IMPDH1; LCA12 – locus 1q32 – gen RD3; LCA13 – locus 14q24 – gen RDH12; LCA14 – locus 4q32 – gen LRAT; LCA15 – locus 6p21 – gen TULP1; LCA16 – locus 2q37 – gen KCNJ13. Wrodzona ślepota Lebera Leczenie: naturalny model zwierzęcy – psy rasy Briard – często chorują na LCA – RPE65-zależną; udana terapia genowa z użyciem wirusa AAV; trwały sukces czynnościowy, elektrofizjologiczny i biochemiczny; V. i X. 2007 – pierwsze próby kliniczne na 9 osobach – Univ. College of London, Univ. of Pennsylvania, Univ. of Florida 28.04.2008 – pierwsze publikacje (N.Engl.J.Med.) Dystrofie czopkowo-pręcikowe grupa jednostek chorobowych o podobnych objawach, lecz różnej dynamice; dziedziczenie AD, AR, XR, około 25-30 genów; Diagnostyka: światłowstręt, oczopląs (nie zawsze); spadek Vis, zaburzenia widzenia barwnego; oftalmoskopia i AF – makulopatia typu „bull’s eye”; ew. pole widzenia (mroczek centralny); ERG - redukcja zapisu fotopowego, aż do całkowitego wygaszenia obu zapisów; Zespół Alströma dziedziczenie AR (ALMS1); dystrofia czopkowo-pręcikowa; otyłość, hipogonadyzm; cukrzyca, astma; niedoczynność tarczycy; kardiomiopatia, nadciśnienie; niedosłuch odbiorczy; prawidłowa inteligencja. Młodzieńcze rozwarstwienie siatkówki pierwsze objawy ok. 5-10r.ż.; dziedziczenie XR - gen RS1 - retinoschisin; >150 mutacji; białko warunkujące przyleganie międzykomórkowe i wiązanie fosfolipidów; Diagnostyka: oftalmoskopia + foto-kolor dna oka – zawsze typowa makulopatia typu „koła rowerowego”, potem – trakcje w szklistce, barwnik w plamce; AF – zwykle obraz prawidłowy; ERG – wybiórcza redukcja fali B !!! OCT – typowy obraz torbieli śródsiatkówkowych !!! wywiad rodzinny, badania genu RS1 !!!

8

Żółtkowata dystrofia plamki Besta pierwszy opis – Best, 1905; dziedziczenie AD, gen BEST1 (VMD2) – bestrophin; białko ulega wybiórczej ekspresji w błonie komórkowej RPE i tworzy kanał chlorkowy; postacie typowe, atypowe (gen VMD1), dorosłych; początek: spadek Vis i metamorfopsja, zmiany żółtkowate obecne po urodzeniu lub pojawiają się nawet do 50r.ż., typowa ewolucja zmian; rokowanie: użyteczna Vis – do 7 dekady przynajmniej w jednym oku, u 5% - gwałtowny spadek Vis z powodu neowaskularyzacji naczyniówkowej. Żółtkowata dystrofia plamki Besta Diagnostyka: badanie ostrości wzroku, test Amslera; oftalmoskopia + foto-kolor bieguna tylnego; ERG – zapis prawidłowy; EOG – typowe zmiany !!! – brak skoku potencjału po oświetleniu (współczynnik Ardena <1,5); OCT – typowe złogi. Dystrofie obwodowe siatkówki retinitis pigmentosa - AD, AR, XR, AD, Mt; młodzieńcze retinoschisis - XR; wrodzona ślepota Lebera - AR; dno żółtoplamiste - AR; dno białoplamiste - AR. Retinitis pigmentosa grupa jednostek chorobowych o podobnych objawach; częstość 1:4000; dziedziczenie: AD, AR, XR, XD, Mt, dwugenowe; mutacje min. 60 różnych genów: upośledzające przebieg fototransdukcji; białek strukturalnych zewn. segmentów pręcików; upośledzające metabolizm retinolu; inne – np. RPGR (regulator GTPazy). diagnostyka molekularna (mikromacierze, NGS). Retinitis pigmentosa - diagnostyka oftalmoskopia + foto-kolor dna oka – typowa triada objawów; pole widzenia – koncentryczne zawężenie ! ślepota zmierzchowa – pierwsza skarga ! ERG – redukcja zapisu skotopowego, potem całkowite wygaszenie obu zapisów; badania molekularne genów przyczynowych ! Zespół Ushera dziedziczenie AR (ew. XR), min. 12 genów (mikromacierze, NGS); kilka typów choroby; zwyrodnienie barwnikowe siatkówki; wrodzona głuchota lub niedosłuch odbiorczy; możliwe zaburzenia równowagi i zmiany psychotyczne (typ 1). Zespół Bardeta-Biedla dziedziczenie: AR lub oligogenowe trialleliczne (dostępna diagnostyka: mikromacierze, NGS);

