Reakcii na preosetlivost

Imunot odgovor mobilizira grupa na efektorni molekuli koi dejstvuvaat za go otstranatprotivgenot preku raznite mehanizmi koi se objasneti vo predhodnite poglavja. Vo osnova, ovieefektorni molekuli predizvikuvaat lokaliziran vospalitelen odgovor koj go otstranuvaprotivgenot bez zna~itelno da nastane o{tetuvawe na tkivoto od doma}inot. Sepak, pod odredeniokolnosti, vospalitelniot odgovor mo`e da ima {tetni efekti, {to kako rezultat }e ima serioznoo{tetuvawe tkivoto, seriozno zaboluvawe ili duri i smrt. Vakviot nesoodveten i {teten imunodgovor e nare~en preosetlivost. Iako zborot preosetlivost podrazbira zgolemen odgovor, imunotodgovor nemora sekoga{ da e zasilen, tuku namesto toa mo`e da bide nesoodveten odgovor naprotivgen.Deka imuniot sistem mo`e nesoodvetno da odgovori na napadot od protivgenite be{e za prv patzabele`ano vo ranite godini od dvaesettiot vek Dvajca francuski nau~nici Pol Portier i ^arlszabele`ano vo ranite godini od dvaesettiot vek. Dvajca francuski nau~nici, Pol Portier i ^arlsRi~et, go istra`uvale problemot na kapa~ite vo Mediteranot koi `estoko regirale na ubodite odeden vid na portugalskata meduza. Portier i Ri~et zaklu~ile deka lokaliziraniot odgovor nakapa~ite bil rezultat na otrovi. Za da se sprotistavat na ovaa rekacija, nau~niciteeksperimentirale so upotrebata na izolirani otrovi od meduzata vo vid na vakcini. Prvite obidibile so katastrofalni rezultati. Portier i Ri~et gi vakcinirale ku~iwa so pro~isteni otrovi, zapodocna da im dadat u{te edna revakcina. Namesto na revakcinacijata da reagiraat so sozdavaweprotivtelo protiv otrovot, ku~iwata vedna{ reagirale so povra}awe, prolivi, asfiksija (sostojbana namalena koli~ina na kislorod vo krvta poradi spre~uvawe na di{eweto) i smrt. Jasno e deka ovabilo primer kade `ivotnite üprekumerno reagiraatû na protivgenot. Za da go objasni ovojprekumeren odgovor Ri~et go sozdal izrazot anafilaksa, proizvolno preveden od gr~kiot jazik kojtrebalo da ima sprotivno zna~ewe od profilaksa,. Ri~et podocna be{e nagraden so Nobelova nagrada

F j M 1913 fza Fiziologija ili Medicina vo 1913 godina za otkritieto na anafilaksata.Reakciite na preosetlivost mo`e da se razvijat i vo tekot na humoralniot i vo tekot na kleto~no-posreduvaniot imun odgovor. Anafilakti~nite reakcii pottiknati od protivteloto ili kompleksiteprotivgen-protivtelo se nare~eni neposredna preosetlivost, bidej}i simptomite se manifestiraatza nekolku minuti ili ~asovi po kontaktot na senzibiliziraniot organizam so protivgenot.Preosetlivosta od odlo`en tip (POT) e nare~ena taka po otkrivaweto na deka simptomite mo`at dase javat i po nekolku dena po izlo`uvaweto. Ova poglavje gi razleduva mehanizmite i posledicite od~etirite prvi~nite tipovi na reakacii na preosetlivost.

1

(detalna slika 15-1 ^etirite tipovi na reakcii na preosetlivost

Klasifikacijata na Gel i KumbsReakciite na hipersenzitivinost mo`e da se razlikuvaat po tipot na imunot odgovor irazlikite vo efektornite molekuli koi se sozdavaat vo tekot na odgovorot. Kajneposrednite reakcii na preosetlivost, razli~nite izotipovi na protivtelatapredizvikuvaat sozdavawe na specifi~ni imuni efektorni molekuli. Na primer, IgEprotivtelata predizvikuvaat obezzrnuvawe na mastocitite so osloboduvawe histaminot idrugi biolo{ki aktivni molekuli. Nasproti toa, IgG i IgM protivtelata predizvikuvaatreakcii na preosetlivost preku aktivirawe komplementot. Efektornite molekuli kajreakcii na preosetlivost preku aktivirawe komplementot. Efektornite molekuli kajreakciite na komplementot e membrana-napa|a~kiot kompleks i anafilakti~nite produktiK3a i K5a, koi se dobivaat so cepeweto na komplementot. Kaj reakcii na preosetlivost ododlo`en tip, efektornite molekuli se razli~nite citokini koi se izla~uvaat od strana nasami aktivirani Tpo i Tct kletki.Kako {to stana jasno deka razli~ni imuni mehanizmi u~estvuvaat vo sozdavaweto reakciitena preosetlivost, P. G. H. Gel i R. R. A. Kumbs predlo`ija klasifikaciska {ema vo kojareakciite na preosetlivost se delat vo ~etiri grupi. Tri tipa na preosetlivost se javuvaatvo humoralniot del od imunitetot i se posreduvani od protivtelata ili od kompleksiteprotivgen-protivtelo: IgE-posreduvani (tip 1), protivtelo-posreduvani (tip 2) iposreduvani od imuni kompleksi (tip 3). ^etvrtiot tip na preosetlivost e zavisen odr du d u ( ) r r daktiviraweto na T kletkite od kleto~niot del od imunitetot i se narekuva preosetlivostod odlo`en tip ili POT (tip 4). Sekoj od ovie tipovi vklu~uva razli~ni imuni mehanizmi,kletki i posreduva~ki molekuli (sliki 15-1). Klasifikacionata {ema na Gel i Kumbsodigra zna~ajna uloga vo utvrduvaweto na razlikite vo patolo{kite imuni mehanizmi i vokarakteristikite na o{tetuvaweto na tkivata kaj razli~nite reakcii na preosetlivost.Sepak, va`no e da se naglasi deka slo`enoto isprepletuvawe na humoralnite i kleto~no-posreduvanite imuni reakcii i efektorni mehanizmi, koe e ~esto prisutno kaj klini~kitemanifestacii na reakciite na preosetlivost, gi pravi nejasni granicite pome|u ovie~etiri kategorii.

2

(slika 15-2 Op{tiot mehanizam koj le`i vo osnova na neposrednite reakcii od tip 1 napreosetlivost. Izlo`uvaweto na alergenot gi aktivira Tpo2 kletki koi gi stimuliraat B kletkite dar u r r po u r dsozdavaat plazma kletki koi la~at IgE. Izla~enite IgE molekuli se vrzuvaat za IgE-specifi~niteFk receptori (Fk epsilonR1) na mastocitite i krvnite bazofili. (Golem broj na IgE molekuli soraznovrstni specifi~nosti mo`at da se vrzat za Fk epsilonR1). Vtori~noto izlo`uvawe alergenotvodi do premostuvawe na vrzaniot IgE, predizvikuvaj}i osloboduvawe na farmakolo{ki aktivniteposrednici (vazoaktivni amini) od mastocitite i bazofilite. Ovie posrednicite predizvikuvaatgr~ewe na maznite muskuli, zgolemena propustlivost na krvnite sadovi i zgolemuvawe na nivniotlumen.

IgE-posreduvana preosetlivost (tip 1)j 1Reakcijata na preosetlivost od tip 1 e predizvikana od odredeni tipovi na protivgeni nare~eni

alergeni i gi ima site belezi na normalen humoralen odgovor. Toa zna~i deka alergenot go pottiknuvahumoralniot protivtelen odgovor preku istite onie mehanizmi koi se objasneti vo poglavje 11 zadrugite rastvorlivi protivgeni, {to rezultira so sozdavawe na pamte~ki kletki i plazma kletkikoi la~at protivtela. Ona {to ja razlikuva tip1 rakcijata na preosetlivost od normalniothumoralen odgovor e toa {to plazma kletkite la~at IgE (vidi poglavje 4) kako odgovor naaktiviraweto na alergenot-specifi~nite Tpo2 kletki. Ovaa klasa na protivtelo se vrzuva so visokafinitet za Fk receptorite vrz povr{inata na tkivnite mastociti i krvnite bazofili. Zamastocitite i bazofilite koi se obvitkani so IgE se veli deka se senzibilizirani. Podocne`notoizlo`uvawe na istiot alergen doveduva do premostuvawe na membranski-vrzanite IgE nasenzibiliziranite mastociti i bazofili, predizvikuvaj}i nivno obezzrnuvawe (slika 15-2).Farmakolo{ki aktivnite posrednici oslobodeni od zrncata dejstvuvaat vrz okolnite tkiva.Farmakolo{ki aktivnite posrednici oslobodeni od zrncata dejstvuvaat vrz okolnite tkiva.Glavnite efekti-{ireweto na lumenot na krvnite sadovi (vazodilatacija) i gr~eweto na maznitemuskuli-mo`e da bidat sistemski ili lokalizirani, vo zavisnot od koli~inata na oslobodeniteposredici. Denes, izrazot alergija se korisi kako zamena za tip 1 na preosetlivost.

Postojat nekolku zaedni~ki komponenti na reakciite od tip 1Slikata 15-2 gi prika`uva op{tite komponenti koi se zna~ajni za razvojot na reakciite napreosetlivost od tip 1. Vo ovoj del, najprvin }e gi razgledame ovie zaedni~ki komponenti. Voponatamo{nite delovi }e go objasnime mehaznimot na obezzrnuvawe, biolo{ki aktivnite posrednici,klini~kite manifestacii i terpavetskite priodi kaj tip 1 reakciite.

3

Alergeni

} | b f O }Pove}eto od lu|eto sozdavaat zna~aen IgE odgovor samo kako odbrana protiv parazitarni infekcii. Otkoga edno lice }e se izlo`i na parazit, nivotona serumskiot IgE se zgolemuva i ostanuva visoko se dodeka parazitot uspe{no ne se otstrani od teloto. Sepak, odredeni lica mo`at da imaatabnormalnost koja se narekuva atopija. Atopijata pretstavuva nasledna predispozicija kon razvoj na neposrednite reakcii na preosetlivost konvoobi~aenite protivgeni koi se nao|aat vo okolinata. Ovie defekti vo regulacijata na IgE, od koi stradaat atopi~nite lica, im ovozmo`uva naneparazitskite protivgeni da stimuliraat nesoodvetno sozdavawe IgE, {to doveduva do pojava na tip 1 na preosetlivost koja gi o{tetuva tkiva. Poimotalergen se odnesuva specifi~no na onie neparazitskite protivgeni koi se sposobni da stimuliraat pojava na reakciite na preosetlivost od tip 1 kajalergi~nite lica na povtorenoto izlo`uvawe na alergenot.Abnormalniot IgE odgovor kaj atopi~nite lica ima silna genetska komponenta, odnosno po~esto se javuva vo nekoi familii. Atopi~nite lica imaatabnormalno visoki nivoa na cirkulira~ki IgE i zgolemen broj na cirkulira~ki eozinifili. Ovie lica se poprifatlivi za alergiite, kako {to se naprimer polenskata groznica, egzemot i astmata. So pomo{ na analizata na genskata povrzanost najdeno e deka genetskata sklonost kon atopi~niotodgovor se dol`i na nekolku kandidat lokusi. Eden od lokusite, smesten na 5 hromozom, e povrzan so podra~jeto koe kodira golem broj na citokini,vklu~uvaj}i gi tuka i IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 i granulocitno-monocitniot kolonii stimulira~ki faktor (GM-KSF), koi go pottiknuvaatsozdavaweto na IgE. Drugo podra~je, smesteno na hromozomot 11, e povrzano so podra~je koe ja kodira beta verigata od visoko-afinitetniot receptorotza IgE. IgE odgovorot isto taka e povrzan i so genite od GTK, koi se smesetni na 6 hromozom. Poznato e deka nasledanata atopija e pove}egenska i dekavo nejzinoto nastanuvawe isto taka najverojatno se vklu~eni i drugi lokusi. Navistina, so analizata na se pove}e podatoci od ^ovekoviot genomskiproekt (Human Genome Project), mo`e da se ka`e deka se otkrivaat i drugi kandidat geni.Pove}eto alergi~ni IgE odgovori nastanuvaat vrz povr{inata od ligavi~nite membrani, kako odgovor na alergeni koi navleguvaat vo teloto ili soe e aler d r as a u aa rz r a a d l a e e bra , a d r a aler e a le u aa el l svdi{uvawe ili preku ishranata. Od voobi~aenite alergeni koi se navedeni vo tabela 15, samo mal del od niv se pro~isteni i karakaterizirani. Toa seonie koi gi vklu~uvaat alergenite od polen od borjan, polenot od ambrozija, hrana od riba (codfish), polen od breza, polen od ma~kina opa{ka, otrov odp~ela i lateks. (Vo poslednive godini, za~estenosta na preosetlivosta na alergenite od lateksot od koj {to se napraveni rakavicite e zgoelemenapome|u zdravstvenite rabotnici i pretstavuva primer za profesionalna alergija). Se poka`a deka sekoj od ovie alergeni pretstavuvapove}eprotivgenski sistem koj sodr`i odreden broj na alergeniski komponenti. Polenot od ambrozija, glaven alergen vo SAD, e tipi~en primer.Utvrdeno e deka 2600 kvadratni metri so ambrozija davaat 16 toni polen vo edna sezona. Zatoa site podra~ja vo SAD se napadnati od ovoj polen isto kakoi od polenot od drvata koi se karakteristi~ni za tie predeli. Otkoga ~esticite od polenot }e se vdi{at, enzimite od ligavi~nite izla~uvawa gorastvoraat nivniot tvrd nadvore{en yid, osloboduvaj}i gi alergenskite supstancii. Hemiskoto frakcionirawe na polenot od ambrozija otkriprisustvo na mno{tvo supstancii, od koi pove}eto se alergenski, no bez sposobnost da pottiknat IgM ili IgG odgovor. Od pette frakcii koi sealergenski (koi mo`at da predizvikaat IgE odgovor), dve predizvikuvaat alergi~ni reakcii kaj 95% od licata koi se osetlivi na polen od ambrozija.Ovie dve frakcii se nare~eni glavni alergeni i se ozna~eni kako E i K frakcii. Drugite tri, nare~eni Ra3, Ra4 i Ra5, se pomalku zna~ajni alergeni,koi predizvikuvaa alergiski odgovor kaj samo 20% od 30% kaj ~uvstvitelnite lica.Zo{to nekoi alergeni (na primer, polenot od ambrozija) pottiknuvaat silna Tpo2 reakcii i alergi~ni odgovori, dodeka drugi alergeni, koi sesre}avaat vo ednakva koli~ina (na primer, polen od kopriva), ne pottiknuvaat takvi reakcii? Se ~ini deka ne postoi niedna fizi~ko-hemiskakarakteristika koja gi razlikuva visoko alergenskite E i K frakcii od ambrozijata od pomalku alergenskite Ra3, Ra4 i Ra5 i od nealergenskitefrakcii. Poto~no re~eno, alergenite kako grupa poseduvaat raznoobrazni osobini. Odredeni alergeni, vklu~uvaj}i go tuka tu|iot serum i jajceviotalbumin, pretstavuvaat silni protivgeni. Iako pove}eto od alergenite se mali, rastvorlivi, glikolizirani proteini ili supstancii koi se vrzani zau , r u r d r , r r , r r u c rproteinite so molekulska te`ina pome|u 15000 i 40000, naporite da se utvrdi dominantnata biolo{ka karakteristika koja e zaedni~ka za site alergenine davale uspeh. Se ~ini deka alergenosta najverojatno e povrzana so sposobnosta za predizvikuvawe na Tpo2-posreduvan imun odgovor. Seto ova erezultat na kompleksnite serii na vzaemni me|u dejstva vo koi se vklu~eni ne samo alergenot, tuku i dozata, na~inot na senzibilizirawe i {to enajva`no, genetikata na samata osoba.

