IgA nefropatisi – Oxford sınıflaması

Prof.Dr.Diclehan Orhan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi Pediatrik Patoloji Ünitesi

21. Ulusal Patoloji Kongresi

İgA Nefropatisi

• Dominant veya ko-dominant mesangialİgA birikimi

• Yaygın İgA birikimi olan lupus nefritidahil değildir

IgA nefropatisi - patoloji

• İmmünfloresan

– İmmünglobulinler

• Sadece IgA – %26

• IgA + IgG – %37

• IgA + IgM – %13

• IgA + IgG + IgM –%25

– Kompleman

• C3 – %95

• C1q –% 12 (Belirgin C1q birikimi SLE’yi düşündürmelidir)

IgA (=C3>>IgG): IgAN

İmmünfloresan mikroskopi: IgA +++, C3+++, IgG+ mezangial alanlarda, yer yer subendotelyal alanlara uzanım

IgA nefropatisi

Başvuru anında klinik bulgular:– Asemptomatik hematüri – %40

– Makroskopik hematüri – %40

– Nefrotik sendrom – %10

– Böbrek yetmezliği – %10

İgA nefropatisi – patoloji

Glomerüller

Normal

Mezangialproliferasyon

Fokal or difüzproliferasyon/nekroz

Kresent

Skar

IgA nefropatisi

• Dünyadaki en sık glomerüler hastalık• Patolojik veya klinik sınıflama üzerinde

uzlaşma yok• Son 25 yılda yapılan eski sınıflamaların bir

kısmı semikantitatif, bazıları tek parametreyi derecelendiriyor

• International IgA Nephropathy Network ve Renal Pathology Society’nin oluşturduğu çalışma grubu yeni bir sınıflama önermiştir (Kidney International 2009;76:534-545)

Lee İgA Nefropati Sistemi

I. Fokal mezangioproliferatif

II. Orta derecede fokal proliferatif

III. Hafif derecede difüz proliferatif

IV. Şiddetli difüz proliferatif

Haas İgA Nefropati Sınıflaması

I. Minimal mezangial hiperselülerite

II. Hücresel proliferasyon olmaksızın

fokal ve segmental glomerüloskleroz

III. Fokal proliferatif glomerülonefrit

IV. Difüz proliferatif glomerülonefrit

V. ≥ 40 global glomerüloskleroz ve/veya

≥ 40kortikal tübüler atrofi

Haas et al Am J Kidney Dis 1997, 29:829

WHO (Dünya Sağlık Örgütü) Sınıflaması

I. Minimal lezyon

II. Minör değişiklikler, küçük segmental proliferasyon

III. Fokal ve segmental glomerülonefrit (glomerüllerin

< %50 etkileyen)

IV. Difüz mezangial lezyonlar, proliferasyon ve

skleroz

V. Difüz sklerozan glomerülonefrit (glomerüllerin >%80 etkileyen)

IgACE: Biomed 2 project PL 962487

Coordinator: Rosanna Coppo

Licia Peruzzi, Sandro Amore

1997-2004

European Concerted Action:

20 participating Centres from 10 countries

Italy, France, Germany, Sweden, Portugal,……….

RPS/International IgA Nephropathy Network - IgA nefropatisi Sınıflaması

(Oxford Sınıflaması)

• Amaç: İgA nefropatisinde renal hastalığın ilerleme riskini belirleyen özgül patolojik bulguları belirlemek

• Ortalama 5 yıllık takibi olan 265 erişkin ve çocuk hastanın böbrek bx.leri yeniden değerlendirildi

• Sınıflamanın ilk aşaması: Her patolojik özelliğin tanımının net olarak belirlenmesi

• Tekrarlanabilirliği düşük olan parametrelerin değerlendirmeden çıkartılması

• İgA nefropatisisi olan hastanın bx raporunda bulunması gereken minimum bulguların belirlenmesi

• İnterobserver değişkenliğin ve bx bulgularının prediktif değerinin belirlenmesi

• Nekroz nadir olduğu için yeterli değerlendirme mümkün olmamış, nekroz skorlama dışı bırakılmıştır

• Kresent %45 olguda var ama kresentiçeren ortalama glomerül sayısı sadece %9 olduğu için , %55’ten fazla kresentiçeren glomerül bulunduran olgu bulunmadığından kresent skorlama dışı bırakılmıştır

