211

Olgu Sunumu/Case Report

Turk Neph Dial Transpl 2016; 25 (2): 211-214

Polisitemia Vera ve IgA Nefropatisi Birliktelii: Olgu Sunumu

Polycythemia Vera Associated with IgA Nephropathy: A Case Report

Tuba DEMRC YILDIRIM Utku Erdem SOYALTINAnda KOMAFerhat EKNCHarun AKAR

zmir Tepecik Eitim ve Aratrma Hastanesi, Hastalklar Blm,zmir, Trkiye

doi: 10.5262/tndt.2016.1002.17

Yazma Adresi:Tuba DEMRC YILDIRIMzmir Tepecik Eitim ve Aratrma Hastanesi, Hastalklar Blm, zmir, TrkiyeTel : +90 506 269 72 71E-posta : tubademirci87@mynet.com

Geli Tarihi : 27.01.2016Kabul Tarihi : 01.03.2016

z

Bu olgu sunumunda polisitemia vera(PV) ve IgA nefropatisi birliktelii olan 19 yanda bir kadn hasta tanmland. Literatrde PV ile ilikili renal hastalklar bildirilmitir. Myeloproliferatif neoplazmlarn, baz glomerler hastalklarn geliiminde rol oynayabilecei literatrlerde belirtilmektedir, myeloproliferatif hastalklarn patogenezinde Janus tipi tirozin kinaz 2(JAK2) gen mutasyonu rol oynad iin, JAK2 mutasyonunun glomerler hastalk birlikteliinden sorumlu olabilir.

ANAHTAR SzCKLER: JAK-STAT yola, Glomerlonefrit, nterlkin

AbSTRACT

A case of polycythemia vera (PV) associated with immunoglobulin A nephropathy (IgAN) in a 19-year-old woman is described. A literature search for PV associated with renal disease was also conducted. It has been reported that myeloproliferative neoplasms may play a role in the development of some glomerular diseases. The JAK2 mutation plays a role in the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms and it may therefore also be responsible for this association.

KEY wORDS: JAK-STAT pathway, Glomerulonephritis, Interleukin

GR

Polisitemiya vera (PV), BCR-ABL nega-tif miyeloproliferatif hastalklar arasnda yer alan ve hematopoetik nc hcrelerin artm duyarll sonucunda, kan hcrelerinin bata eritroid seri olmak zere, deiken oranda granlosit, monosit ve trombositlerin de kontrolsz oalmas ile karakterize klonal bir hastalktr (1). Primer Immnglobulin A Nefropatisi (IgA nefropatisi), ise diffuz yaygn mezanjial IgA birikimi ile karakte-rize mezanjioproliferatif glomerlonefrittir (2). Literatrde miyeloproliferatif hastalk-larn glomerlopatiye yol atn gsteren yaynlar mevcuttur (3). Bu iki farkl klinik durumun birliktelii nadir grldnden, olgumuzu paylamay amaladk.

OLGU

3 aydr hipertansiyon tans olan ve nife-dipin 60 mg 1*1 kullanan 19 yanda kadn hasta, polikliniimize ba ars ikayeti

ile bavurdu. Ba arsnn son iki haftadr iddetlendii ve ikayetlerine grme bula-nklnn da elik ettii renildi. Sekonder hipertansiyon asndan yaplan tetkiklerinde re: 15 mg/dl, kreatinin: 0,8 mg/dl, albmin: 2.8 g/dl, tam idrar tetkikinde eritrosit (+3), protein (+3) saptanmas zerine, hematri ve proteinri etiyolojisi aratrlmak zere dahiliye servisine yatrld. Hasta kontrasep-siyon amal kombine strjen- progesteron preperat (OKS) kullanyordu. Fizik muaye-nesinde kan basnc: 160/80 mmHg, nabz: 62/dk, ate: 37oC saptand. Batn muaye-nesinde organomegali yoktu, traube alan akt. Dier sistem muayenelerinde pozitif bulgu saptanmad. 24 saatlik idrar tetkikinde 5 gr/gn proteinrisi, hemogramda; beyaz kre:11,000/mm3, hemoglobin: 17g/dl, hematokrit: % 58, trombosit says: 620,000/mm3 saptand. Dier biyokimyasal ve tiroid fonksiyon testleri normaldi. HBsAg, Anti HCV, Anti HIV, ANA, C3, C4, P-ANCA,

212

Trk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon DergisiTurkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal Demirci Yldrm T ve ark: Polisitemia Vera ve IgA Nefropatisi Birliktelii