4

Reaginsko protivtelo (IgE)

Kako {to e opi{ano vo poglavje 4, faktorot vo ~ove~kiot serum koj reagiral so alergenite najprvin bil otkrienod K. Prausnic i H. Kusner vo 1921 godina. Ovie istra`uva~i kaj nealergi~ni test dobrovolci potko`novnesuvale serum od alergi~no lice. Podocne`nata inekcija na alergenot vo mestoto kade prethodno bil vnesenserumot, predizvikala pojava na crvenilo i otok vo taa oblast. Iako specifi~nosta na ovoj odgovor (nare~en P-Kodgovor) za daden alergen dovela do hipotezata deka reaginskite ili protivtelata ükoi se fiksirani za ko`ataûgo predizvikale odgovorot, vakvoto ne{to ne mo`e{e da se doka`e se dodeka ne se otkri postoeweto na klasa naprotivtela koja e odgovorna za alergiskite reakcii. Eksperimentite izvr{eni od strana na K. i T. I{izaka vosredinata od 60-tite godini od dvaesettiot vek poka`aa deka biolo{kata aktivnost na reaginskite protivtela kajP-K testot mo`e da se neutralizira so zaja~kiot protivserum koj e naso~en kon celiot human serum od atopi~nitelica, no ne i so zaja~kiot protivserum koj e specifi~en za ~etirite klasi na imunoglobulini kaj lu|eto koi bilepoznati vo toa vreme (IgA, IgG, IgM i IgD) (tabela 15-2). Osven toa, koga zajacite bile imunizirani so serum odlica koi se ~uvstvitelni na polen od ambrozija, zaja~kiot protivserum mo`el da go inhibira (neutralizira)pozitivniot test P K za ambrozija duri i po istalo`uvaweto na zaja~kite protivtela specifi~ni za ~ove~kitepozitivniot test P-K za ambrozija duri i po istalo`uvaweto na zaja~kite protivtela specifi~ni za ~ove~kiteIgG, IgA, IgM i IgD izotipovi. I{izaka ovoj nov iztotip go narekol IgE, so ogled na E protivgenot odambrozijata koj go koristele za negovoto karakterizirawe.Kaj normalnite lica, nivoto na IgE vo serumot e najnisko od site klasi na protivtela i se dvi`i od 0,1 do 0,4mkg/ml. Atopi~nite lica ~esto imaat 10 pati povisoka koncentracija na IgE vo nivniot krvotok. Niskite nivoana serum IgE gi ote`nija fizi~kohemiskite prou~uvawa i se do otkrivaweto na IgE mielomot od strana na S. G.O. Johanson i H. Beni~ vo 1967 ne mo`e{e da se izvr{i detalna hemiska analiza na IgE. Se otkri deka IgE esostaven od dve te{ki epsilon verigi i dve lesni verigi so kombinirana molekulska te`ina od 190000.Povisokata molekulska te`ina vo sporedba so IgG (150000) se javuva kako rezultat od prisustvoto nadopolnitelen domen vo postojanoto podra~je (vidi slika 4-13). Ovoj dopolnietelen domen (Kepsilon2), koj gozamenuva zglobnoto podra~je kaj IgG, pridonesuva za izmenetata struktura na Fk delot od molekulata, koja muovozmo`uva da se vrze za glikoproteinskite receptori vrz povr{inata od bazofilite i mastocitite. IgE odalergi~nite lica se razlikuva od drugite izotipovi na protivtela vo ograni~enata selekcija na VT genite koi

j b j jpridonesuvaat za negovoto varijabilno podra~je i vo modelite na somatska hipermutacija vo negovite epsilonte{ki verigi. Nevoobi~niot VT repertoar kaj ovie IgE molekuli e najverojatno izbran od strana nakompleksnite karakteristiki na alergenot. Iako periodot na poluraspa|awe na IgE vo serumot e samo 2 do 3 dena,IgE koj e verzan za negoviot receptor vrz mastocitite i bazofilite, e stabilen vo toj oblik golem broj nanedeli. Opstojuvaweto na IgE vrz povr{inata od mastocitite mo`e da se prepi{e na lokalnoto sozdavawe na IgEvo ligavicata kaj alergiskoto zaboluvawe i silnoto povrzuvawe IgE so negoviot receptor.

5

(slika 15-3 Mastocit. (a) Elektronska mikrografija na tipi~niot mastocit otkriva brojni elektron-gusti zrnca vrzani za membrana, koi se vo sostojba pred obezzrnuvawe. (b) Zgolemen prikaz nau r c r r , j r d r u ( ) rneo{teteno zrnce koe le`i pod plazmatskata membrana na mastocitot. (v) Zrnceto ja osloboduvasvojata sodr`ina (naso~eno kon levo gore) vo tekot na obezzrnuvaweto. (Od S. Burwen and B. Satir, 1977,Journal of Cell Biology 73:662)

Mastociti i bazofiliKletkite koi go vrzuvaat IgE se identifikuvani so inkubirawe ~ove~kite beli kletki i tkivnitekletki ili so 125J-obele`aniot IgE mielomski protein ili so 125J-obele`aniot protiv-IgE. I vodvata slu~aja avtoradiografijata otkri deka obele`anite sondi se vrzuvaat so visok afinitet zakrvnite bazofili i mastociti od tkivata. Bazofilite se granulociti koi cirkuliraat vo krvta napove}eto od r'betnicite. Kaj lu|eto tie so~inuvaat od 0,5% do 1,0% od vkupniot broj na belite krvnizrnca koi cirkuliraat vo krvta Za razlika od tkivnite mastociti cirkulira~kite bazofilitezrnca koi cirkuliraat vo krvta. Za razlika od tkivnite mastociti, cirkulira~kite bazofilitemoraat da bidat regrutirani vo tkivata vo oblasta na vospalenieto. Bidej}i granulite vo nivnatacitoplazma se bojat so bazni boi, nare~eni se bazofili. Elektronskata mikroskopija otkri postoewena pove}esegmentno jadro, nekolku mitohondrii, brojni glikogenski zrnca i brojni elektron-gustimembransko-vrzani zrnca ras{trkani niz citoplazmata, koi sodr`at farmakolo{ki aktivniposrednici (vidi slika 2-9v).Predhodnicite na mastocitite se sozdavaat vo koskenata srcevina pri hematopoezata i se prenesuvaatvo re~isi site prokrveni periferni tkiva, kade se diferenciraat vo zreli kletki. Mastocitite sesre}aavat nasekade vo svrznoto tkivo, a osobeno blizu krvnite i limfnite sadovi i nervi. Odredenitkiva, vklu~uvaj}i ja i povr{inata na ko`ata i sluznicata na di{niot i gastrointestinalniotsistem, sodr`at visoki koncentracii na mastociti. Na primer, ko`ata sodr`i 10000 mastociti na mm. Elektronskata mikrografija na mastocitite otkriva postoewe na brojni zrnca vrzani za. Elektronskata mikrografija na mastocitite otkriva postoewe na brojni zrnca vrzani zamembranata, koi se rasprostraneti niz celata citoplazma, koja, kako i citoplazmata kaj bazofilite,sodr`i farmakolo{ki aktivni posrednici (slika 15-3). Po aktiviraweto, ovie posrednici seosloboduvaat od zrncata, {to }e dovede do pojava na klini~ki manifestacii karakteristi~ni zareakciite na tip 1 preosetlivost.Populaciite na mastocitite od razli~ni anatomski oblasti zna~itelno se razlikuvaat po tipot ikoli~inata na alergenski posrednici koi gi sodr`at i po nivnata osetlivost kon aktivira~kitedrazbi i citokinite. Sposobnosta na mastocitite da se prilagodat vo razli~ni fenotipovi kakoodgovor protiv nivnata mikrosredina e nare~ena mastocitna heterogenost. Mastocitite isto takala~at mno{tvo razli~ni citokini koi vlijaaat vrz {irok spektar na fiziolo{ki, imunolo{ki ipatolo{ki procesi (vidi tabela 12-1).

6

(slika 15-4 [ematski dijagrami na visoko-afinitetnite Fk epsilonR1 i nisko-afinitetnite Fk epsilonR2 koi se vrzuvaat za Fk podra~jeto od IgE.(a) Fk epsilonR1 se sostoi od alfa veriga koja se vrzuva za IgE, beta veriga koja u~estvuva vo signaliziraweto i dva disulfidno-povrzani gama verigikoi se najzna~ajnata komponenta vo prenesuvaweto na signalot. Beta i gama verigite sodr`at citoplazmatski ITAM, motif koj {to isto taka ej j r u r dr c , f jprisuten i kaj Ig-alfa/Ig-beta heterodimerot od B-kleto~niot receptor i kaj T-kleto~niot receptorski kompleks. (b) Fk epsilonR2 so edna veriga enevoobi~aen bidej}i e orientiran kon membranata so negoviot amino-kraen del naso~en kon vnatre{ninata na kletkata i so negoviot karboksi-kraendel naso~en kon vonkleto~niot prostor.

IgE-vrzuva~ki Fk receptoriReaginskata aktivnost na IgE zavisi od negovata sposobnost da se vrze za receptor koj e specifi~en za Fk podra~jeto od epsilon te{kata veriga.Utvrdeno e deka postojat dve klasi na Fk epsilonR, visoko-afinitetniot Fk epsilonR1 i nisko-afinitetniot Fk epsilonR2, koi se prika`uvaat vrzrazli~ni vidovi na kletki i se razlikuvaat do 1000 pati po nivniot afinitet za IgE.Visoko afiniteten receptor (Fk epsilonR1) Mastocitite i bazofilite normalno vrz svojata povr{ina prika`uvaat Fk epsilonR1, koj se vrzuva zaIgE so isklu~itelno visok afinitet (Kd=1-2 H 10-9 M). Visokiot afinitet na ovoj receptor mu ovozmo`uva da go vrze IgE i pokraj niskata serumskakoncentracija na IgE (1 H 10-7 M). Brojot na Fk epsilonR1 molekulite kaj ~ove~kite bazofili e mo{ne visok, pome|u 40000 i 90000. Se poka`alo deka iodreden broj na drugi vidovi na kletki, iako vo dosta pomali koli~ini, prika`uvaat Fk epsilonR1, vklu~uvaj}i gi tuka eozinofilite, Langerhansovitekletki, monocitite i krvnite plo~ki. Fk epsilonR1 receptorot na mastocitite i bazofilite e sostaven od ~etiri polipeptidni verigi: alfa i betaveriga i dva identi~ni disulfidno-povrzani gama verigi (slika 15-4a). Edna druga forma na receptorot, na koj mu nedostasuva beta verigata, se sre}avana monocitite i krvnite plo~ki. Nadvore{noto podra~je na alfa verigata se sostoi od dva domeni od po 90 amino kiselini, koi se homologni sozdiplenata imunoglobulinska struktura, {to ja smestuva ovaa molekulata vo imunoglobulinskata superfamilija (vidi slika 4-23). Eden Fk epsilonR1zd le a a u l bul s a s ru ura, ja s es u a aa le ula a u l bul s a a su erfa l ja ( d sl a 3) de e s lstapuva vo vzaemno dejstvo so dvata KT3 domeni od edna IgE molekula, preku imunoglobulinovidnite domeni od receptorskata alfa veriga. Ova vzaemnodejstvo e utvrdeno blagodarenie na razjasnetata kristalna struktura na alfa verigata od Fk epsilonR1 vrzana za Fk od IgE. Dopolnitelniteprou~uvawa poka`aa deka KT2 domenite od IgE mo`at da pomognat vo stabiliziraweto na vzaemnoto dejstvo so Fk epsilonR1, ili direktno iliindirektno. Beta verigata ~etiri pati ja obvitkuva plazmatskata membrana i se veruva deka ja povrzuva alfa verigata so gama homodimerot.Disulfidno-povrzanite gama verigi se protegaat niz prili~no golem prostor vo citoplazmata i imaat glavna uloga vo vnatrekleto~noto prenesuvawena signalot. Site beta i gama verigi imaat za~uvana sekvenca vo nivniot cistozolski domen, poznata kako imunoreceptorski tirozinski zasnovanaktivira~ki motiv (ITAM). Beta verigata pridonesuva za sozdavaweto na signalizira~kiot kompleks. Gama verigata e homologna na ksi verigite od T-kleto~niot receptorski kompleks (vidi slika 10-11) i na Ig-alfa/Ig-beta verigite koi se asocirani so membranskiot imunoglobulin na B kletkite(vidi slika 11-7). ITAM motivot od ovie receptori stapuva vo vzaemno dejstvo so proteinot tirozinska kinaza, za da go prenesat aktivira~kiot signalvnatre vo kletkata. So alergen-posreduvanoto premostuvawe na vrzaniot IgE doveduva do nasobirawe (agregacija) na Fk epsilonR1 i brzafosfarilacija na tirozinot, {to predizvikuva obezzrnuvawe na mastocitot. Ulogata na Fk epsilonR1 vo anafilaksata e potvrdena so eksperimentitesprovedeni na gluvcite, na koi im nedostasuvala Fk epsilonR1 alfa verigata. Ovie gluvci imale normalen broj na mastociti, no bile otporni nalokalizirana i sistemska anfilaksa.

Nisko-afiniteten receptor (Fk epsilonR2). Drugiot IgE receptor, nare~en Fk epsilonR2 (ili KD23), se vrzuva za KT3 domenite od IgE i ima dostapomal afinitet za IgE (Kd=1 H 10-6 M) od Fk epsilonR1 (slika 15-4b). Strukturata na KD23 ne e srodna so onaa na Fk epsilonR1 i se sostoi od ednopodra~je koe pominuva niz membranata na koe se nadovrzuva vonkleto~en lektinski domen od C-tip Denes e utvrdeno deka postojat dve izoformi napodra~je koe pominuva niz membranata, na koe se nadovrzuva vonkleto~en lektinski domen od C-tip. Denes e utvrdeno deka postojat dve izoformi naKD23, koi me|usebno malku se razlikuvaat vo amino-krajniot citoplazmatski domen: KD23a se sre}ava kaj aktiviranite B kletki, dodeka prika`uvawetona KD23 e predizvikano kaj razli~ni vidovi na kletki od strana na IL-4. Izgleda deka KD23 igra mnogu raznoobrazni ulogi vo reguliraweto naintenzitetot na IgE odgovorot. Se poka`a deka premostuvaweto na IgE vrzan za KD23 od strana na alergenot, doveduva do aktivirawe na B kletki,alveolarni makrofagi i eozinofili. Koga ovoj receptor e blokiran so monoklonski protivtela, izla~uvaweto na IgE od strana na B kletkite enamaleno. Se poka`a deka rastvorlivata forma na Fk epsilonR2 (ili rKD23), koja se sozdava so avtoproteolizata na membranskiot receptor, gozasiluva sozdavaweto na IgE od strana na B kletkite. Interesno e toa {to atopi~nite lica, za razlika od neatopi~nite, imaat povisoki nivoa na KD23vo nivnite limfociti i makrofagi i povisoki nivoa na rKD23 vo nivniot serum.

7

(slika 15-5 [ematski prikaz na mehanizmite koi mo`at da predizvikaat obezzrnuvawe namastocitite. Zabele`ete deka mehanizmite (b) i (v) nemaat potreba od alergen,mastocitite. Zabele`ete deka mehanizmite (b) i (v) nemaat potreba od alergen,mehanizmite (g) i (d) nemaat potreba nitu od alergen nitu od IgE, a mehanizamot (d) nemapotreba nitu od premostuvawe na receptorot.

Premostuvaweto na IgE predizvikuva obezzrnuvaweBiohemiskite nastani koi posreduvaat vo obezzrnuvaweto na mastocitite i krvnitebazofili imaat mnogu zaedni~ki osobini. Za uprostuvawe, vo ovoj del davame op{t pregledna mehanizmite za obezzrnuvawe na mastocitite bez da se specificiraat malite razlikikoi postojat pome|u mastocitite i bazofilite. Iako obezzrnuvaweto na mastocitite voosnova e predizvikano od premostuvaweto na vrzaniot IgE od strana na alergenot, brojni

I E b j}ne-IgE-posreduvani drazbi isto taka mo`e da go pottiknat procesot, vklu~uvaj}i gi tukaanafilatoksinite (K3a i K5a), raznite lekovi, pa duri i drugite mastocitni receptori.Ovde se fokusirame na biohemiskite nastani koi go sledat premostuvaweto na vrzaniotIgE od strana na alergenot.IgE-posreduvanoto obezzrnuvawe zapo~nuva koga alergenot }e go premosti IgE koj {to evrzan (fiksiran) za Fk receptorot vrz povr{inata od mastocitot ili bazofilot. Samo posebe, vrzuvaweto na IgE za Fk epsilonR1 o~igledno nema vlijanie vrz celnata kletka.Obezzrnuvaweto se slu~uva samo dokolku alergenot go premosti kompleksot fiksiran IgE-receptor. Zna~eweto na premostuvaweto e potvrdeno so naodot deka monovalentnitealergeni, onie koi nemo`at da go premostat vrzaniot IgE, nemo`at da predizvikaat nibobezzrnuvawe.