• İlerlemiş hastalığı olan olgular

• Proteinüri düzeyi düşük olan, yavaş ilerleme beklenen hastalar

• Nadir rastlanan İgA- rapidly progresif formu

• Çalışmaya dahil edilmemiştir

Glomerular definitions:Diffuse: a lesion involving most (≥ 50%) glomeruli.Focal: a lesion involving <50% of glomeruli.Global: a lesion involving more than half of the glomerular tuft (NB see below for definitions of segmental and global sclerosis).Segmental: a lesion involving less than half of the glomerular tuft (i.e. at least half of the glomerular tuft is spared). N.B. see below for definitions of segmental and global sclerosisEndocapillary hypercellularity: hypercellularity due to increased number of cells within glomerular capillary lumina causing narrowing of the lumina.Increased mesangial matrix: an increase in the extracellular material in the mesangiumsuch that the width of the interspace exceeds two mesangial cell nuclei in at least two glomerular lobules.Sclerosis: obliteration of the capillary lumen by increased extracellular matrix, with or without hyalinosis or foam cells. An adhesion: an area of continuity between the glomerular tuft and Bowman's capsule separate from an extracapillary lesion or area of segmental sclerosis.Segmental sclerosis: any amount of the tuft involved with sclerosis, but not involving the whole tuft. Global sclerosis: the entire glomerular tuft involved with sclerosis. Collapsed/ischaemic glomerulus: A glomerulus showing collapse of the capillary tuft with or without thickening of Bowman’s capsule and fibrosis in Bowman’s space

Mesangial hypercellularity is subclassified as follows: If <4 mesangial cells/mesangial area = normal,4-5 mesangial cells/mesangial area = mild mesangial hypercellularity,6-7 mesangial cells/mesangial area = moderate mesangial hypercellularity,8 or more mesangial cells/mesangial area = severe mesangial hypercellularity. Note: This is scored for each glomerulus by assessing the most cellular mesangial area. Mesangial areas immediately adjacent to the vascular stalk should not be scored. Individual mesangial areas showing hypercellularity are separated by areas of narrowing to the width of less than 2 mesangial cell nuclei (ie count clusters, not files of mesangial cell nuclei).

Extracapillary lesions are subclassified as follows: Extracapillary proliferation or cellular crescent: extracapillary cell proliferation of more than two cell layers with >50% of the lesion occupied by cells. It is further classified by the percentage of glomerular circumference involved <10%, 10-25%, 26-50%, >50%.Extracapillary fibrocellular proliferation or fibrocellular crescent: an extracapillary lesion comprising cells and extracellular matrix, with <50% cells and <90% matrix. This is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved <10%, 10-25%, 26-50%, >50%.Extracapillary fibrosis or fibrous crescent: >10% of the circumference of Bowman's capsule covered by a lesion composed of >90% matrix. It is further classified by the percentage of the glomerular circumference involved 10-25%, 26-50%, >50%. Ischaemic, obsolescent glomeruli should be excluded.A crescent is one of these extracapillary lesions which involves >10% of the circumference of Bowman’s capsule.

Tubulointerstitial definitions:Tubular atrophy: is defined by thick irregular tubular basement membraneswith decreased diameter of tubules. It is scored according to the percent of cortical area involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10%.Interstitial fibrosis: is defined as increased extracellular matrix separating tubulesin the cortical area. It is scored as percentage involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10% Interstitial inflammation: is defined as inflammatory cells within the cortical interstitiumin excess. It is scored as percentage involvement with 1-5% rounded to 5% and other values rounded to the closest 10%. It should be noted whether the inflammation is confined to areas of interstitial fibrosis or not.Additional tubular lesions are noted as follows: The presence of numerous red blood cells, defined as tubules completely filled with red blood cells with or without casts, is noted as alesion when it involves >20% of tubules. Acute tubular injury of the proximal tubular epithelium is defined by simplification of the epithelium without tubular basement membrane thickening.

Vascular definitions:Arterial lesions are scored based on the most severe lesions. Interlobular and larger arteries are scored separately. An interlobular artery is one surrounded by cortex; an arcuate artery is one at the corticomedullary junction. Intimalthickening is scored by comparing the thickness of the intima to that of the media in the same segment of vessel. Score the intima variously as normal, and thickened to more or less than the thickness of the media.Arteriolar hyaline is noted as the proportion of arterioles affected (0, 1-25%, 26-50%, >50%).