Turk Neph Dial Transpl 2016; 25 (2): 211-214

C-ANCA negatif saptand, IgA ve ASO dzeyleri de normaldi. Ekokardiyografide sol ventrikl hipertrofisi dnda normal saptand. Renal doppler ultrasonografisinde bbrek parankim kalnlklar ve boyutlar normal, ekojeniteleri grade 1 ile artm olarak saptanrken, renovaskler hipertansiyon asndan anlaml bulgu saptanmad. Renal ven trombozu ile uyumlu bulgu yoktu. Hastann yaplan gz dibi muayenesinde papil demi ve retinal hemorajileri grld. Kafa ii basn art bulgular olan hastaya ekilen beyin MR da sagittal sins trombozu saptand ve trombs etiyolojisi olarak n planda oral kontraseptif ila kullanm ve nefrotik dzeyde olan proteinri sorumlu tutuldu. Hemogramda polisitemisi olmas nedeniyle baklan eritropoetin (EPO) dzeyi < 4 mU/mL olan hastadan e zamanl JAK2 gen mutasyonu, herediter trombofili faktrleri ve antifosfolipid antikoru istendi. JAK2 gen mutasyonu pozitif saptand. Hastaya mevcut bulgular ile PV tans kondu. Geli re ve kreatinin seviyeleri normal olan hastann takiplerinde, re: 138 mg/dl, kreatinin: 3,8 mg/dlye kadar ykseldi, hastann nefrotik dzeyde proteinrisi de olmas sebebiyle bbrek biyop-sisi yapld, sonrasnda tedavisine warfarin eklendi, polisitemi tedavisine ynelik gn ar flebotomi yapld. Bbrek biyopsisi IgA nefropatisi ile uyumlu gelen hastaya 1 mg/kg gnden pred-nisolon tedavisi baland ve izleminde bbrek fonksiyon testleri 5 gn ierisinde normal deerlere ve proteinrisi 1 gr/gnn altna geriledi. Takiplerinde klinik stabilizasyonu salanan hasta antihipertansif, immnsupresif ve antikoaglan tedavisi dzen-lenerek taburcu edildi.

TARTIMA

Polisitemi anormal yksek bir hemoglobin (hematokrit) dzeyini veya eritrosit ktlesini tarif etmek iin kullanlan bir terimdir. Polisitemiya vera (PV) ise eritroid seride artla birlikte, genellikle lkositoz, trombositoz, splenomegali ile karakterize kronik, klonal ve progressif bir miyeloproliferatif hastalktr (4). nsidans 2:100,000 olan greceli nadir bir hastalktr (4,5). PV hastalarnn kemik ilii veya periferik kanndan elde edilen eritroid koloniler burst forming unit erythroid (BFUE) ncllerinden kken alrlar ve in vitro ortamda eritropoetin

olmakszn endojen eritroid koloniler oluturabilirler (6). Miyelodisplastik anemilere benzer ekilde PV zaman ierisinde deien hcre proliferasyonu ve sitopeni kombinasyonlarna, myelofibroza, hcre olgunlama bozukluklarna, hatta akut lsemiye doru ilerleyebilir (7). Hastalarn % 80inde tan srasnda herhangi bir yaknma yoktur. Kalan hastalarn yarsnda halsizlik, ba ars, lk du sonras kant izlenebilir. Olgularn %30nda artm hcre ykm ve histamin salnm, vazomotor uyarma bal olarak gelien ellerde ve ayaklarda arl paresteziler (eritromelalji), terleme, grme bozukluklar, kilo kayb, terleme, dispne, ba dnmesi, epigastrik ar gibi semptomlar grlebilmektedir (8). Bizim olgumuzda ba arsndan yaknmaktayd. Sekonder polisitemi nedenleri ekarte edildiinde ve ailede eritrositoz yks de yoksa PV tans dnlmelidir. Dnya Salk rgt nn (WHO) 2008 de gzden geirilmi polisitemia vera tan kriterleri Tablo Ide verilmitir (1).

Polisitemia Vera patogenezi halen gizemlidir. JAK2 V617F mutasyonunun kefi ile birlikte PV tansnn konulmas byk oranda kolaylamtr. PV hastalarnn %95inden fazlasnda bu mutasyon varl gsterilmitir (9).

Etkili bir polistemi tedavisinin dayana eritrosit ktlesinin hzla ve kalc olarak drlmesidir. Agresif flebotomi hali hazrda en etkili tedavi yntemidir (10). Hastamzada flebotomi uygulandk. PV tedavisinde flebotomi yansra mylelosupresif ilalardan hidroksire, -interferon kullanlabilmektedir (11). Tromboembolik komplikasyonlar ve hastaln miyelofibroz veya akut lsemiye ilerlemesi PVnin en nemli morbidite ve mortalite nedenidir (12). PV hastalarnda proflaktik dk doz aspirin (100mg/gn) kullanm tromboz ve kardiyovaskler lmleri azaltmaktadr. PV hastalar; tromboza yatknl artran doum kontrol haplar, sigara ve hormon yerine koyma tedavisinden kanmaldrlar (1,11,12). Hastamzda da oral kontraseptif kullanmnn sagittal sins trombozu oluumunu tetiklediini dndk. PV hastalarnda akut trombotik olay gelitiinde sistemik antikoaglan verilmelidir. Hastamzda gelien sagittal sins trombozu sebebiyle tedavisine warfarin

Tablo 1: WHO nun nerdii 2008 ylnda gzden geirilmi polisitemia vera tan kriterleri.