Eksperimentite otkrija deka neophoden ~ekor vo obezzrnuvaweto e premostuvaweto na dveili pove}e Fk epsilonR1 molekuli - so ili bez vrzaniot IgE. Iako premostuvawetonormalno se ostvaruva so vzaemnoto dejstvo na vrzaniot IgE so dvovalentniot ilipove}evalentniot alergen, toa isto taka mo`e da bide ostvareno i od strana na mno{tvoeksperimentalni sredstva koi ja zaobikoluvaat potrebata za alergenot, a vo odredni slu~aiduri i za IgE (slika 15-5).

8

(slika 15-6 [ematski prikaz na biohemiskite nastani pri aktiviraweto i obezzrnuvaweto na mastocitite.Premostuvaweto na vrzaniot IgE od strana na alergenot doveduva do nasobirawe na Fk epsilonR1 i aktivirawe

(PTK) (1) PTK j f f f f C jna protein tirozin kinazata (PTK). (1) PTK potoa ja fosforilira fosfolipazata C, koja go pretvorafosfatidilinozitol-4,5 bifosfatot (FIF2) vo diaglicerol (DAG) i inozitol trifosfat (IF3). (2) DAG jaaktivira protin kinazata C (PKC), koja so Ca e neophoden za mikrotubularnoto grupirawe i fuzijata na zrncataso plazmatskata membranat. IF3 pretstavuva mo}en mobilizator vnatrekleto~nite skladi{ta na Ca . (3)Premostuvaweto na Fk epsilonR1 isto taka aktivira enzim koj fosfatidilserinot (FS) go pretvora vofosfatidiletanolamin (FE). Podocna, FE od strana na fosfolipidnite metil transferazni enzimi 1 i 2 (FMT1 i 2) se metilira i se formira fosfatidlholin (FH). (4) Akumuliraweto na FH na nadvore{nata povr{ina odplazmatskata membrana predizvikuva porast vo fluidnosta na membranata i go oslesnuva sozdavaweto na Cakanali. Prilivot na Ca i PTK-aktiviranata mitogen-aktivirana proteinska kinaza (MAPK) koi se javuvaatkako rezultat na ova, ja aktivira fosfolipazata A2, koja go pottiknuva raspadot na FH na lizofosfatidilholin(lizo FH) i arahidonska kiselina. (5) Arahidonskata kiselina se pretvora vo mo}ni posredenici: leukotrieni(bavno-reagira~ka supstancija na anafilaksata = BRS-A) (slow-reactive substance of anaphylaxis = SRS-A) iprostaglandin D2. (6) Aktivnata MAPK isto taka predizvikuva la~ewe na citokini blagodarenie na zgolemenoto

(7) P F R1 j bprepi{uvawe na citokinskite geni. (7) Premostuvaweto na Fk epsilonR1 isto taka ja aktivira membranskataadenilat ciklaza, {to doveduva do privremen porast na cAMF za vreme od 15 sekundi. Podocne`niot pad nanivoto na cAMF e posreduvan od protein kinazata i e potreben za da dojde do obezzrnuvawe. (8) Se misli dekacAMF-zavisnite protein kinazi gi fosforiliraat membranskite proteini od zrncata, pri {to se menuvapropuslivosta na zrncata za voda i Ca . Posledovatelnoto otekuvawe na zrncata i sozdavaweto na rastvorliviotN-etilmaleimid prilepeniot receptorski (RNARE) (soluble N-ethylmaleimide attachment receptor = SNARE)proteinski kompleks, ja oslesnuva fuzijata so plazmatskata membrana i osloboduvaweto na posrednicite.

Vnatrekleto~ni nastani koi predizvikuvaat obezzrnuvawe na mastocitotVnatrekleto~nite signalni nastani koi na krajot }e dovedat do obezzrnuvawe na mastocitite imaat pove}easpekti, vklu~uvaj}i ja tuka sorabotka pome|u razni proteinski i lipidni kinazi i fosfatazi i preureduvawa na, u u j j u r u r r d f f r ur ducitoskeletonot. Src (Src) familijata na proteinskata tirozin kinaza Lin (Lyn) e asocirana so citoplazmatskiotdomen na beta verigata od Fk epsilonR1 vo mastocitite, bez razlika na premostuvaweto na receptorot.Premostuvaweto na Fk epsilonR1 receptorot ja aktivira Lin, koja gi fosforilira tirozinite vo ITAM od betai gama verigite. Ova pottiknuva kompleksni serii na ponatamo{ni fosforilira~ki reakcii koi gi vklu~uvaatLun, Sik (Syk) i Fin (Fyn) tirozin kinazite i koe ja vklu~uva fosforilacijata na fosfolipazata C (FLC). Oviefosforilaciski nastani predizvikuvaat sozdavawe brojni vtori~i glasnici, vklu~uvaj}i gi tuka inozitolot1,4,5-trifosfat (IF3) i diaglicerolot (DAG), koi go posreduvaat procesot na obezzrnuvawe. IF3 go zgolemuvanivoto na vnatrekleto~niot Ca , a DAG, zaedno so Ca , ja aktivira protein kinazata C (PKC, slika 15-6). Porastotna koncentracijata na vnatrekleto~niot Ca i aktiviranata PKC doveduvaat do obezzrnuvawe. (Sli~nasignalizira~ka sekvenca doveduva do aktivirawe i na T kletkite, vidi slika 10-12).

9

(slika 15-7 Kinetika na glavnite biohemiski slu~ki koi go sledat premostuvaweto na vrzaniot IgE kaj kultura od~ove~ki bazofili so F(pv')2 fragmentite od protiv-IgE. Prika`ani se krivite za fosfolipidnata metilacija( j ) AMF ( j ) C 2+ ( j )(polna sina linija), sozdavaweto na cAMF (polna crna linija), prilivot na Ca2+ (isprekinata sina linija) iosloboduvaweto na histaminot (isprekinata crna linija). Kaj kontrolnite eksperimenti so protiv-IgE Fpvfragmentite, ne se zabele`ani zna~ajni promeni. (Prilagodeno od T. Ishizaka et al., 1985, International Archives ofAllergy and Applied Immunology 77:137.)15 sekundi po premostuvaweto na Fk epsilonR1 se zabele`uva metilacija na razni membranski fosfolipidi, {todoveduva do porast na fluidnosta na membranata i sozdavawe na Ca kanali. Porastot na Ca svojot vrv godostignuva po 2 minuti od premostuvaweto na Fk epsilonR1 (slika 15-7). Ovoj porast se javuva kako rezultat i nakonsumiraweto na nadvorkleto~niot Ca i na osloboduvaweto na Ca od vnatrekleto~nite magacini voendoplazminiot retikulum (vidi slika 15-6). Porastot na Ca go pottiknuva grupiraweto na mikrotubulite ikoncentriraweto na mikrofilamenite, dva procesi koi se potrebni za premestuvawe na zrncata do plazmatskatamembrana. RNARE (rastvorliviot N-etilmaleimid prilepeniot receptorski) proteinite, koi se prisutni i vozrncata i vo plazmatskata membranata, igraat uloga i vo fuzijata na zrncata so membranata od kletkata i voegzocitozata na prvi~nite posrednici povrzani so obezzrnuvaweto na mastocitite. Pokraj toa, porastot na Ca ,c r r d c r r u c r j , r ,zaedno so pottiknuvaweto na mitogen-aktiviranata proteinska kinaza (MAPK), doveduva i do sozdavawe citokinii do aktivirawe enzimot fosfolipaza A2 (FLA2). FLA2 gi hidrolizira membranskite fosfolipidi, {to doveduvado sozdavawe na arahidonska kiselina, koja se pretvora vo dve klasi na mo}ni lipidni posrednici:prostaglandini i leukotrieni (vidi slika 15-6). Zna~eweto na porastot na Ca2+, pri obezzrnuvaweto namastocitite e naglaseno so upotrebata na lekovite, kakov {to e natrium hromoglikatot (kromolin natrium), koigo blokiraat ovoj porast kako na~in na terapija kaj alergiite.Istovremeno so fosfolipidnata metilacija i porastot na nivoto na Ca2+, ima i privremen porast na aktivnostana membranski-vrzanata adenilat ciklaza, koja {to go dostignuva vrvot na sozdavaweto na svojot produktcikli~niot adenozin monofosfat (cAMF), za okolu 1 minuta po premostuvaweto na Fk epsilonR1 (vidi slika 15-7). Efektite od cAMF se manifestiraat preku aktviraweto na cAMF-zavisnite protein kinazi koi gifosforiliraat proteinite od membranata od zrncata, pri toa zgolemuvaj}i ja nivnata propustlivost za voda iCa2+ (vidi slika 15-6). Posledovatelnoto otekuvawe na zrncata ja olesnuva nivnata fuzija so plazmatskatamembranata osloboduvaj}i ja nivnata sodr`ina Porastot na cAMF e privremen i e prosleden so pad na nivoto namembranata, osloboduvaj}i ja nivnata sodr`ina. Porastot na cAMF e privremen i e prosleden so pad na nivoto nacAMF pod normalni vrednosti (vidi slika 15-7). Ovoj pad na cAMF e neophoden za da prodol`i obezzrnuvaweto.Koga nivoto na cAMF se zgolemuva pod vlijanie na odredeni lekovi, procesot na obezzrnuvawe se blokira. Nekoiod ovie lekovi se koristat za lekuvawe na alergiskite zaboluvawa i }e gi razgledame podocna vo ovoj del.

10

Odreden broj farmakolo{ki agensi posreduvaat reakcii od tip 1Klini~kite manifestacii na reakciite na preosetlivost od tip 1 se povrzani so biolo{kite efekti na posredenicite koi se osloboduvaat pri obezzrnuvaweto na mastocitite ilibazofilite. Ovie posrednici se farmakolo{ki aktivni agensi koi dejstvuvaat kako na lokalnite tkiva taka i na populaciite na vtori~nite efektorni kletki, vklu~uvaj}i gi tuka if r f r j u u r f r u u j ueozinofilite, neutrofilite, T limfocitite, monocitite i krvnite plo~ki. Spored toa, posrednicite slu`at kako zasiluva~ki kraen efektoren mehanizam, kako {to komplementniotsistem sistem slu`i kako zasiluva~ i efektor na protivtelo-protivgen vzaemnoto dejstvo. Koga se sozdavaat kako odgovor na parazitska infekcija, ovie posrednici predizvikuvaatpojava na polezni odbranbeni procesi, vklu~uvaj}i {irewe na lumenot na krvnite sadovi (vazodilacija) i zgolemuvawe na nivnata propuslivost, {to doveduva do priliv na plazma ivospalitelni kletki za da go napadnat patogenot. Od druga strana, osloboduvaweto na posrednicite predizvikano od nesoodvetnite protivgeni, kako {to se alergenite, doveduva donepotreben porast na propuslivosta i go nadminuvaat bilo koj polezen efekt.Posrednicite mo`e da se klasificiraat kako prvi~ni ili vtori~ni (tabela 15-3). Prvi~nite posrednici se sozdavaat pred obezzrnuvaweto i se skladiraat vo zrncata. Najzna~ajniprvi~ni posrednici se histaminot, proteazite, ezinofilniot hemotaksi~en faktor, neutrofilniot hemotaksi~en faktor i heparinot. Vtori~nite posrednici ili se sintetiziraat poaktiviraweto na celnata kletka ili se osloboduvaat so raspadot na membranskite fosfolipidi pri procesot na obezzrnuvawe. Vo vtori~nite posrednici spa|aat faktorot koj giaktivira krvnite plo~ki, leukotrienite, prostaglandinite, bradikininite i raznite vidovi na citokini i hemokini. Razli~nite manifestacii na preosetlivosta od tip 1 kaj razli~nividovi na organizmi ili razli~ni tipovi na tkiva, delumno gi odrazuvaat varijaciite koi postojat kaj prisutnite prvi~ni i vtori~ni posrednici. Glavnite biolo{ki efekti kaj del odovie posrednici se objasneti na kratko vo slednite delovi.

HistaminHistaminot, koj se sozdava so dekarboksilacija na aminokiselinata histidin, pretstavuva glavna komponenta na mastocitnite zrnca, na koja otpa|a okolu 10% od nivnata te`ina.Bidej}i se ~uva odnapred formiran vo zrncata, negovite biolo{ki efekti se gledaat za nekolku minuti po aktiviraweto na mastocitite. [tom se oslobodi od mastocitite, histaminotvedna{ se vrzuva za specifi~nite receptori na razli~nite vidovi celni kletki. Dosega e utvrdeno deka postojat ~etiri tipa na histaminski receptori, nare~eni H1, H2, H3 i H4. Oviereceptori imaat razli~ni tkivni raspredelbi i posreduvaat razli~ni efekti koga }e se vrzat za histaminot. Serotininot e prisuten vo mastocitite na glodarite i ima efekti sli~nina histaminot.Najgolemiot broj od biolo{kite efekti na histamninot kaj alergiskite reakcii se posreduvani od vrzuvaweto na histaminot za H1 receptorite. Vrzuvaweto predizvikuva kontrakcija

b j V jna tenkocrevnite i bronhijalnite mazni muskuli, zgolemena propuslivost na venulite i zgolemeno izla~uvawe na sluz od strana na peharestite kletki. Vzaemnoto dejstvo nahistaminot so H2 receptorite ja zgolemuva propustlivosta na krvnite sadovi (poradi kontrakcija na endotelnite kletki), go zgolemuva lumenot na krvnite sadovi (vazodilatacija)(preku opu{tawe na maznite muskuli od krvnite sadovi), gi stimulira egzokrinite `lezdi i go zgolemuva osloboduvaweto na `elude~nata kiselina. Vrzuvaweto na histaminot za H2receptorite na mastocitite i bazofilite go spre~uva obezzrnuvaweto. Spored toa, histaminot obezbeduva negativna povratna sprega na osloboduvaweto na posrednicite.

Leukotrieni i prostaglandiniKako vtori~ni posrednici, leukotrienite i prostaglandinite ne se formiraat se dodeka mastocitot ne pretrpi obezzrnuvawe i enzimsko raspa|awe na fosfolipidite vo plazmatskatamembrana. Enzimskata serija na reakcii koi {to sledat, doveduva do sozdavawe na prostaglandini i leukotrieni (vidi slika 15-6). Spored toa, na biolo{kite efekti od ovieposrednici im treba podolgo vreme za da stanat vidlivi. Sepak, nivnite efekti se ponaglaseni i traaat podolgo od efektite na histaminot. Leukotrienite posreduvaat vokontrakcijata na bronhiite, vo zgolemenata propusltivost na krvnite sadovi i vo sozdavaweto na sluzta. Prostaglandinot D2 predizvikuva kontrakcija na bronhiite.Kontrakcijata na mazni muskuli na bronhiite i traheata kaj ~ovekot e posreduvana od histaminot, no po 30 do 60 sekundi, ponatamo{na kontrakcija e posreduvana od leukotrienite iprostaglandinite. Aktivni vo nanomolni koncentracii, leukotrienite se 1000 pati pomo}ni od histaminot kako predizvikuva~i na kontrakcija na bronhiite, a isto taka se i pomo}nistimulatori na propuslivosta krvnite sadovi i na la~eweto na sluzta. Kaj lu|eto, se smeta deka leukotrienite pridonesuvaat za prodole`eniot bronhospazam na koj se nadovrzuvaizla~uvaweto na sluz, {to mo`e da se vidi kaj astmati~nite bolni.