• Mezangial hiperselülerite skoru mezangial hiperselüleritegösteren glomerül %’sine tercih edilmiş (tekrarlanabilirliği daha yüksek)

• Selüler/fibroselüler kresent içeren glomerül %’si kresentskoruna (her glomerülde kresentin boyutu kullanılarak yapılan kompleks bir hesaplama) tercih edilmiş

• Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis %’si global skleroza tercih edilmiş (az sayıda glomerül içeren bx.ler ve subkapsülerörnekleme nedeniyle)

• Herhangi bir boyuttaki arteriyel skorun en yüksek olduğu deperkullanılmıştır

Sonuçta incelenen histolojik parametreler:1. Mezangial hiperselülerite skoru2. Segmental glomerüloskleroz veya adezyon gösteren

glomerüllerin %’si3. Endokapiller hiperselülerite gösteren glomerüllerin %’si4. Selüler/fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin %’si5. Tübüler atrofi/interstisyal fibrozis %’si6. Arteriosklerozis skoru

265 Bx

• %42 Endokapiller hiperselülerite (glomerüllerin %12’sinde)

• %45 kresent (glomerüllerin %9’unda)

• 6 bx’de nekroz

• 30 bx’de GBM duplikasyonu

N glomerüllerin %’si

Adezyon gösteren glomerüllerin %’si

GBM duplikasyonu olan glomerüllerin %’si tekrarlanabilirlik düşük

Nekroz içeren glomerüllerin %’si

Arteriyolar lezyon içeren glomerüllerin %’si

Non fibrotik kortekste inters.infl. alanının %’si

• Mezangial skor• Endokapiller hiperselülerite• Kresent

• Segmental glomerüloskleroz

• Tübüler atrofi/interstisyalfibrozis %’si

• Arteryel hastalık

bx anındaki proteinüri ile korele

Azalmış eGFR ve bx anında yüksek KB ile korele

Azalmış eGFR ,bx anında yüksek KB ile korele, bxanındaki proteinüriile değil

Patolojik lezyonlar ile klinik gidiş arasındaki korelasyon:

• Tübüler atrofi/interstisyalfibrozis %’si

• Segmental skleroz varlığı

• > 0.5 M skoru

• Renal fonksiyon azalması

• Başlangıç eGFR’de %50’lık azalma

Endo- ve ekstrakapiller prolif renal fonks. azalmasına etkisi yok

Arteryel lezyon

Klinik gidişi belirleyen Bağımsız Histopatolojik Parametreler

• Mezangial hiperselülarite (M>0.5)

• Endokapiller hiperselülarite

• Segmental glomerüloskleroz

• İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofiyaygınlığı

OXFORD SINIFLAMASIMezangial hiperselülarite:

• Normal: Mezangial alan başına <4 mezangial hcbulunması

• Hafif: Mezangial alan başına 4-5 mezangial hc

• Orta: Mezangial alan başına 6-7 mezangial hc

• Şiddetli: Mezangial alan başına >8 mezangial hc

OXFORD SINIFLAMASI

Mezangial hiperselülarite skoru: (M skoru)

• M1: Glomerüllerin yarısından fazlasında mezangial hiperselülerite var (M skoru>0.5)

• M0: Glomerüllerin yarısından azında hiperselülerite var (M skoru ≤ 0.5)

OXFORD SINIFLAMASI

Segmental glomerüloskleroz

• S1: segmental skleroz gösteren glomerülvar

• S0: segmental skleroz gösteren glomerülyok

OXFORD SINIFLAMASI

Endokapiller hiperselülarite:

• E1: endokapiller hiperselülarite gösteren glomerül var

• E0: endokapiller hiperselülarite gösteren glomerül yok

• Selüler /fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin yüzdesi

OXFORD SINIFLAMASI

İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofi yüzdesi:Kortikal alanın tübüler atrofi veya interstisyel

fibrozis yüzdesi • %0-25 ise T0 • %26-50 ise T1 • >%50 ise T2

** Tübüler atrofi veya interstisyel fibrozisdenhangisi daha yüksek oranda ise onun yüzdesi kabul edilmeli

Işık mikroskopik olarak normal glomerül

Skleroz olmadan yumağın kapsüle yapışıklığıSegmental skleroz lezyonlarına dahil edilir

Segmental skleroz ve ayrı bir lobülde orta şiddette mezangialhiperselülerite

Yaygın segmental skleroz olan glomerül mezangialhiperselülerite skorlamasıiçin kullanılmamalı

Şiddetli mezangialhiperselülerite gösteren glomerülde küçük bir selüler kresent

Hafif mezangial hiperselüleriteEndokapiller hiperselülerite olan bölge()mezangial skorlama için kullanılmamalıHücresel kresent varlığı

OXFORD SINIFLAMASI

Arterioskleroz skoru

İntima: normal

media tabakası kadar kalınlaşmış

Arteriolar hyalinozis oranı:

- 0 -%26-50

- %1-25 - >%50

,

Mezangial matriks artışı: Mezangiumda ekstraselülermateryal birikiminin kapladığı alan en az iki glomerülerlobülde 2 mezangial hc çekirdeğinden fazla olmalı