9

dystrofia siatkówki (zwykle barwnikowa z makulopatią) otyłość i hipogonadyzm; polidaktylia i wady nerek; niedosłuch odbiorczy; możliwe upośledzenie umysłowe; Zespół Kearns-Sayre dziedziczenie mitochondrialne; duże delecje mtDNA; przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna; zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (często atypowe); Ogólnie: niski wzrost, ataksja, blok serca, głuchota, cukrzyca, niedoczynność przytarczyc, hipogonadyzm, miopatia. Zespół Cohena dziedziczenie AR (gł. Finlandia, Izrael, Liban); postępująca krótkowzroczność; zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (atypowe); niepełnosprawność intelektualna; hipotonia niemowlęca; otyłość, wydłużone palce dłoni; wydatne siekacze; typowa dysmorfia. Dziedziczne witreoretinopatie choroba Norrie’go - XR; młodzieńcze retinoschisis - XR; zespół Goldmann-Favre - AR; zespoły: Wagnera, Sticklera, Marshalla - AD; rodzinna wysiękowa witreoretinopatia (FEVR): ADFEVR (z.Criswick-Schepens) - AD; XLFEVR – XR; rodzinna neowaskularna vitreoretinopatia zapalna (ADNIVR) - AD; rodzinna witreoretinochoroidopatia (ADVIRC) - AD. Dystrofie naczyniówkowe choroideremia - XR; atrophia gyrata - AR; centralna, areolarna dystrofia naczyniówki - AR, AD; uogólniona dystrofia naczyniówki - AD. Stacjonarne (czynnościowe) dystrofie fotoreceptorów Zwykle bez zmian na dnie oka ! wrodzona stacjonarna ślepota zmierzchowa: przynajmniej 8 genów - AD, AR, XR; wrodzone zaburzenia widzenia barwnego: protanopia, deuteranopia - XR; tritanopia - AD; monochromatyzm niebieskoczopkowy - XR; achromatopsja (monochromatyzm pręcikowy) - AR.