CitokiniZa kompleksnosta na reakciite od tip 1 na preosetlivost doprinesuvaat i raznite citokini koi se osloboduvaat od mastocitite i bazofilite. Nekoi od niv mo`at da pridonesat zaklini~kite manifestacii na tip 1 preosetlivosta. ^o ve~kite mastociti, pome|u drugoto izla~uvaat IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-KSF i TNF-alfa. Ovie citokini jamenuvaat lokalnata mikrosredina {to }e dovede do regrutirawe na kletkite na vospalenieto kako {to se neutrofilite i eozinofilite IL 4 i IL 13 go stimuliraat Tpo2 odgovormenuvaat lokalnata mikrosredina, {to }e dovede do regrutirawe na kletkite na vospalenieto, kako {to se neutrofilite i eozinofilite. IL-4 i IL-13 go stimuliraat Tpo2 odgovor,kako rezultat na {to doa|a do zgolemeno sozdavawe na IgE od strana na B kletkite. IL-5 e osobeno zna~aen vo regrutacijata i aktivacijata na ezofinofilite. Visokite koncentraciina TNF-alfa koi se izla~uvaat od mastocitite mo`at da doprinesat vo razvojot na {okovata sostojba kaj sistemeskata anafilaksa. (Ovoj efekt e sli~en na ulogata na TNF-alfa kajbakteriskiot septi~en {ok i toksi~niot {ok sindrom opi{ani vo poglavje 12).

11

(slika 15-8 Ranite i docnite vospalitelni odgovori kaj astmata. Imunite kletki koi se vklu~eni vo ranite i docnite odgovori se pretstaveni na vrvot od slikata. Efektite od raznite posrednici na di{nite pati{ta,pretstaveni so napre~en presek, se prika`ani vo centarot.

Reakciite od tip 1 mo`at da bidat sistemski ili lokalni

Klini~kite manifestacii od tip 1 reakciite mo`at da se dvi`at od `ivotno-zagrozuva~ki, kako {to se sistemskata anafilaksa i te{kata astma, do lokalni reakcii, kako {to se alergija na polenov prav i egzemata, koi seumereno voznemiruva~ki.

Sistemska anfalikasa

Sistemskata anfaliksa e {okovidna i ~esto fatalna sostojba, koja {to se javuva nekolku minuti po po~etokot na tip 1 na prosetlivosta i e obi~no predizvikana od alergenot koj navleguva direktno vo krvotekot ili eabsorbiran preku crevata ili ko`ata. Vakov bil i odgovorot koj go nabquduvale Portier i Ri~et kaj ku~iwata, otkoga }e gi izlo`ile na protivgenski napad so otrov od meduza. Sistemskata anaflikasa mo`e da bidepredizvikana kaj razni eksperimentalni `ivotni, a povremeno se sre}ava i kaj lu|eto. Sekoj od `ivotinskite vidovi prika`uva karakteristi~ni simptomi, {to gi otslikuvaat razlikite pri distribucijata na mastocitite i vobiolo{ko aktivnata sodr`ina na nivnite zrnca. Izbraniot `ivotniskiot model za prou~uvawe na sistemskata anafilaksa e zamor~eto. Kaj zamor~eto anafilaksata mo`e da se predizvika mnogu lesno, a nejzinite simptomimo{ne nalikuvaat na simptomite koi se sre}avaat kaj lu|eto.

Aktivnata senzibilizacija kaj zamor~iwata se predizvikuva od edna inekcija na tu| protein, kakov {to e na primer jajceviot albumin. Po inkubaciski period od okolu 2 nedeli, na `ivotnoto obi~no mu se dava vo vena inekcijaod istiot protein. Za 1 minuta `ivotnoto se voznemiruva, di{ewe stanuva ote`nato, a krvnioten pritisok opa|a. Ovaa sostojba e poznata kako anafilakti~en {ok. Kako {to se gr~at maznite muskuli od gastrointestinalniottrakt i mo~niot meur, zamor~eto nekontrolirano ispu{ta izmet i urina. Na krajot, kontrakcijata na bronhiolite doveduva do smrt od zadu{uvawe za 2 do 4 minuti po inekcijata. Site ovie procesi poteknuvaat od sistemskoto{irewe na lumenot na krvnite sadovi i kontrakcijata na maznite muskui, predizvikani od posrednicite koi se osloboduvaat vo tekot na reakcijata. Posmrtnoto ispituvawe poka`a deka masivnoto ote~uvawe, {okot ikonstrikcijata na bronhiolite se glavnite pri~ini za smrtta.

Sistemskata anafilaksa kaj lu|eto se karakterizira so sli~na serija na nastani. Se poka`a deka {iroka paleta na protivgeni mo`at da ja predizvikaat vakvata reakcija kaj prifatlivite (osetlivi) lica, vklu~uvaj}i gi tukaubodot od p~ela, osa, str{len, ubodite od mravki, lekovite (kako {to se na primer penicilinot, insulinot, protivotrovite), morskata hrana i jatkastite plodovi. Dokolku ne se reagira brzo, ovie reakcii mo`e da bidat fatalni.Adrenalinot e lekot od izbor za lekuvawe reakciite na sistemskata anafilaksa. Adrenalinot gi spre~uva efektite na posrednicite, kako {to se histaminot i leukotrienite, so olabavuvawe maznite muskuli i so namaluvawe nakrvosadnata propustlivost. Adrenalinot isto taka go podobruva srceviot udaren volumen, koj e neophoden za spre~uvawe kolabiraweto na krvnite sadovi vo tekot na anafilakti~kata reakcija. Osven toa, adrenalinot gozgolemuva nivoato na cAMF vo mastocitite, blokiraj}i go ponatamo{noto obezzrnuvawe.

Lokalizirani reakcii na preosetlivost (atopija)

Pri lokaliziranite reakcii na preosetlivost, odgovorot e ograni~en na specifi~no celno tkivo ili organ, ~esto vklu~uvaj}i gi epitelnite povr{ini na mestoto na vlezot na alergenot. Sklonosta da se manifestiraatlokaliziranite reakciite na preosetlivost e nasledena i se narekuva atopija. Atopiskite alergii, od koi boleduva najmalku 20% od naselenieto vo razvienite zemji, vklu~uvaat {irok opseg na IgE-posreduvani naru{uvawa,vklu~uvaj}i go alergiskiot rinit (alergijata na polenov prav), astmata, atopi~niot dermatit (egzemot) i alergiite na hrana.

Alergiski rinit Naj~estoto atopi~no naru{uvawe, od koe boleduva 10% od naselenieto na SAD, e alergiskiot rinit, op{to poznat kako alergija na polenov prav. Toj se javuva kako rezultat od vdi{ivaweto na voobi~enitevozdu{ni alergeni i posledovatelnite reakcii so senzibiliziranite mastociti vo sluznicata na o~ite i nosot, vklu~uvaj}i go tuka i osloboduvaweto na farmakolo{ki aktivnite posrednici od mastocitite. Ovie posrednicipotoa predizvikuvaat lokalno {irewe na lumenot na krvnite sadovi i zgolemena kapilarna propustlivost. Vo simptomite e vklu~eno i izla~uvaweto na vodest sekret od sluznicata koja go obvitkuva o~noto jabloko i o~nitekapaci (kowuktiva), od sluznicata na nosot i gornite di{ni pati{ta, kako i kivaweto i ka{laweto.

Astma Druga ~esta manifestacija na organ-specifi~nite reakcii na preosetlivost e astamata. Vo odredeni slu~ai, vozdu{nite ili krvnite alergeni, kako na primer polenite, pra{inata, smogot, produktite od insektite ilivirusnite protivgeni, mo`at da predizvikaat astamti~en napad (alergi~na astma). Vo drugi slu~ai, astamti~niot napad mo`e da bide predizvikan od fizi~ki napor ili ladno, po se izgleda nezavisno od stimulacijata naalergenot (vnatre{na astma). Kako i alergijata na polenov prav, astmata e predizvikana od obezzrnuvaweto na mastocitite i osloboduvaweto na posrednicite, no namesto da se pojavi vo nosnata ligavica, reakcijata se javuva vodolnite di{ni pati{ta. Kontrakcijata na bronhijalnite mazni muskuli, koja se javuva kako rezultat na toa, doveduva do stesnuvawe na di{nite pati{ta. Otokot na di{nite pati{ta, izla~uvaweto od sluznicata i vospalenietodoprinesuvaat za stesnuvaweto na bronhiite i obstrukcijata na di{nite pati{ta. Astamti~nite pacieni mo`at da imaat abnormalni nivoa na receptorite za nevropeptidite. Na primer, utvrdeno e deka kaj astmati~nitepacienti ima zgolemeno prika`uvawe na receptorite za supstancata P, peptid koj predizvikuva gr~ewe na maznite muskuli i namaleno prika`uvawe na receptorite za vazoaktivniot tenkocreven peptid, koj gi olabavuva maznitemuskuli.

Pove}eto klini~ki doktori astmata prvi~no ja smetaa tipi~no kako vospalitelno zaboluvawe. Astmati~niot odgovor mo`e da se podeli na rani i docni odgovori (slika 15-8). Ranite odgovori se javuvaat nekolku minuti por r j u r r r ( ) r j u u uizlo`uvaweto na alergenot i prvi~no vklu~uvaat histamin, leukotrieni (LTC4) i prostaglandin (PGD2). Efektite od ovie posrednici doveduvaat do stesnuvawe na bronhiite, {irewe na lumenot na krvnite sadovi i sozdavawe nasluz. Vo docnite odgovori, koi nastanuvaat nekolku ~asa podocna, se vklu~eni dopolnitelni posrednici, vklu~uvaj}i gi IL-4, IL-5 IL-16, TNF-alfa, eozfinofilniot hemotaksi~en faktor (EHF) i faktorot za aktivirawekrvnite plo~ki (FAKP) (platelet-activating factor = PAF). Krajniot efekt od ovie posrednici e da predizvikaat prika`uvawe na adhezivni molekuli vrz endotelnite kletki i da gi regrutiraat kletkite na vospalenieto,vklu~uvaj}i gi eozinofilite i neutrofilite, vo bronhijalnoto tkivo.

Neutrofilite i eozinofilite se sposobni da predizvikaat zna~itelno tkivno o{tetuvawe preku osloboduvawe na otrovnite enzimi, kislorodnite radikali i citokinite. Ovie nastani doveduvaat do obstrukcija na bronhiite(so sluz, proteini i kleto~ni otpadoci), otfrlawe na epitelnite kletki, zdebeluvawe na bazalnata membrana, sozdavaweto te~nost (otok) i hipertrofija na bronhijalnite mazni muskuli. Od sozdadenata sluz ~esto se sozdava ~epkoj se prilepuva za yidot na bronhiite. ^epot od sluz sodr`i grupi na odlepenite epitelno-kleto~ni fragmenti, eozinofili, mal broj na neutrofili i spirali od bronhijalnoto tkivo poznati kako Kur{manovi spirali.Za~estnosta na astmata vo SAD se zgolemuva, osobeno kaj decata od centralnite delovi na gradot (vidi klini~ki fokus na strana 384).

Alergii na hrana Razli~ni vidovi na hrana mo`at da predizvikaat lokalni reakcii na preosetlivost kaj alergi~nite lica. Premostuvaweto na IgE na povr{inata na mastocitite, koi se smesteni dol` gorniot ili dolniot delod gastrointestinalniot sistem, mo`e da predizvika lokalna kontrakcija na maznite muskuli i {irewe na lumenot na krvnite sadovi, so pojava na simptomi kako {to se povra}awe ili prolivi. Obezzrnuvaweto na mastocititedol` crevata mo`e da ja zgolemi propustivosta na sluznicata, {to }e ovozmo`i navleguvawe na alergenot vo krvotekot. Vo zavisnost od toa kade e navlezen aleregenot, mo`e da se pojavat razli~ni simptomi. Na primer, odredenilica dobivaat astmati~ni napadi po vnesuvaweto na odredena hrana. Drugi lica dobivaat atopi~na urtikarija, op{to poznata kako osip, kade alergenot od hranata se prenesuva do senzibiliziranite mastociti vo ko`atapredivikuvaj}i ote~eni (edematozni) crveni (eritematozni) isipi, promeni koi se karakteriziraat so beli~ast otok vo sredinata opkru`en so crvenilo.

Atopi~en dermatit Atopi~niot dermatit (alergiski egzem) e vospalitelno zaboluvawe na ko`ata, koe {to ~esto se povrzuva so familnata istorija za postoewe na atopija. Bolesta naj~esto se zabele`uva kaj malite deca, kadenaj~esto se razviva vo tekot na detstvoto. Serumskoto nivo na IgE naj~esto e zgolemeno. Alergi~nite lica dobivaat ko`ni osipi koi se crveni po boja (eritematozni), a dokolku postoi i pridru`na bakteriska infekcija,osipite }e bidat polni so gnoj. Za razlika od reakciite na preosetlivost od odlo`en tip koi vklu~uvaat Tpo1 kletki, ko`nite promeni kaj atopi~niot dermatit sodr`at Tpo2 kletki i zgolemen broj na eozinofili.

12

(slika 15-9 Efektite na IL-4 i IFN-gama na in vitro sozdavaweto na IgE. Ovie grafici ja poka`uvaat koli~inata na IgE sozdaden od strana na kulturite na plazma kletki voprisustvo na razni koncentracii od IL-4 (a) ili IFN-gama (b). (Prilagodeno od G. Del Prete, 1988, Journal of Immunology 140:4193)

Reakciite na docna faza predizvikuvaat lokalizirani vospalitelni reakciiKako {to se namaluva reakcijata na preosetlivost od tip 1, posrednicite oslobodeni vo tekot na odgovorot ~esto predizvikuvaat lokalizirano vospalenie, nare~eno odgovor na docnafaza. Razli~na od docniot odgovor koja se gleda pri astmata, reakcijata na docna faza zapo~nuva da se razviva od 4 do 6 ~asa po po~etnata tip 1 reakcija i opstojuva od 1 do 2 dena.Reakcijata se karakterizira so vovlekuvawe na neutrofili, eozinofili, makrofagi, Tpo2 kletki i bazofili. Lokaliziraniot docno-fazen odgovor isto taka mo`e da bide delumnoposreduvana i od citokinite koi se oslobodeni od mastocitite. TNF-alfa i IL-1 go zgolemuvaat prika`uvaweto na kleto~nite adhezivni molekuli vrz endotelnite kletki odvenulite, olesnuvaj}i go na toj na~in nasobiraweto na neutrofilite, eozinofilite i Tpo2 kletki, koi {to go karakteriziraat docno-fazniot odgovor.Eozinofilite igraat glavna uloga vo reakcijata na docnata faza, so~inuvaj}i okolu 30% od kletkite koi se akumuliraat. Eozinofiliniot hemotaksi~en faktor, osloboden odmastocitite vo tekot na prvi~nata reakcija, privlekuva golem broj na eozinofili vo zafatenoto mesto. Razni citokini oslobodeni vo zafatenoto mesto, vlu~uvaj}i gi IL-3, IL-5 iGM-KSF, pridonesuvaat za porastot i diferenciraweto na eozinofilite. Eozinofilite prika`uvaat Fk receptori za IgG i IgE izotipovite i se vrzuvaat direktno za alergenot koje obvitkan so protivtelo. Isto kako i pri obezzrnuvaweto na mastocitite, vrzuvaweto na protivtelono oblo`eniot protivgen gi aktivira eozfinofilite, {to doveduva do nivnoobezzrnuvawe i osloboduvawe na posrednicite na vospalenieto, vklu~uvaj}i gi tuka leukotrienite, glavniot bazi~en protein, faktorot koj aktivira krvni plo~ki, eozinofilniotkatjonski protein (EKP) i nevrotoksinot koj poteknuva od eozinofilite. Osloboduvaweto na ovie posrednici od eozinofilite mo`e da igra za{titna uloga protiv parazitarniteinfekcii. Me|utoa, pri odgovor na alergeni, ovie posrednici pridonesuvaat za golemo o{tetuvawe tkivoto pri reakcijata na docnata faza. Se poka`a deka prilivot na eozinofilipri docno-fazniot odgovor pridonesuva za pojava na hroni~no vospalenie na sluznicata na bronhiite, koja {to ja karaktirizira postojnata astma.Neutrofilite se u{te edni od glavnite u~esnici vo reakcijata na docnata faza, na koi isto taka otpa|aat 30% od kletkite na vospalenieto. Neutrofilite se privle~eni na mestoto natip 1 reakcijata od strana na neutrofilniot hemotaksi~en faktor, osloboden od obezzrnetite mastociti. Pokraj toa, mno{tvoto citokini koi se osloboduvaat na mestoto nareakcijata, vklu~uvaj}i go tuka i IL-8, se poka`a deka gi aktiviraat neutrofilite, {to doveduva do osloboduvawe na sodr`inata od nivnite zrnca, vklu~uvaj}i gi liti~kite enzimi,faktorot koj aktivira krvni plo~ki i leukotrienite.