Major kriterler

Hemoglobin erkeklerde > 18,5 g/dl, kadnlarda >16,5 g/dl olmas veya eritrosit ktlesinde art

JAK2 V617F veya JAK2 ekson 12 gibi fonksiyonel olarak benzer mutasyonunun varl

Minr kriterlerYaa gre hiperselller kemik ilii biyopsisi, belirgin eritroid, granlositik ve megakaryositik proliferasyon ile karakterize panmiyelozisSerum eritropoetin dzeyinde dklk

n vitro endojen eritroid koloni formasyonu

* Tan iin 2 major lt ve 1 minr lt veya 1 major ltle birlikte 2 minr lt varl gereklidir(1).

213

Trk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon DergisiTurkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal Demirci Yldrm T ve ark: Polisitemia Vera ve IgA Nefropatisi Birliktelii

Turk Neph Dial Transpl 2016; 25 (2): 211-214

ekledik. Tromboz PV hastalarnn %40-50sinde grlrken %20-40 hastada lm nedeni olmaktadr.

IgA nefropatisi, ilk kez 1968 ylnda tanmlanmtr. diopatik glomerlonefritin en sk grlen formudur. Erkeklerde daha fazla, pik 2-3. dekatta grlmektedir (13). En sk bulgusu mukozal infeksiyonu takip eden gross hematridir. IgA nefropatisinde bulgular son derece nonspesifik olduu iin biyopsi gerekir. Ig A nefropatisi tans, immnflorasan mikroskopide IgA birikintilerinin bulunmas ile konulmaktadr. IgA nefropatisinin klinik spektrumu geni olup, baz hastalarda glomerl filtrasyon hznda azalma olmazken, bazlarnda nefrotik sendrom, hipertansiyon ve son dnem bbrek yetmezlii (SDBY) gelimektedir. 25 yllk izlemde %25 kronik bbrek hastal bulgular, %25 SDBY gelisir (13-15).

IgA nefropati patogenezi, anormal antijenik uyarm sonucu oluan mukozal IgA ve arkasndan glomerlde immnkompleks birikiminden dolay bu blgelere ynelmitir. Antijenik uyary engellemek iin geni spektrumlu antibiyotikler, tonsillektomi, diyet deiiklikleri denenmi, genellikle baarl olunamamtr (16,17). Tedavide balk ya, glukokortikoidler kullanlabilmekte, patolojik bulgularna gre farkl immnspresif tedaviler verilebilmektedir. Hemen hemen btn almalar anjotensin dntrc enzim inhibitr (ACE inh.) ve anjiotensin reseptr blokrlerinin proteinriyi ve bbrek yetmezliini azalttn gstermektedir (18-20). Hastamza 1 mg/kg gnden prednisolon tedavisi baland ve izleminde bbrek fonksiyon testleri 5 gn ierisinde normal deerlere ve proteinrisi 1 gr/gnn altna geriledi. ACE inh. tedavisi ile takibe alnd.

Bu iki ayr klinik durum birliktelii ile ilgili literatre katks olmu olgu sunumlar, hasta serileri mevcuttur. Samar ve ark.nn gerekletirdii almada glomerlonefrit ilikili miyeloproliferatif neoplazm olgular incelenmi. Nefrotik dzeyde proteinri tespit edilerek biyopsi yaplarak glomerlonefrit tans alan hastalarn takibinde bazlarnda kalc bbrek yetmezlii bazlarnda da son dnem bbrek yetmezlii saptand rapor edilmitir (3). Chen ve ark. yaynlad derlemede polistemi vera ile ilikili renal hastalk yks olan 23 olgu bildirilmi. Hastalarn yirmibir tanesine biyopsi uygulanm. Biyopsi sonular sekiz IgA nefropatisi, fokal segmental glomerloskleroz, hzl ilerleyen glomerlonefrit olarak saptanm (21). Bu birlikteliin olas sebepleri tartlm, fakat kesin bir patogenez bulunamam. Miyeloproliferatif neoplazmlarn glomerler hastalk geliimi ile ilgili olduu bu almalar ile de gsterilmitir. Bizim hastamzn kliniinin de bu hipotezi destekler nitelikte olduu kansndayz.