10

Achromatopsja dziedziczenie AR, 1:30.000 urodzeń; gen CNGB3 (8q21-q22) >50% przypadków, - gł. mutacja c.1148delC (70% zmutowanych alleli); gen CNGA3 (2q11); gen GNAT2 (1p13); gen PDE6C (10q24); Objawy: oczopląs wrodzony, światłowstręt; całkowita ślepota barwna (różnice kontrastu); Vis 5/50 za dnia, doskonałe widzenie w nocy; często hipoplastyczna plamka, cienki RPE; ERG: fotopowy – wygaszony lub nieprawidłowy, skotopowy – prawidłowy. Geny predysponujące do AMD ARMD1 – 1q24-q25 – gen FBLN6 (HMCN1) 2003r. ARMD2 – 1p21-p13 – gen ABCR 1997r. ARMD3 – 14q32 – gen FBLN5 2004r. ARMD4 – 1q32 – gen CFH 2005r. ARMD5 – 10q11 – gen ERCC6 2006r. ARMD6 – 19p13 – gen RAXL1 2005r. ARMD7 – 10q25-q26 – gen HTRA1 2006r. ARMD8 – 10q25-q26 – gen ARMS2 2005r. ARMD9 – 9p13 – gen C3 2007r. ARMD10 – 9q32-q33 – gen TLR4 2005r. ARMD11 – 20p11 – gen CST3 2006r. 1q31-q32 – geny CFHR1 i CFHR3 2006r. 6p21 – geny CFB i C2 2006r. 3pter-p21 – gen CX3CR1 2007r. 6q25 – gen ESR1 2007r. mtDNA – gen MTTL1 2006r. Najważniejsze geny AMD gen CFH – 1q32 (Klein, 2005): czynnik H układu dopełniacza – gł. inhibitor C3 (alternatywnej ścieżki aktywacji); główny gen predysponujący do AMD (gł. u rasy białej i czarnej); polimorfizm Y402H: u homozygot HH wzrost ryzyka ok. 8x (40-50% ogółu ryzyka); szczególnie ważny u palaczy tytoniu; geny CFB i C2 – 6p21 (Gold, 2006): czynnik B układu dopełniacza – gł. aktywator C3 (alternat. ścieżki aktyw.) - polimorfizmy L9H i R32Q; składnik C2 - polimorfizm E318D i wariant G-T intronu 10; geny CFB i C2 – razem z CFH – odpowiadają za 75% ryzyka rozwoju AMD u rasy białej. gen ARMS2 – 10q25-q26 (Rivera, 2005); białko zewnętrznej błony mitochondrialnej; delecja-insercja – brak białka ARMS2 – 8x ↑ ryzyka AMD; polimorfizm A69S genu ARMS2 – szczególnie ważny u palaczy ! gen HTRA1 – 10q25-26 (DeWan, 2006); element systemu sygnałowego IGF proliferacji i różnicowania komórek; polimorfizm -512G-A – 10x ↑ ryzyka rozwoju wysiękowego AMD u Azjatów; gen ERCC6 – 10q11 (Tuo, 2006); element systemu naprawy DNA (zwł. po UV); homozygoty – zespół Cockayne ! polimorfizm -6530C-G - ↑ ryzyka (samodzielnie i w interakcji z CFH);

11

Geny predysponujące do JPOK GLC1A – 1q24-q25 – gen TIGR (MYOC) 1997r. GLC1B – 2cen-q13 1996r. GLC1C – 3q14-q24 1997r. GLC1D – 8q23 1998r. GLC1E – 10p14-p15 – gen OPTN 1998/2002r. GLC1F – 7q35-q36 1999r. GLC1G – 5q22 2005r. GLC1H – 2p15-p16 2007r. GLC1I – 15q11-q13 2000/2005r. GLC1J – 9q22 2004r. GLC1K – 20p12 2004r. GLC1L – 3p 2005r. GLC1M – 5q22-q32 2004/2007r. GLC1N – 15q22-q24 2006r. Poznane geny JPOK TIGR (MYOC) – 1q24-q25 (Stone, 1997); miocylina - odpowiada za indukowaną przez glikokortykoidy reakcję siateczki beleczkowania, powodującą zwyżkę IOP; mutacje genu MYOC obecne u: 2-4% osób z JPOK; 10-22% z rodzinną JPOK; 8-20% z młodzieńczą JPOK młodszy wiek, wyższe IOP, szybszy przebieg, gorsze rokowanie, ew. dziedziczenie dwugenowe: MYOC i CYP1B1. OPTN – 10p14-p15 (Rezaie, 2002) optineuryna – uczestniczy w programowaniu apoptozy – działa ochronnie na siateczkę beleczkowania i komórki zwojowe siatkówki; mutacje genu OPTN obecne nawet u 17% pacjentów z JPOK (zwł. z normalnym ciśnieniem); najczęstsza mutacja (Glu50Lys) nadaje optineurynie zdolność do wyzwalania selektywnej apoptozy komórek zwojowych siatkówki na drodze stresu oksydacyjnego. Niepokojące objawy okulistyczne u niemowląt średnica rogówki (norma: 10-12mm); przeźroczystość rogówki (ew. bielmo); kolor źrenicy (ew. leukocoria); kształt i wielkość źrenicy (ew. aniridia, coloboma); utrwalony zez jednego oka; oczopląs wrodzony (w pierwszych 3 mies.); nasilony światłowstręt (często z łzawieniem); brak kontaktu wzrokowego w wieku 3 mies.