Reakciite od tip 1 se reguliraat od strana na golem broj faktoriKako {to e spomnato prethodno, dozata na protivgenot, na~inot na negovoto vnesuvawe i genetskata struktura na `ivotnoto vlijaat vrz nivoto na IgE odgovorot predizvkan odprotivgenot (t.e. negovata alergenost). Kaj lu|eto genetskata komponenta vlijae vrz prfatlivosta kon reakciite na preosetlivost od tip 1 i kako {to vidovme od prethodno, utvrdeno epostoeweto na nekolku kandidat geni. Dokolku i dvata roditeli se alergi~ni, postojat 50% {ansi deka deteto isto taka }e bide alergi~no, a koga samo edniot roditel e alergi~en,{ansite deka deteto }e manifestira nekoj od vidovte na reakciite od tip 1 iznesuva 30%.Vlijanieto na dozata na protivgenot vrz IgE odgovorot e prika`ana so imunizacija na gluvcite BDF1. Povtoruvanite niski dozi na soodvetniot protivgen kaj ovie gluvci,predizvkuvaat postojan IgE odgovor, no visokite dozi na protivgenot }e predizvikaat samo privremeno sozdavawe IgE i prevklu~uvawe kon IgG. Na~inot na prika`uvawe naprotivgenot isto taka vlijae vrz razvojot na IgE odgovorot. Na primer, imunizacijata na staorcite od vidot Luis so {kolkin hemocijanin ([HC) plus aluminumot hidroksiden gel iliBordetella pertusis kako pomaga~ predizvkuva silen IgE odgovor, dodeka inekcijata na [HC so kompleten Frojndov pomaga~ predizvikuva pojava na prete`no IgG odgovor. Infekcijatana gluvcite so crvot Nippostrongylus brasiliensis (Nb) od klasata na nematodi, kako i odredeni pomaga~i, prvenstveno predizvikuva IgE odgovor. Na primer, gluvcite zarazeni so Nb, koga}e bidat napadnati so nekoj nesroden protivgen, sozdavaat mnogu povisoki nivoa na IgE otkolku kontrolnite gluvci koi ne se zarazeni so Nb. Relativnoto nivo na Tpo1 i Tpo2podgrupite isto taka pretstavuvaat klu~ za regulirawe na odgovorot od tipot 1 na preosetlivost. Tpo1 kletkite go namaluvaat odgovorot, dodeka Tpo2 kletkite go zasiluvaat.Citokinite koi se izla~uvaat od Tpo2 kletkite od koi najzna~ajni se IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13, na nekolku na~ini go stimuliraat odgovor od tip 1. IL-4 i IL-13 go zasiluvaatprevklu~uvaweto na klasite kon IgE i ja reguliraat klonskata ekspanzija na IgE-sozdava~kite B kletki. IL-4 i IL-9 go zasiluvaat sozdavaweto na mastocitite, a IL-5 i IL-9 gozasiluvaat zreeweto, aktiviraweto i akumulacijata na eozinofilite. Nasproti toa, Tpo1 kletki sozdavaat IFN-gama, koj go inhibira odgovorot od tip 1.Centralnata uloga na IL-4 vo reguliraweto na odgovorot od tip 1 e doka`ana so eksperimentite od V. E. Pol i negovite sorabotnici. Koga ovie istra`uva~i aktivirale normalni,nesenzibilizirni B kletki in vitro so bakteriskiot endotoksinski lipopolisaharid (LPS), samo 2% od kletkite prika`uvale membranski IgG1 i samo 0,05% la~ele IgE. Sepak, koganesenzibiliziranite B kletki gi inkubirale so LPS i IL-4 zaedno, procentot na kletki koi prika`uvale IgG1 se zgolemil na 40% do 50%, dodeka procentot na kletkite koiprika`uvale IgE se zgolemil na 15% do 25%. Vo obid da se odredi dali IL-4 igra uloga vo regulirawe na sozdavaweto na IgE in vivo, Pol gi senzibiliziral Nb-zarazenite gluvci sobezopasniot protivgen TNF-[HC vo prisustvo i otsustvo na monoklonsko protivtelo kon IL-4 Protivteloto kon IL-4 go namalilo sozdavaweto na IgE specifi~en za TNF-[HC kajbezopasniot protivgen TNF-[HC vo prisustvo i otsustvo na monoklonsko protivtelo kon IL-4. Protivteloto kon IL-4 go namalilo sozdavaweto na IgE specifi~en za TNF-[HC kajovie Nb-zarazeni gluvci na 1% od nivoto koe bilo najdeno kaj kontrolnite gluvci.Ponatamo{nata poddr{ka za uloga na IL-4 pri IgE odgovor dojde od eksperimentite na K. Rajevski i sorabotnicite koi rabotele so gluvci na koi im bil otstranet genot za IL-4.Ovie gluvci imale nedostatok na IL-4 i ne mo`ele da sozdavaat IgE kako odgovor kon parazitski protivgeni. Osven toa, otkrieno e deka kaj atopi~nite lica postoi zgolemno nivo naKD4+ Tpo2 kletki i zgolemeni nivoa na IL-4. Koga alergen-specifi~nite KD4+ T kletki od atopi~nite lica se klonirani i dodadeni vo kultura od avtologni B kletki, B kletkitesozdavaat IgE, {to ne e slu~aj dokolku na kulturata i se dodadat alergen-specifi~ni KD4+ T kletki od neatopi~nite lica.Za razlika od IL-4, IFN-gama go namaluva sozdavaweto na IgE, {to uka`uva na faktot deka ramnote`ata pome|u IL-4 i IFN-gama mo`e da ja odredi koli~inata na IgE koja }e sesozdade (slika 15-9). Bidej}i IFN-gama se izla~uva od Tpo1 kletkite, a IL-4 od Tpo2 podgrupata, relativnata aktivnost na ovie dve grupi na kletki mo`e da vlijae vrz individualniotodgovor na alergenite. Spored ovoj predlog, atopi~nite i neatopi~nite lica }e manifestiraat kvalitativno razli~ni tip 1 odovori na alergenite: odgovorot kaj atopi~nite lica }e javklu~uva Tpo2 podgrupata i }e dovede do sozdavawe IgE, dodeka odgovorot kaj neatopi~nite lica }e ja vklu~uva Tpo1 podgrupata i }e dovede do sozdavawe na IgM i IgG. Za da se testiraovaa hipoteza, klonirani se alergen-specifi~ni T kletki od atopi~ni i od neatopi~ni lica. Pogolemiot broj od kloniranite T kletki od atopi~nite lica bile od fenotipot Tpo2 (koila~at IL-4), dodeka pogolemiot broj od kloniranite T kletki od neatopi~nite lica bile od Tpo1 fenotipot (koi la~at IFN-gama). Nema potreba da se spomene deka postoi golemointeresirawe za namaluvawe na sozdavaweto na IL-4, kako mo`en na~in na lekuvawe kaj alergi~nite lica.

13

(slika 15-10 Ko`no testirawe so potko`no vnesuvawe na alergenot vopodlakticata Kaj ova lice se javi odgovor so otok i crvenilo po nekolku minutipodlakticata. Kaj ova lice, se javi odgovor so otok i crvenilo po nekolku minutivo tekot na nekolku minuti na mestoto kade potko`no se vnese inekcija so treva,{to uka`uva na faktot deka liceto e alergi~no na treva. (Od L. M. Lichtenstein, 1993,Scientific American 269(2):117. Upotrebeno so dozvola)

Nekolku klini~ki metodi se koristat za otkrivawe na reakciite na preosetlivosttip 1Tipot 1 na preosetlivost voobi~aeno se utvrduva i se procenuva so ko`niter u rdu r c utestovi, Mali koli~ini od potencijalnite alergeni se vnesuvaat na odredni mestana ko`ata, ili so pomo{ na potko`na inekcija ili preku zagrebuvawe napovr{inskiot sloj na ko`ata. Brojni alergeni mo`e istovremeno da se nanesat naodredeni mesta na podlakticata ili grbot na poedinecot. Ako li~nosta ealergi~na na alergenot, lokalnite mastociti se obezzrnuvaat i osloboduvaathistamin i drugi posrednici, {to doveduva do sozdavawe na otok i crvenilo voperiod od 30 minuti (slika 15-10). Prednosta na ko`nite testovi e toa {to serelativno evtini i ovozmo`uvaat ispituvawe na golem broj na alergeni

Nistovremeno. Nedostatokot na ko`nite testirawa e toa {to vo retki slu~aialergi~nite lica gi senzibilizira na novi alergeni, a u{te poretko mo`e dapredizvika i pojava na sistemski anafilakti~en {ok. Mal broj na lica isto takamo`at da manifestiraat odgovor na docnata faza, koj javuva 4 do 6 ~asa potestiraweto i ponekoga{ trae do 24 ~asa. Kako {to vidovme prethodno,eozinofilite se akumuliraat vo tekot na odgovorot na docnata faza, aosloboduvaweto na sodr`inata na nivnite zrnca pridonesuva za o{tetuvaweto natkivoto na mestoto na docno-fazniot odgovor.

14

(slika 15-11 Postapki za procenuvawe preosetlivosta od tip 1. (a)Radioimunosorbentniot test (RIST) mo`e da gi otkri i izmeri nanogramskiRadioimunosorbentniot test (RIST) mo`e da gi otkri i izmeri nanogramskikoli~ini na vkupniot IgE vo serumot. (b) Radioalergosorbentniot test (RAST)mo`e da gi otkrie i izmeri nanogramskite koli~ini na serumskiot IgE koj especifi~en za odreden alergen.

Drug metod za procenuvawe preosetlivosta od tip 1 e da se odredi serumskoto nivona vkupnite IgE protivtela so radioimunosorbentniot test (RIST). Ovaa visokoosetliva tehnika, koja se bazira na radioimunotestovite, mo`e da otkrie

I E Snanomolarni koli~ini na vkupniot IgE. Serumot od pacientot reagira soagaroznite top~iwa ili hartienite diskovi obvitkani so zaja~ki protiv-IgE. Poplakneweto na top~iwata ili diskovite se dodava 125J-obele`an zaja~ki protiv-IgE. Radioaktivnosta na top~iwata ili diskovite, koja se meri so gamabroja~i, eproporcionalna na nivoto na IgE vo serumot na pacientot (slika 15-11a).Sli~en e radioalergosorbenten test (RAST) koj se upotrebuva za otkrivawe naserumskoto nivo na IgE, specifi~en za daden alergen. Alergenot se vrzuva zatop~iwata ili diskovite, se dodava serumot na pacientot, a nevrzanoto protivtelo

P f I Ese izmiva. Potoa se meri koli~inata na specifi~noto IgE vrzano za alergenot nacrvstata faza, preku dodavawe na 125J-obele`ano zaja~ko protiv-IgE protivtelo,izmivawe na top~iwata i broeweto na vrzanata radioaktivnost (slika 15-11b).Ponovite adaptacii na RIST i RAST testovite za otkrivawe IgE jazaobikoluvaat upotrebata na radioaktivnosta preku upotreba na alternativniobele`uvawa, kako {to se na primer fluorescentnite obele`uva~i.

15

(slika 15-12 Lekuvawe so hiposenzibilizacija na tip 1 alergijata. Vnesuvaweto na protivgenot od ambrozija, periodi~no vo tek na 2 godini kaj lice koee alergi~no na ambrozija, predizvikuva postepeno namaluavwe nivoto na IgE i zna~itelen porast na nivoto na IgG. Dvete protivtela se izmereni soradiomunitestovi. (Adaptirano od K. Ishizaka and T. Ishizaka, 1973, in Asthma Physiology, Immunopharmacology and Treatment, K. F. Austen and L. M. Lichtenstein,r d u ( r , , y gy, p gy , ,eds., Academic Press.)

Preosetlivosta tip 1 mo`e da se kontrolira so lekoviJasno e deka prviot ~ekor vo kontrolata na tipot 1 na preosetlivost e da se izbegne kontaktot so poznatite alergeni. ^esto otstranuvaweto nadoma{nite mileni~iwa, higienskite merki za kontrola na pra{inata ili izbegnuvaweto na alergi~nata hrana mo`e da ja spre~i pojavata na odgovorotod tip 1. Sepak, bidej}i otstranuvaweto na vdi{enite alergeni (kako {to se polenite) fizi~ki e nevozmo`no, treba da se baraat drugi sredstva zaintervencija.Ve}e izvesno vreme e poznato deka imunoterapijata so povtoruvano davawe na zgolemeni dozi na alergenite (hiposenzibilizacija) mo`e da ja namalite`inata na tipot 1 na reakciite, pa duri i celosno da ja otstrani kaj zna~aen broj na lica koi stradaat od alergi~en rinit. Vakvoto povtoruvanodavawe na alergenot, vo vid na podko`ni inekcii, predizvikuva prevklu~uvawe kon sozdavaweto na IgG ili predizvikuva T-kleto~no-posreduvanosmaluvawe (superesija) (najverojatno preku prevklu~uvawe kon Tpo1 podgrupata i sozdavaweto na IFN-gama) koe go prekinuva IgE odgovorot (slika 15-12). Vo ovaa situacija, IgG protivteloto e nare~eno blokira~ko protivtelo bidej}i se natprevaruva za alergenot, se vrzuva za nego i formirakompleks koj mo`e da bide otstranet so fagocitoza. Kako rezultat na ova, alergenot ne mo`e da izvr{i premostuvawe na vrzaniot IgE za membranite namastocitite, so {to se namaluvaat simptomite na alergijata. Se ispituva i ulogata na Treg kletki vo preosetlivosta, bidej}i ovie kletki mo`at daigraat uloga pri blokiraweto na alergiskite reakcii. Isto taka se procenuvaat i novite protokoli za hiposenzibilizacija koi vklu~uvaat peptidiproizlezeni od alergenite, DNK vacinite i pomaga~ite (adjuvansi).r zleze d aler e e, D ac e a a e (adju a s )Druga forma na imunoterapijata e upotrebata na humaniziran monoklonski protiv-IgE. Ovie protivtela se vrzuvaat za IgE, no samo dokolku IgE ve}ene e vrzan za Fk epsilonR1, bidej}i vrzuvaweto za IgE koj e ve}e vrzan za Fk epsilonR1 }e dovede do osloboduvawe na histamin. Ovie protivtelaselektivno stapuvaat vo vzaemno dejstvo samo so IgE koj ne e vrzan za Fk epsilonR1, so vrzuvawe za ona mesto na IgE koe go ostvaruva kontaktot so FkepsilonR1. Ovie protivtela se humanizirani so genetsko modificirawe na genite koi gi kodiraat T i L verigite od imunoglobulinite. Odrednistrukturni podra~ja od gluv~e{koto protivtelo se zamenuvaat so ~ove~ki strukturni podra~ja, pri {to se dobiva edno gluv~e{ko-~ove~ko himeri~nomonoklonsko protivtelo koe najverojatno nema da bide prepoznaeno kako tu|o od strana na imunolo{kiot sistem na ~ovekot. Koga vakvite protivtela}e se vnesat kaj lica koi stradaat od alergija, tie mo`at da se vrzat za slobodniot IgE, da go namalat sozdavaweto na nov IgE od strana na B kletkite ida go namalat prika`uvaweto na Fk epsilonR1 vrz mastocitite i bazofilite. Ova doveduva do poniska koncentracija na serumskiot IgE, {to vodi konnamaluvawe na ~ustvitelnosta na mastocitite i bazofilite. Ovaa forma na imunoterapija e polezna za lekuvawe na golem broj na alergii, posebno naonie alergii na hrana koi mo`at potpolno da go onesposobat. Omalizumabot be{e prvoto protiv-IgE protivtelo ~ija upotreba e odobrena vo SAD (vo2003 godina) za lekuvaweto na alergi~nata astma. Iako terapijata so omalizumabot zna~itelno go namaluva{e nivoto na IgE kaj pacientite so astma irinit, negovata uloga vo podigaweto na kvalitetot na `ivotot be{e mnogu skromna, {to isto taka mora da se vkalkulira vo tro{ocite na ovoj vid natrerapija.Drug priod vo lekuvaweto na alergiite proizleguva od naodot deka rastvorlivite protivgeni te`neeat da predizvikaat sostojba na neraektivnost(anergija) preku aktivirawe na T kletkite vo otsustvo na potrebniot kostimulatoren signal (vidi slika 10-15). Se smeta deka rastvorliviot protivgense vnesuva so endocitoza, se obrabotuva i se prika`uva so GTK molekulite od klasa 2, no ne mo`e da go zgolemi prika`uvaweto na neophodniotkostimulatoren ligand (B7) na protivgen-prika`uva~kite kletki Isto taka se ispituvaat i drugi metodi za lekuvawe na alergiite koi se naso~eni konkostimulatoren ligand (B7) na protivgen-prika`uva~kite kletki. Isto taka se ispituvaat i drugi metodi za lekuvawe na alergiite, koi se naso~eni konblokirawe na dejstvoto na citokinite (kako {to se protiv-IL-4 i protiv-IL-5) i citokinskite receptori, kako i upotrebata na protiv-sensoligonukleitidi.Razbiraweto na mehanizamot za obezzrnuvawe na mastocitite i posrednicite koi se vklu~eni vo reakciite od tip 1 go ras~istija patot za lekuvawe naalergiite so koristewe na lekovi. Protivhistaminicite pretstavuvaat najpolezni lekovi za lekuvawe na simptomite na alergi~niot rinit. Ovielekovi dejstvuvaat preku vrzuvawe za histaminskite receptori na celnite kletki, blokiraj}i go na toj na~in vrzuvaweto na histaminot. H1 receptoritese blokiraat so klasi~nite protivhistaminici. Vtorata generacija na H1 protivhistaminici ne reagira so holinergi~nite receptori i spored toanema sedativni nesakani efekti. Ponovite lekovi za alergiite gi blokiraat aktivnostite na leukotrienite i prostaglandinite namesto nahistaminot.