IgA nefropatisinde IL2 ve IL2 reseptr retiminde art sz konusudur. Glomerler IL 6 pozitiflii IgA nefropatisinde bir prognostik faktr, steroid tedavisi iinde bir indikatr olarak kullanlr. IL 6 ve IL 2 sinyal ileti sistemi olarak JAK 2 yolan kullanmaktadr (22,23). Miyeloproliferatif hastalklarda da IgA nefropatisinde de bu ortak patogenez JAK 2 yola, bu iki

klinik durumun birbiri ile ilikili olduunu dndrmektedir. Bu ilikinin kantlanmas iin daha geni apl aratrmalar yaplmas gerektiini dmekteyiz.

KAYNAKLAR1. Karaku S: Polisitemia vera. Trk Hematoloji Dernei;

Hematolog;2012;2:1

2. stnda S: Immunglobulin A nefropatisi. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:37-48

3. Said SM, Leung N, Sethi S, Cornell LD, Fidler ME, Grande JP, Herrmann S, Tefferi A, DAgati VD, Nasr SH: Myeloproliferative neoplasms cause glomerulopathy. Kidney Int 2011;80:753-759

4. Spivak JL: The chronic myeloproliferative disorders: Clonality and clinical heterogeneity. Semin Hematol 2004;41:1-5

5. Finazzi G, Barbui T: How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109:5104-5111

6. Prchal JF, Adamson JW, Murphy S, Steinmann L, Fialkow PJ: Polycythemia vera. The in vitro response of normal and abnormal stem cell lines to erythropoietin. J Clin nvest 1978;61:1044-1047

7. Landgren O, Goldin LR, Kristinsson SY, Helgadottir EA, Samuelsson J, Bjrkholm M: Increased risk of polycythemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis among 24.577 first degree relatives of 11.039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden. Blood 2008;112:2199-2204

8. Berlin NI: Diagnosis and classifiation of the polycythemias. Semin Hematol 1975;12:339-351

9. James C, Ugo V, Le Coudic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, Garon L, Raslova H, Berger R, Bennaceur-Griscelli A, Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N, Vainchenker W: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythemia vera. Nature 2005;434:1144-1148

10. Tefferi A: Polycythemia vera: A comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003;78:174-194

11. Tefferi A: Annual clinical updates in hematological malignancies: A continuing medical education series: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2011 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2011;86:292-301

12. Barbui T, Finazzi G: Risk factors and prevention of vascular complications in policytemia vera. Semin Thromb Hemost 1997;23:455-461

13. Berger J, Hinglais N: Intercapillary deposits of IgA-IgG. J Urol Nephrol (Paris) 1968;74:694-695

14. Barratt J, Feehally J: IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005;16:2088-2097

15. Novak J, Julian BA, Tomana M, Mestecky J: IgA glycosylation and IgA immune complexes in the pathogenesis of IgA nephropathy. Semin Nephrol 2008;28:78-87

16. Tumlin JA, Madaio MP, Hennigar R: Idiopathic IgA nephropathy: Pathogenesis, histopathology, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1054-1061

214

Trk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon DergisiTurkish Nephrology, Dialysis and Transplantation Journal Demirci Yldrm T ve ark: Polisitemia Vera ve IgA Nefropatisi Birliktelii

Turk Neph Dial Transpl 2016; 25 (2): 211-214

17. Kawamura T: Treatment of IgA nephropathy: Corticosteroids, tonsillectomy and mycophenolate mofetil. Contrib Nephrol 2007;157:37-43

18. Samuels JA, Strippoli GF, Craig JC, Schena FP, Molony DA: Immunsosuppressive treatments for IgA nephropathy: A meta analysis of randomized controlled trials. Nephrology (Carlton) 2004;9:177-185

19. Taal MW, Brenner BM: Renoprotective benefits of RAS inhibition: From ACEI to angotensin II antagonists. Kidney Int 2000;57:1803-1817

20. Shimizu A, Takei T, Uchida K, Tsuchiya K, Nitta K: Low-dose losartan therapy reduces proteinuria in normotensive patients with immunoglobulin A nephropathy. Hypertens Res 2008;31:1711-1717

21. Chen H, Zhang B, Li M, Hu R, Zhou C: Polycythemia vera associated with IgA nephropathy: A case report and literature review. Exp Ther Med 2015;10:555-560

22. Yano N, Endoh M, Nomoto Y, Sakai H, Fadden K, Rifai A: Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy. J Clin Immunol 1997;17:396-403

23. Lai KN, Leung JC, Li PK, Lui SF: Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in IgA nephropathy. Clin Exp Immunol 1991;85:240-245