Fokal ve segmental mezangial matriksve hücre artışı

periferik kresent

segmental küçük sklero-hyalinozis ve kapsüle yapışıklık

Segmental skleroz, kapsüle yapışıklık

Mezangial and paramezangial depozitler belirgin

İnterstisyumda genişlemeFokal lenfositik infiltrasyonNadir tübüler atrofiVasküler lezyon yok

İgA nefropatisi biyopsi raporu-OXFORD sınıflaması (OXFORD MEST skoru)

1. Ayrıntılı ışık, immünfloresan ve elektron mikroskopik bulgular tariflenmeli

2. Toplam glomerül sayısı ile endokapiller hiperselülarite, selüler/fibroselüler kresent, nekroz, global ve segmental glomerüloskleroz gösteren glomerüllerin sayısı belirtilmeli

3. Prognostik önemi saptanan dört histolojik bulgu özetlenmeli (mezangial skor: M0 veya M1; segmental glomerülosklerozvarlığı: S0 veya S1; endokapiller hiperselülarite varlığı: E0 veya E1; interstisyel fibrozis/tübüler atrofi: T0, T1 veya T2)

** Raporda tanının yanında bu skorları içeren sayısal değerler belirtilmeli (M1 E0 S1 T1 gibi)

4. Biyopside 8’den az glomerül varsa prognostik bilgi için yetersiz kabul edilmelidir.

İgA nefropatisi biyopsi raporu OXFORD sınıflaması (OXFORD

MEST skoru)• TANI:

Mezangial proliferasyon, segmental skleroz ve %40 tübüler atrofi/interstisyal fibrozis gösteren IgA nefropatisi (M0, E0, S1, T1)

Potansiyel reversibl lezyonlar

• İmmün kompleks birikimi

• Mezangial proliferasyon

• Mesangial matriks genişlemesi

• Endokapiller inflamasyon

• Aktif tübülointerstisyel nefrit

Olası geri dönüşü olmayan değişiklikler

• Global glomerüloskleroz

• Fibröz kresentler

• Arteriolar hyalinozis

• Arteryal intimal kalınlaşma

• Tübüler atrofi and interstisyal inflamasyon

© Imperial College London Page 79

Histolojik prognostik faktörler

• Mezangial proliferasyonun derecesi univariate analizde önemli bulunurken multivariate analizde önemsiz bulunmuştur.

Lezyonlarda tedavi ile geri dönüş olması

• Pek çok çalışmada immünsüpresif tedavisonucunda – Mezangial matriks artışı

– Mezangial hiperselülerite azalma saptanmıştır

– Selüler kresentler

– İnterstisyal inflamasyon

• Çocuk ve erişkin hastalar arasında İgA nefropatisinde görülen patolojik lezyonlar açısından belirgin fark belirlenmiş

• Çocuklarda Segmental skleroz

Tübüler atrofi/inters. İnfl. daha nadir

Vasküler lezyonlar

Mezangial ve endokapiller hiperselülerite daha sık

Kresent daha sık

Ancak her bir parametrenin renal fonksiyon azalması ile ilgili belirleyici değeri yaştan bağımsız

Limitasyonlar

• Retrospektif çalışma olması

• İlerlemiş hastalığı olan olgular

• Proteinüri düzeyi düşük olan, yavaş ilerleme beklenen hastalar

• Nadir rastlanan İgA- rapidly progresif formu

• Çalışmaya dahil edilmemiştir

• Değişik popülasyonlarda klinik uygulamanın validasyonu gerekli

• Prospektif değerlendirme ile validasyonu gerekli

• Selüler /fibroselüler kresent gösteren glomerüllerin yüzdesinin prognostik önemi? Tedaviye cevaba etkisi?

• Trombotik mikroanjiopatinin prognostik önemi?

• Bazı çalışmalarda kresent varlığının prognostik önemi olduğu, segmental sklerozunn öneminin bulunmadığı bildirilmekte

• Çoğu çalışmada glomerüler skleroza ilerlemesi olası lezyonların (segmental glomerüler proliferasyon and fibrinoid nekroz) üzerinde çok az durulmuştur.

• İgA nefropatisinde görülen FSGS 2 yolla olabilir:1. Segmental glomerüler proliferasyon and fibrinoid

nekroz sonucu fibrozis2. Podosit hasarı sonucu

• Segmental skleroz gösteren İgA nefropatisindeintrakapiller hyalinozis varlığı kötü prognozgöstergesi

• Histolojinin tedaviye cevabı belirlemek için yol gösterici olmasını sağlayacak çalışmalara gereksinim var

Limitasyonlar