16

Odredeni lekovi go blokiraat osloboduvaweto na alergiskite posrednicipreku popre~uvawe na razli~nite biohemiski ~ekori vo aktivacijata iobezzrnuvaweto na mastocitite (tabela 15-4). Dinatrium hromoglikatot(kromolin natrium) go spre~uva prilivot na Ca2+ vo mastocitite.Teofilinot, koj obi~no im se dava na astmati~nite lica oralno ili prekuinhalator, ja blokira fosfodiesterazata, koja go katalizira raspadot nacAMF vo 5'-AMF. Kako rezultat na ova doa|a do prodol`eno zolemuvawe nanivoto na cAMF, {to go blokira obezzrnuvaweto. Brojni lekovi gostimuliraat beta-adrenergi~niot sistem preku stimulirawe beta-adrenergi~nite receptori. Kako {to e spomenato prethodno, adrenalinot(isto taka poznat i kako epinefrin) ~esto se dava pri anafilakti~niot{ok. Toj dejstuvuva taka {to se vrzuva za beta-adrenergi~nite receptori namaznite muskuli od bronhiite i na mast kletkite, zgolemuvaj}i go nivoto nacAMF vo ovie kletki. Zgolemenite nivoa na cAMF predizvikuvaatolabavuvawe na bronhijalnite muskuli i namaleno obezzrnuvawe namastocitite. Denes se razvieni brojni analozi na adrenalinot, koi sevrzuvaat selektivno za odredeni beta-adrenergi~ni receptori,predizvikuvaj}i porast na cAMF so pomalku nesakani efekti otkolku {totoa go pravi adrenalinot. Kortizonot i razni drugi protiv-vospalitelnilekovi isto taka se koristat za namaluvawe na vospalenieto koe se sre}avakaj odredeni vidovi reakcii od tip 1.

17

(slika 15-13 ABO krvnogrupen sistem. (a) Struktura na krajnite {e}eri, koi gi so~inuvaat razli~nite epitopi kaj A, B i O krvnite protivgeni. (b)ABO genotipovite i soodvetnite fenotipovi, aglutinini i izohemaglutinini.

Protivtelnoposreduvana citoksi~na (tip 2) preosetlivostTip 2 reakciite na preosetlivost vklu~uvaat protivtelo-posreduvano uni{tuvawe na kletkite. Protivteloto koe e vrzano za protivgenot odpovr{inata na kletkata mo`e da go aktivira komplementniot sistem, sozdavaj}i pori vo membranata na tu|ata kletka (vidi slika 7-8) ili mo`e daposreduva vo uni{tuvaweto na kletkite preku protivtelno zavisnata kleto~no-posreduvana citoksi~nost (PZKC) (antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity = ADCC). Pri ovoj proces, citotoksi~nite kletki koi imaat Fk receptori se vrzuvaat za Fk podra~jeto od protivtelata na celnite kletki igo pottiknuvaat nivnoto ubivawe (vidi slika 14-12). Protivteloto koe e vrzano za tu|ata kletka isto taka mo`e da poslu`i i kako opsonin,ovozmo`uvaj}i im na fagocitnite kletki so Fk ili K3b receptori da se vrzat i da ja fagocitiraat kletkata obvitkana od protivtela (vidi slika 7-13).Vo ovoj del }e razgledame tri primeri od reakciite na preosetlivost od tip 2. Odredeni avtoimuni zaboluvawa vklu~uvaat so avto-protivtelo-posreduvano uni{tuvawe na kletkite preku mehanizmi od tip 2. Ovie bolesti se objasneti vo poglavje 16.

Transfuziskite reakcii se reakcii od tip 2Golem broj proteini i glikoproteini vrz membranata od crvenite krvni kletki se kodirani od razli~ni geni, kade sekoj od niv ima brojnialternativni aleli. Liceto koe poseduva odredena alelna forma na krvnogrupniot protivgen mo`e da gi prepoznae kako tu|i ostanatite alelni formiprisutni vo transfundiranata krv i da predizvika sozdavawe na protivtelen odgovor. Vo nekoi od slu~aite ve}e odnapred ima sozdadeno protivtela,preku prirodnoto izlo`uvawe na sli~ni protivgenski odrednici prisutni na mno{tvoto mikroorganizmi koi se del od normalnata flora vo crevatapreku prirodnoto izlo`uvawe na sli~ni protivgenski odrednici prisutni na mno{tvoto mikroorganizmi, koi se del od normalnata flora vo crevata.Ova e slu~aj so ABO krvnorupnite protivgeni (slika 15-13a).Protivtelata za A, B i O protivgenite, nare~eni izohemaglutinini, obi~no se od IgM klasata. Na primer, liceto so krvna grupa A, prepoznavaepitopi koi nalikuvaat na B protivgenot i koi se nao|aat na tenkocrevnite mikroorganizmi i sozdava izohemaglutinini kon niv. Istoto lice neragira na epitopite koi nalikuvaat na A protivgenot koi se nao|aat na istite tenkocrevni mikroorganizmi, bidej}i epitopite koi nalikuvaat na A sepremnogu sli~ni na sopstvenite i organizmot razvil sostojba na tolerancija kon ovie epitopi (slika 15-13b). Dokolku na lice so krvna grupa A mu sedade transfuzija na krv od krvna grupa B, nastanuva transfuziska reakcija vo koja protiv-B izohemaglutininite se vrzuvaat za B krvnite kletki iposreduvaat vo nivno uni{tuvawe preku komplement-posreduvanata liza. Protivtelata kon ostanatite krvnogrupni protivgeni mo`at da se javat kakoposledica od povtoruva~kite transfuzii na krv, bidej}i malite razliki vo alelite kaj ovie protivgeni mo`at da stimuliraat sozdavawe na protivtela.Ovie protivtela obi~no se od IgG klasata.Klini~kite manifestacii na transfuziskite reakcii se javuvaat kako rezultat na masivnata hemoliza na transfundiranite crveni kletki vnatre vokrvnite sadovi od strana na protivteloto i komplementot. Ovie manifestacii mo`at da nastapat vedna{ ili da se javat odlo`eno. Reakciite koi sejavuvaat vedna{ naj~esto se asocirani so ABO-krvnogrupnite nesovpa|awa (inkompatibilnost), koi doveduvaat do komplement-posreduvana lizapottiknata od IgM izohemaglutininite. Vo tek na nekolku ~asa, vo plazmata mo`e da se doka`e prisustvo na sloboden hemoglobin. Toj se filtrira nizbubrezite, {to doveduva do hemoglobinurija. Del od hemoglobinot se pretvora vo bilirubin, koj vo golemi koncentracii e otroven. Tipi~nitesimtpomi vklu~uvaat treska, nastinki, gadewe, sosiruvawe na krvta vo krvnite sadovi, bolka vo dolniot del od grbot i pojava na hemogblobin vourinata. Lekuvaweto vklu~uva itno prekinuvawe transfuzijata na krv i odr`uvawe na normalnoto sozdavawe i isfrlawe na urina so pomo{ nadiuretici bidej}i akumulacijata na hemoglobinot vo bubrezite mo`e da predizvika akutna tubularna nekrozadiuretici, bidej}i akumulacijata na hemoglobinot vo bubrezite mo`e da predizvika akutna tubularna nekroza.Odlo`enite hemolti~ki transfuziski reakcii vo osnova nastanuvaat kaj lica koi primile povtoruva~ki transfuzii na krv koja e ABO sovpadliva, nokoja ne se sovpa|a vo protivgenite od ostanatite krvni grupi. Reakciite se pojauvaat pome|u 2 do 6 den po transfuzijata, odslikuvaj}i ja vtori~natapriroda na ovie reakcii. Transfundiranata krv predizvikuva klonska selekcija i sozdavawe IgG protiv golem broj na membranski krvnogrupniprotivgeni, naj~esto na Rh, Kel, Kid i Dafi. Predominantniot izotip koj e vklu~en vo ovie reakcii e IgG, koj e pomalku efikasen od IgM voaktiviraweto na komplementot. Poradi ovaa pri~ina, komplement-posreduvanata liza na transfundiranite crveni krvni kletki ne e celosna i golembroj od transfundiranite kletki se uni{tuvaat nadvor od krvnite sadovi so aglutinacija, opsonizacija i posledovatelna fagocitoza od strana namakrofagite. Simptomite vklu~uvaat groznica, nizok hemoglobin, zgolemeno nivo na bilirubin, blaga `oltica i anemija. Pri ovie reakcii voplazmata ili urinata obi~no ne se zabele`uva sloboden hemoglobin, bidej}i uni{tuvaweto na crvenite krvni kletki se slu~uva nadvor od krvnitesadovi.

18

(slika 15-14 Razvoj na eritroblastozis fetalis (hemoliti~ka bolest na novorodeno) predizvikan koga Rh- majka koja nosi Rh+ fetus (levo) i efektot odlekuvaweto so protiv-Rh protivteloto ili Rogam (desno).

Hemoliti~kata bolest na novorodenoto e predizvikano od reakcii od tip 2Hemoliti~kata bolest na novorodenoto se javuva koga maj~inite IgG protivtela, koi se specifi~ni za krvnogrupnite protivgeni na fetusot, }e japreminat placentata i }e predizvikaat uni{tuvawe na fetusnite crveni krvni kletki. Posledicite od vakviot transfer mo`at da bidat mali,seriozni ili smrotonosni. Te{kata hemoliti~ka bolest na novorodenoto, nare~ena eritroblastozis fetalis, naj~esto se razviva koga Rh+ fetus nanegovite crveni krvni kletki prika`uva Rh protivgen, koj {to negovata Rh- majka ne gi prika`uva. Vo tekot na bremenosta, fetusnite crveni krvnikletki se oddeleni od cirkulacijata na majkata preku sloj na kletki vo placentata nare~en trofoblast. Za vreme na nejzinata prva bremenost so Rh+fetus, Rh-`ena obi~no ne e izlo`ena na dovolno fetusni crveni krvni kletki za da gi aktivira nejzinite Rh-specifi~ni B kletki. Me|utoa, vo tekot naporoduvaweto, doa|a do oddeluvawe na placentata od yidot na matkata, {to ovozmo`uva pogolemi koli~ina na krv od fetusot preku papo~nata vrvka danavlezat vo cirkualcijata na majkata. Ovie fetusni crveni krvni kletki gi aktiviraat Rh-specifi~nite B kletki, pri {to kaj majkata doa|a dosozdavawe na Rh-specifi~ni plazma kletki i pamte~ki B kletki. Izla~enoto IgM protivtelo gi otstranuva fetusnite Rh+ crveni krvni kletki odcirkulacijata na majkata, no pamte~kite kletki ostanuvaat zakana za kakva bilo ponatamo{na bremenost so Rh+ embrion. Aktiviraweto na oviepamte~ki kletki kaj slednata bremenost doveduva do sozdavawe IgG protiv-Rh protivtela, koi ja preminuvaat placenatata i gi o{tetuvaat crvenitekrvni kletki na fetusot (slika 15-14). Kaj fetusot mo`e da se javi blaga do te{ka anemija, ponekoga{ so fatalni posledici. Osven toa, pretvoraweto nahemoglobinot vo bilirubin mo`e da pretstavuva dopolnitelna zakana za novorodenoto, bidej}i lipidno-rastvorliviot bilirubin mo`e da se akumuliravo mozokot i da predizvika negovo o{tetuvawe.Hemoliti~kata bolest na novorodenoto predizikana od Rh nesovpa|aweto, vo slednata bremenost mo`e skoro celosno da se spre~i dokolku na majkata ie l a a b les a r de red z a a d es a a e , sled a a bre e s e s r cel s da se s re d l u a aj a ase dadat protivtela protiv Rh protivgenot okolu 28 nedela od bremenosta i vo period od 24 do 48 ~asa po prvoto ra|awe. Protiv-Rh protivtelata istotaka im se davaat i na bremenite `eni po izvr{enata amniocenteza. Ovie protivtela, ozna~eni kako Rogam, se vrzuvaat za site fetalni crveni krvnikletki koi mo`ebi navlegle vo krvotekot na majkata i go olesnuvaat nivnoto otstranuvawe pred da se slu~i aktivirawe na B kletkite i pred da nastanesozdavawe na pamte~ki kletki. Vo slednite bremenosti so Rh+ fetus, mala e verojatnosta deka majkata koja primila Rogam }e sozdade IgG protiv-Rhprotivtela. Od ova proizleguva deka fetusot e za{titen od o{tetuvaweta koi }e se javat koga ovie protivtela }e ja preminat placenatata.Razvojot na hemoliti~kata bolest naj novorodenoto predizivikana od Rh nesovpa|aweto (nekompitabilnosta) mo`e da se otkrie so testirawe namaj~iniot serum za prisustvo na protivtela kon Rh protivgenot povremeno vo tekot na bremenosta. Porastot na titarot na ovie protivtela sonapreduvawe na bremenosta, poka`uva deka majkata e izlo`ena na Rh protivgeni i sozdava zgolemeni koli~estva na protivtela. Prisustvoto namaj~iniot IgG vrz povr{inata od crveni krvni kletki na fetusot mo`e da se otkrie so Kumbsoviot test. Izolirani fetalni crveni krvni kletki seinkubiraat so Kumbsov serum, kozjo protivtelo naso~no kon ~ove~ko IgG protivtelo. Dokolku maj~iniot IgG e vrzan za crvenite krvni kletki odfetusot, kletkite }e aglutiniraat (}e se slepat) so pomo{ na Kumbsoviot serum.Ako vo tekot na bremenosta se otkrie postoewe na hemoliti~ka bolest predizvikana od Rh nesovpa|aweto, lekuvaweto }e zavisi od te`inata nareakcijata. Pri te{ka reakcija, na fetusot mo`e da mu se napravi vnatreuterina transfuzija za da se zamenat fetusnite Rh+ crvenite krvni kletki soRh- kletki. Ovie transfuzii se pravat na sekoi 10 do 21 den se do poroduvaweto. Pri polesnite slu~ai, transfuzijata za razmena na krvta ne se pravi sedo posle poroduvaweto, prevenstveno da se otstrani bilirubinot. Novorodenoto isto taka se izlo`uva i na mali dozi na UV svetlina za se predizvikaraspa|awe na bilirubinot i da se spre~i o{tetuvaweto na mozokot. Majkata vo tekot na bremenosta isto taka mo`e da se lekuva i so plazmafereza. Priovaa postapka se koristi ma{ina za kleto~no oddeluvawe za da krvta na majkata se podeli na dva dela kletki i plazma Plazmata koja go sodr`i protiv-ovaa postapka, se koristi ma{ina za kleto~no oddeluvawe za da krvta na majkata se podeli na dva dela, kletki i plazma. Plazmata koja go sodr`i protiv-Rh protivteloto se otfrla, a kletkite povtorno i se vra}aat na majkata vo albuminski ili rastvor od sve`a plazma.Pove}eto od slu~aite (65%) so hemoliti~ka bolest na novorodeno imaat mali posledici i se predizvikani od ABO-krvnogrupnoto nesovpa|awe pome|umajkata i fetusot. Fetusite so A i B krvna grupa koi se noseni od majka so krvna grupa O, voobi~aeno ja razvivaat ovaa reakcija. Majkata so krvna grupaO najverojatno }e razvie IgG protivtelo protiv protivgenite od krvnite grupa A ili B ili preku prirodno izlo`uvawe ili preku izlo`uvawe nafetusnite A i B krvnorupni protivgeni vo tekot na narednite bremenosti. Obi~no fetusnata anemija koja e rezultat na ova nesovpa|awe e blaga.Glavnata klini~ka manifestacija e blagoto poka~uvawe na nivoto na bilirubinot, so pojava na `oltica. Vo zavinost od te`inata na anemijata i`olticata, kaj ovie novoroden~iwa mo`e da bide potrebna transfuzija za izmena na krvta. Vo osnova, reakcijata e blaga, a izlo`uvaweto nanovorodenoto na niski nivoa na UV svetlina e dovolno za da se razlo`i bilirubinot i da se izbegne o{tetuvaweto na mozokot.

19

Hemoliti~nata anemija predizvikana od lekovi e odgovor od tip 2

Odredeni antibiotici (na primer, penicilinot, cefalosporinot istreptomicinot) mo`at da se adsorbiraat nespecifi~no za proteini odmembranite na crvenite krvni kletki, sozdavaj}i kompleks koj e sli~en nakompleksot hapten-nosa~. Kaj odredeni pacienti, vakvite kompleksi lek-protein predizvikuvaat sozdavawe na protivtela, koi potoa se vrzuvaat zaadsorbiraniot lek na crvenite krvni kletki predizvikuvaj}i soadsorbiraniot lek na crvenite krvni kletki, predizvikuvaj}i sokomplement-posreduvana liza i postepen razvoj na anemija. Koga lekot }eprestane da se koristi, hemoliti~nata anemija is~eznuva. Penicilinot epoznat po toa {to mo`e da gi predizvika site ~etiri vida na preosetlivostso razni klini~ki manifestacii (tabla 15-5).

20

(slika 15-15 Razvoj na lokalizirana Artusova reakcija (tip 3 reakcija na preosetlivost). Aktiviraweto na komplementot predizvikano od imunitekompleksi (klasi~na pateka) predizvikuva sozdavawe na komplementni me|uprodukti koi (1) posreduvaat vo obezzrnuvaweto na mastocitite, (2)hemotaksi~noto privlekuvawe na neutrofilite i (3) vo stimuliraweto na osloboduvawe na liti~ki enzimi od neutrofilite koi se obiduvaat da gir u u r f ( ) u r du d u r f du dfagocitiraat K3b-obvitkanite imuni kompleksi.

Preosetlivost posreduvana so imuni kompleksi (tip 3)Reakcijata na protivteloto so protivgenot sozdava imuni kompleksi. Vo osnova, vakvoto povrzuvawe na protivgenot so protivteloto go olesnuvaotstranuvaweto na protivgenot so pomo{ na fagocitnite kletki i crvenite krvni kletki (vidi slika 7-15). Sepak, vo odredeni slu~ai golematakoli~ina na sozdadenite imuni kompleksi mo`e da dovede do pojava na reakcii na preosetlivost od tip 3, koi go o{tetuvaat tkivoto. Golemina na ovaareakcija zavisi kako od koli~inata na sozdadenite imuni kompleksi, taka i od nivnata distribucija vo organizmot. Koga kompleksite se talo`at votkivoto mo{ne blizu do mestoto na navleguvawe na protivgenot, se javuva lokalizirana reakcija. Dokolku kompleksite se formiraat vo krvta, vo tojslu~aj reakcija mo`e da se javi sekade kade {to tie se talo`at. Mnogu ~esto talo`eweto na imunite kompleksi mo`e da se zabele`i vo yidovite nakrvnite sadovi, vo sinovijalnata membrana na zglobovite, vo bubre`nata glomerularna bazalna membrana i vo horioidniot pleksus vo mozokot.Talo`eweto na ovie kompleksi predizvikuva reakcija, koja doveduva do regrutirawe na neutrofili vo mestoto na talo`eweto. Tkivoto na ova mesto seo{tetuva kako posledica od osloboduvaweto na zrncata od neutrofilot.Reakciite na preosetlivost od tip 3 se razvivaat koga imunite kompleksi }e dovedat do aktivirawe na efektornite molekuli od sistemot nakomplementot (vidi slika 7-2). Kako {to objasnivme vo poglavje 7, K3a i K5a produktite od cepeweto na komplementot se anafilatoksini koipredizvikuvaat lokalizirano obezzrnuvawe na mastocitite i posledovatelno zgolemuvawe na lokalnata propustlivost na krvnite sadovi. K3a, K5a iK5b6 se i taka hemotaksi~ni faktori za neutrofilite, koi mo`at da se nasoberat vo golem broj vo mestoto na talo`eweto na imunite kompleski.5b6 se a a e a s fa r za eu r f l e, a da se as bera le br j es a al e e a u e lesPogolemite imuni kompleksi se talo`at vo bazalnata membrana od yidovite na krvnite sadovi ili bubr`nite glomeruli, dodeka pomalite kompleksimo`at da pominat niz bazalnata membrana i da se istalo`at pod epitelot. Tipot na povredata koja se javuva zavisi od mestoto na talo`eweto nakompleksite.Vrzuvaweto na imunte kompleksi za Fk i komplementnite receptori na belite krvni kletki doveduva do aktivirawe na vospalitelniot odgovor.Pogolemiot del od o{tetuvaweto na tkivoto pri tip 3 reakciite, se javuva poradi osloboduvaweto na liti~nite enzimi na neutrofilite pri nivniotobid da gi fagocitiraat imunite soedinenija. K3b komponentata od komplementot deluva kako opsonin, obvitkuvaj}i gi imunite kompleksi.Neutrofilot se vrzuva za K3b-oblo`enite imuni kompleksi preku tip 1 komplementniot receptor, koj e specifi~en za K3b. Bidej}i kompleksite setalo`at na povr{inata od bazalnata membrana fagocitozata e popre~ena, poradi {to doa|a do osloboduvawe na liti~kite enzimi pri neuspe{niteobidi na neutrofilot da go konsumira prilepeniot imun kompleks. Aktiviraweto na mambrana-napa|a~kiot kompleks od komplementniot sistem, istotaka mo`e da pridonese za o{tetuvawe na tkivoto. Osven toa, aktiviraweto na komplementot mo`e da predizvika nasobirawe (aregacija) na krvniteplo~ki, a osloboduvaweto na sosiruva~kite faktori, koe se javuva kako rezultat na toa, mo`e da dovede do sozdavawe na mikrotrombi.

Reakciite od tip 3 mo`e da bidat lokalniVnesuvawe na protivgen vo ko`ata ili podko`no vo eksperimentalno `ivotno koe ima visoki nivoa na cirkulira~ko protivtelo specifi~no za tojprotivgen doveduva do lokalno sozdavawe na imuni kompleksi, koi posreduvaat vo akutnata Artusova reakcija vo period od 4 do 8 ~asa (slika 15-15).Mikroskopskoto ispituvawe na tkivata oktriva prisustvo na neutrofili koi se prilepuvaat za krvosadniot endotel i potoa migriraat vo tkivata naMikroskopskoto ispituvawe na tkivata oktriva prisustvo na neutrofili koi se prilepuvaat za krvosadniot endotel i potoa migriraat vo tkivata namestoto kade se talo`at imunite kompleksi. Kako {to se razviva reakcijata, lokaliziranoto tkivno i krvosadno o{tetuvawe doveduva do nasobirawena te~nost (edem) i crveni krvni kletki (eritema) na mestoto na o{tetuvaweto. Te`inata na reakcijata mo`e da varira od blago otekuvawe i crvenilodo tkivna nekroza.Po ubod od insekt, senzibiliziranoto lice na mestoto na ubodot mo`e da razvie brza lokalna tip 1 reakcija. ^esto, 4 do 8 ~asa podocna, na mestoto naubodot se javuva i tipi~na Artusova reakcija, so izrazeno crvenilo i otok. Artusoviot tip na reakciii vo belite drobovi, koi se predizvikani odbakteriski spori, gabi ili isu{eni fekalni proteini, mo`at da predizvikaat vospalenie na belite drobovi ili alveolite. Ovie reakcii se poznatipod razni imiwa koi go odslikuvaat izvorot na protivgenot. Na primer, zaboluvaweto nare~eno üfarmerski beli droboviû se dobiva so vdi{uavwe natermofilni aktinomiceti od muvlosanoto seno, dodeka üzaboluvaweto na qubitelite na gulabiû e rezultat od vdi{uvaweto na pra{ina polna soserumskiot protein, koj poteknuva od isu{eniot izmet od gulabite.

21

(slika 15-16 Korelacija pome|u sozdavaweto na imuni kompleksi i razvitokot na simptomite na serumskata bolest. Golema doza na protivgen (GSA -govedski serumski albumin) e vnesena vo zajak vo denot 0. Kako {to se sozdava protivteloto, sozdava kompleks so protivgenot i se talo`i vo bubzrezite,zglobovite i kapilarite. Simptomite na serumskata bolest (svetlo sinata povr{ina) odgovaraat na vrvot na sozdavaweto na imuni kompleksi. Kakor ru ( r ) d r r d u{to se otstranuvaat imunite kompleksi, se zabele`uva prisustvo na slobodno cirkulira~ko protivtelo (isprekinata crna linija) i povlekuvawe nasimptomite na serumskata bolest. (Bazirano na F. G. Germuth, Jr., 1953, Journal of Experimental Medicine 97:257.)

Reakciite od tip 3 isto taka mo`e da bidat i generaliziraniKoga golemi koli~ini od protivgenot }e navlezat vo krvotekot i }e se vrzat za protivteloto, mo`e da se sozdadat cirkulira~ki imuni kompleksi.Dokolku protivgenot e zna~itelno vo vi{ok vo sporedba so protivtelata, kompleksite koi se sozdavaat se pomali. Bidej}i ovie kompleksi nemo`atlesno da se otstranat od strana na fagocitnite kletki, mo`e da dojde do o{tetuvawe na tkivata na razli~ni mesta so tip 3 na reakcija. Istoriskigledano, generaliziranite reakcii od tip 3 ~esto se gledale po vnesuvaweto na protivotrovite koi sodr`ele tu| serum, kakvi {to se na primerkowskiot protiv-tetanusen ili protiv-difteri~en serum. Vo ovie slu~ai, primatelot na tu|iot protivserum sozdaval protivtela koi se specifi~nikon proteinite od tu|iot serum, koi protivtela potoa sozdavale cirkulira~ki imuni kompleksi so tu|ite serumski protivgeni. Obi~no, vo tekot nanekolku denovi ili nedeli po izlo`uvaweto na tu}ite serumski protivgeni, liceto zapo~nuva da manifestira kombinacija od simptomi koi se nare~enibolest na serumot (slika 15-16).Ovie simptomi vklu~uvaat groznica, slabost, generalizirano vospalenie na krvnite sadovi (isipi) so otok i crvenilo, vospaluvawe na limfnite jazli(limfadenopatija), artrit i ponekoga{ glomerunolefrit. To~nite manifestacii na serumskata bolest zavisat od koli~inata na sozdadenite imunikompleksi i od nivnata goleminata, {to ja odreduva oblasta na nivnoto talo`ewe. Kako {to spomenavme prethodno, mestata na talo`ewe na oviekompleksi variraat, no vo princip, kompleksite se akumuliraat vo tkivata kade nastanuva filtrirawe na plazmata. Ova ja objasnuva visokatale s ar raa , r c , le s e se a u ul raa a a ade as a u a f l r ra e a laz a a O a ja bjas u a s a aza~estenost na glomerunolefritot (talo`ewe na kompleksite vo bubrezite), vospaluvaweto na krvnite sadovi (talo`ewe vo arteriite) i artritot(talo`ewe vo sinovijata na zlobovite) predizvikani od serumskata bolest. Denes serumskata bolest naj~esto se gleda po lekuvaweto so antibiotici (dane se pome{a so alergijata na lekovi) i po davaweto na odredeni vakcini. Simptomite se pojavuvaat od 7 do 21 den po prvi~noto izlo`uvawe i mo`at dase razvijat za 1 do 3 dena pri sekoe posledovatelno izlo`uvawe kon istiot protivgen.Vo tekot na 80-tite godini od dvaesettiot vek, upotrebata na monoklonskite protivtela kako ümagi~ni kur{umiû za lekuvawe rakot i mno{tvo drugibolesti sozdade dosta vozbuda. Sepak, pacientite koi vo terapevtski celi primile monoklonski protivtela od gluvci, po~nale da sozdavaat sopstveniprotivtela protiv tu|ite protivtela, nare~en ~ove~ki protiv-gluv~e{ki protivtelen (^PGP) (human anti-mouse antibody = HAMA) odgovor i razvilesimtomi koi nalikuvaat na serumskata bolest. Sega e ve}e poznato deka inekcijata so gluv~e{ki protivtela predizvikala generalizirana tip 3reakcija. Terapevtskite protivtela bile eleminirani pred voop{to da stignat do nivnata patogena cel. Za da se izbegne ^PGP odgovor, terapevtskiteprotivtela koi sega se upotrebuvaat se humanizirani ili genetski modificirani za da ne bidat prepoznaeni kako tu|i, kako {to e objasneto prethodnoza protiv-IgE terpijata kaj alergiite.Sozdavaweto na cirkulira~ki imuni kompleksi, pokraj serumskata bolest, doprinesuva i vo patogenezata na golem broj na drugi sostojbi, vklu~uvaj}igi:Se poka`a deka kompleksite od protivtelata so razni bakteriski, virusni i parazitski protivgeni mo`at da predizvikaat pojava na mno{tvo reakciiod tip 3 na preosetlivost, vklu~uvaj}i gi tuka ko`nite isipi, artriti~nite simptomi i glomerulonefritot. Na primer, poslestreptokokniotglomerulonefrit se dobiva koga cirkulira~kite kompleksi od protivteloto i streptokoknite protivgeni se talo`at vo bubrezite i gi o{tetuvaat

G b j bglomerulite. Golem broj na avtoimuni zaboluvawa poteknuvaat od cirkulira~kite kompleksi na protivtelo so sopstvenite proteini, so glikoproteiniili duri so DNK. Kaj sistemskiot lupus eritematozus, kompleksite na DNK i protiv-DNK protivtelata se akumuliraat vo sinovijalnite membranipredizvikuvaj}i artriti~ni simptomi ili se akumuliraat na bazalnata membrana vo bubregot, predizvikuvaj}i progresivno o{tetuvawe na bubrezite.

22

Preosetlivost od odlo`en tip (POT) ili tip 4Koga odredeni podpopulacii na aktiviranite Tpo kletki }e se sretnat so odredenitipovi na protivgeni, tie izla~uvaat citokini koi pottiknuvaat lokalnavospalitelna reakcija nare~ena preosetlivost od odlo`en tip (POT). Ovaareakcija se karakterizira so golem priliv na nespecifi~ni kletki navospalenieto, osobeno na makrofagi. Ovoj vid na odgovor najprvin e opi{an vo1890 godina od strana na Robert Koh, koj zabele`al deka licata zarazeni soMycobacterium tuberculosis razvivale lokaliziran vospalitelen odgovor, koga prekuko`ata }e im se vnesel filtrat dobien od kultura na mikobakterijata. Toj ovaalokalizirana ko`na reakcija ja narekol tuberkulinska reakcijaû Podocna kogalokalizirana ko`na reakcija ja narekol ütuberkulinska reakcija . Podocna, kogastanalo jasno deka i mnogu drugi protivgeni mo`at da predizvikaat vakov odgovor(tabela 15-6), nejzinoto ime e promeneto vo odlo`en tip ili tip 4 napreosetlivost, aludiraj}i na odlo`eniot po~etok na reakcijata i na o{tetuvawetona tkivoto (preosetlivosta) koe ~esto e povrzano so ovaa reakcija. Izrazotpreosetlivost mo`e mnogu lesno da navede na pogre{no mislewe, bidej}i sugeriradeka POT e sekoga{ {tetna. Iako vo odredeni slu~ai POT odgovorot predizvikuvaobemno o{tetuvawe na tkivoto i sam po sebe e patolo{ki, vo golem broj slu~aio{tetuvaweto na tkivoto e ograni~eno, a odgovorot igra zna~ajna uloga vou r r r j uodbranata protiv vnatrekleto~nite patogeni i kontaktni protivgeni. Obele`jatana tip 4 reakcijata se odlo`enosta koja e neophodna za da mo`e da se razvieodgovorot i regrutiraweto na makrofagite, za razlika od neutrofilite koi seregrutiraat kaj reakciite od tip 3. Makrofagite se glavnata komponenta nainfiltratot koj go opkru`uva mestoto na vospalenieto.

23

(detalen prikaz 15-17 POT odgovor (a) Vo fazata na senzibilizacija po po~etniot kontakt so protivgenot (na primer, peptiditekoi poteknuvaat od vnatrekleto~nata bakterija), Tpo kletki se razmno`uvaat i se diferenciraat vo Tpo1 kletki. Citokinite koi seizla~uvaat od strana na ovie T kletki se ozna~eni so crni top~iwa (b) Vo efektornata faza pri slednoto izlo`uvawe naizla~uvaat od strana na ovie T kletki se ozna~eni so crni top~iwa. (b) Vo efektornata faza pri slednoto izlo`uvawe nasenzibiliziranite Tpo1 kletki na protivgenot, Tpo1 kletkite po~nuvaat da izla~uvaat mno{tvo razli~ni citokini i hemokini.Ovie faktori gi privlekuvaat i gi aktiviraat makrofagite i drugi nespecifi~ni kletki na vospalitelnieto. Aktiviranitemakrofagi se poefikasni pri prika`uvaweto na protivgenot, prodol`uvaj}i go na toj na~in vremeto na POT odgovorot ifunkcioniraat kako prvi~ni efektorni kletki pri ovaa reakcija.

Postojat nekolku fazi na POT odgovorotRazvojot na POT odgovorot zapo~nuva so po~etnata faza na senzibilizacija od 1 do 2 nedeli po prvi~niot kontakt so protivgenot.Vo tekot na ovoj period, Tpo kletki se aktiviraat i klonski se razmno`uvaat blagodarenie na protivgenot koj e prika`an vrzsoodvetnata protivgen prika`uva~ka kletka, zaedno so potrebnata GTK molekula od klasa 2 (slika 15-17a). Se poka`a dekarazli~ni protivgen prika`uva~ki kletki se vklu~eni vo aktiviraweto na POT odgovorot, vklu~uvaj}i gi tuka i Langerhansovitekletki i makrofagite. Langerhansovite kletki se steblesti kletki koi se nao|aat vo gorniot del od ko`ata (epidermata). Severuva deka ovie kletki go prevzemaat protivgenot koj navleguva niz ko`ata i go prenesuvaat do regionalnite limfni jazli, kade{to T kletkite se aktiviraat od strana na protivgenot. Kaj odredeni vidovi, vklu~uvaj}i gi i lu|eto, krvosadnite endotelni

GTK 2 f j POT Vkletki prika`uvaat GTK molekuli od klasa 2 i funkcioniraat kako protivgen prika`uva~ki kletki pri razvojot na POT. Voosnova, T kletkite koi se aktiviraat vo tekot na fazata na senzibilizacija se KD4+, prvenstveno od podtipot Tpo1, no vo nekolkuslu~ai se poka`alo deka i KD8+kletkite mo`at da predizvikaat POT odgovor. Aktiviranite T kletki porano se narekuvale TPOTkletki, za da se uka`e na nivnata funkcija pri POT odgovorot, iako vo realnosta tie se prosto podgrupa na aktiviranite Tpo1kletki (ili, vo odredeni slu~ai Tct kletki).Posledovatelnoto izlo`uvawe protivgenot ja predizvikuva efektornata faza na POT odgovorot (vidi slika 15-17b). Voefektornata faza, Tpo1 kletki izla~uvaat razli~ni citokini koi gi regrutiraat i gi aktiviraat makrofagite i ostanatitenespecifi~ni kletki na vospalitelnieto. POT odgovorot obi~no ne stanuva vidliv, vo prosek, pred da izminat 24 ~asa povtori~niot kontakt so protivgenot. Odgovorot obi~no svojot vrv go dostignuva vo periodot od 48 do 72 ~asa po vtoriot kontakt.Odlo`eniot po~etot na ovoj odgovor se dol`i na vremeto koe im e potrebno na citokinite da predizvikaat lokalen priliv odmakrofagi i nivno aktivirawe. [tom edna{ zapo~ne POT odgovorot, zapo~nuva kompleksnoto vzaemno dejstvo na nespecifi~nitekletki i posrednici, koe {to mo`e da dovede do zna~itelno zasiluvawe. Dodeka POT odgovorot celosno da se razvie, samo 5% odkletkite koi u~estvuvaat se protivgen-specifi~ni Tpo1 kletki, dodeka ostatokot se makrofagi i drugi nespecifi~ni kletki.Makrofagite se osnovnite efektorni kletki vo POT odgovorot. Citokinite sozdadeni od Tpo1 kletkite gi pottiknuvata krvnitemonociti da se prilepat za krvosadnite endotelni kletki i da migriraat od krvta vo okolnite tkiva Vo tekot na ovoj procesmonociti da se prilepat za krvosadnite endotelni kletki i da migriraat od krvta vo okolnite tkiva. Vo tekot na ovoj procesmonocitite se diferenciraat vo aktivirani makrofagi. Kako {to e objasneto vo poglavje 2, aktiviranite makrofagi prika`uvaatzgolemena sposobnost za fagocitoza i zgolemena sposobnost za ubivawe na mikroorganizmite so pomo{ na razli~ni citotoksi~niposrednici. Pokraj toa, aktivnite makrofagi prika`uvaat zolemeni nivoa na GTK molekuli od klasa 2 i kleto~ni adhezivnimolekuli poradi {to poefikasno funkcioniraat kako protivgen prika`uva~ki kletki.

24

(slika 15-18 Prodol`eniot POT odgovor mo`e da dovede do sozdavawe granulom,~vorovidna masa Liti~nite enzimi koi se oslobodeni od aktiviranite makrofagi vo~vorovidna masa. Liti~nite enzimi koi se oslobodeni od aktiviranite makrofagi vogranulomot, mo`e da predivikaat zna~itelno o{tetuvawe na tkivoto.

Prilivot i aktiviraweto na makrofagite pri POT odgovorot se zna~ajni za odbranata nadoma}inot od parazitite i od bakteriite koi `iveat vo kletkite, kade cirkulira~kiteprotivtela ne mo`at da doprat. Zgolemenata fagocitna aktivnost i izla~uvaweto naliti~kite enzimi od makrofagite vo oblasta na infekcija doveduvaat do nespecifi~nouni{tuvawe kletkite, a so toa i na vnatrekleto~niot patogen. Obi~no, patogenot brzo seeleminira, so malo o{tetuvawe na tkivoto. Sepak, vo odredni slu~ai, posebno dokolku

POT bprotivgenot nemo`e da se otstrani lesno, prodol`eniot POT odgovor sam po sebe stanuvapoguben za doma}inot kako {to intenzivniot vospalitelen odgovor preminuva vo vidlivagranulomatozna reakcija. Granulomot se razviva koga prodol`enoto aktivirawe namakrofagite predizvikuva nivno blisko me|usebno slepuvawe vo epiteloidna forma.Ponekoga{ mo`e da dojde do soedinuvawe na fagocitite i sozdavawe na pove}ejadrenigigantski kletki (slika 15-18). Ovie gigantski kletki gi potisnuvaat normalnite tkivnikletki sozdavaj}i opiplivi ~vor~iwa, a osloboduvaat i visoki koncentracii na liti~kienizmi koi go uni{tuvaat okolnoto tkivo. Vo ovie slu~ai, odgovorot mo`e da gi o{tetikrvnite sadovi i da dovede do golema nekroza na tkivoto. Odgovorot na Mycobacteriumtuberculosis ja poka`uva dvojnata priroda na POT odgovorot Imunitetot kon ovaatuberculosis ja poka`uva dvojnata priroda na POT odgovorot. Imunitetot kon ovaavnatrekleto~na bakterija vklu~uva POT odgovor kade aktiviranite makrofagi goodvojuvaat mikroorganizamot vo belite drobovi i go zadr`uvaat vnatre vogranulomatovidnata promena nare~ena tuberkul. Sepak, mnogu ~esto, koncentriranotoosloboduvawe liti~ni enzimi od aktiviranite makrofagi vo tuberkulite, go o{tetuvabelodrobnoto tkivo. Nekoi primeri za vistinski bolesti na preosetlivost kadeo{tetuvaweto na tkivata gi zasenuva bilo koi od poleznite fekti, se objasneti vo poglavje16.

25

(slika 15-19 Eksperimentalen prikaz na ulogata na IFN-gama vo odbranata na doma}inot od vnatrekleto~nite patogeni. Sozdaden e soj na gluvci na koiso pomo{ na celna mutacija im e uni{ten genot za IFN-gama. Potoa gluvcite se inficirani so 107 koloniii formira~ki edinici od atenuiranMycobacterium bovis (BK@) i se sledelo nivnoto pre`ivivawe. (Adaptirano od D. K. Dalton et al., 1993, Science 259:1739.)y ( ) d r ( d r d , , )

Vo POT reakcijata u~estvuvaat brojni citokiniMe|u citokinite koi se sozdavaat od strana Tpo1 kletki postojat i takvi koi gi privlekuvaat i aktiviraat makrofagite vo mestoto na infekcijata. IL-3 i GM-KSF predizvikuvaat lokalno sozdavawe na krvni kletki (hematopoeza) od granulocitno-monocitnata loza. IFN-gama i TNF-beta (zaedno somakrofagno izla~enite TNF-alfa i IL-1) deluvaat vrz okolnite endotelni kletki, predizvikuvaj}i brojni promeni koi ja olesnuvaat ekstravazacijatana monocitite i drugite nespecifi~ni kletki na vospalenieto. Cirkulira~kite neutrofili i monociti se prilepuvaat za adhezivnite molekuliprika`ani vrz krvosadnite endotelni kletki, od kade so ekstravazacija pominuvaat vo tkivnite prostori. Neutrofilite se pojavuvaat rano vo tekot naodgovorot, go dostignuvaat svojot vrv po okolu 6 ~asa od negoviot po~etok, po {to nivniot broj opa|a. Infiltracijata na monocitite nastanuva pome|u24 do 48 ~asa po izlo`uvaweto na protivgenot.Koga monocitite navleguvaat vo tkivata za da stanat makrofagi, so pomo{ na hemotaksa se privlekuvaat na mestoto na POT odgovorot od strana nahemokinite, kakov {to e na primer monocitniot hemotakti~en protein (MHP-1/CCL2). Citokinot nare~en migraciski inhibitoren faktor (MIF) gispre~uva makrofagite da migriraat nadvor od mestoto na POT reakcijata. Kako {to se akumuliraat makrofagite na mestoto na POT odgovorot, tie seaktviraat od strana na citokinite, osobeno od IFN-gama i membranski vrzaniot TNF-beta sozdadeni od Tpo1 kletkite. Kako {to vidovme prethodno,makrofagite po akiviraweto stanuvaat mnogu poefikasni kako protivgen prika`uva~ki kletki. Spored toa, aktiviranite makrofagi mo`at efikasnoda posreduvaat vo aktiviraweto na pove}e Tpo1 kletki, prvenstveno preku sekrecija na IL-12. IL-12 predizvikuva Tpo1 kleto~en odgovor i silno gopottiknuva izla~uvaweto na IFN-gama, so istovremeno spre~uvawe na razvojot na Tpo2 kletkite. IL-12 zaedno so eden drug citokin koj se sozdava odu a zla u a e a a a, s s re e s re u a e a raz j a po le e L zaed s ede dru c j se s zda a dstrana na makrofagite, IL-18, predizvikuvaat izla~uvawe na pogolema koli~ina na IFN-gama od strana na Tpo1 kletki. Blagodarenie na ova,aktiviranite Tpo1 kletki regrutiraat i aktiviraat u{te pove}e makrofagi. Sepak, ovoj samo-obnovuva~ki odgovor pretstavuva üno` so dve ostriciû,kade pome|u polezniot za{titen odgovor i {tetniot odgovor koj se karakterizira so obemno o{tetuvawe na tkivata postoi mnogu tesna granica.Rezultatite od eksperimentite so gluvci na koi im e otstranet genot za IFN-gama, uka`uva na zna~eweto na ovoj citokin vo POT odgovorot. Kogavakvite gluvci bile zarazeni so atenuiran vid na Mycobacterium bovis, poznat kako BK@ (Bacilus Kalmet-@erin), skoro site umrele vo period od 60 dena,dodeka gluvcite od div soj pre`iveale (slika 15-19). Se poka`alo deka makrofagite od gluvcite kaj koi nedostasuva genot za IFN-gama imaat namaleninivoa na GTK molekuli od klasa 2 i namaleno nivo na baktericidni metaboliti, kako {to se azotniot oksid i superoksidniot anjon.IL-17 e u{te eden citokin, koj sli~no kako i IFN-gama, deluva kako potenten posrednik vo reakciite od odlo`en tip preku zgolemuavwe nasozdavaweto na hemokini vo razli~nite tkiva, koi hemokini gi regrutiraat monocitite i neutrofilite na mestoto na vospalenieto. IL-17 se sozdava odstrana na Tpo kletki, iako e s#u{te sporno dali se sozdava od Tpo1 podgrupata na kletkite ili od edna celosno nova oddelna loza na Tpo kletki, koi sesozdavaat direktno od naivnite KD4+ T kletki, nre~eni üTpo-17 kletkiû od zastapnicite na vtorava teorija. Ona {to e poznato e deka kletkite koi seprivremeno identifikuvani kako Tpo-17 kletki se pottikanti od IL-23 (za razlika od Tpo1 koi se potiknati od strana na IL-12) i sozdavaat razli~enprofil na citokini, vklu~uvaj}i go i IL-17 (nasproti IFN-gama koj se la~i od Tpo1), koj e odgovoren za pogubnoto o{tetuvawe na tkivoto pri POTreakcijata.

POT reakcijata se otkriva so ko`en testPOT reakcijata se otkriva so ko`en testPrisustvoto na POT reakcijata mo`e da se izmeri eksperimentalno preku vnesuvawe na protivgen so inekcija pome|u sloevite na ko`ata na `ivotnotoi nabquduvawe dali na mestoto na vnesuvawe na protivgenot }e se pojavat karakteristi~nite ko`ni promeni. Pozitivniot odgovor na ko`niot testuka`uva deka liceto ima populacija od senzibilizirani Tpo1 kletki koi se specifi~ni za protivgenot koj se testira. Na primer, za da se odredi daliliceto bilo izlo`eno na M. tuberculosis, PPD, protein koj poteknuva od kleto~niot yid od ovoj mikobakterium, se vnesuva pome|u sloevite na ko`ata(interdermalno). Pojavata na crvena, lesno ote~ena, tvrda promena na mestoto na vnesuvawe na protivenot vo period od 48 do 72 ~asa od vensuvaweto,uka`uva na na predhodno izlo`uvawe. Ko`nite promeni se rezultat od intenzivnoto nasobirawe na kletkite vo mestoto na vnesuvaweto na protivgenotvo tekot na POT reakcijata. 80% do 90% od ovie kletki se makrofagi. Treba da se naglasi deka pozitivniot test ne ka`uva dali liceto bilo izlo`enona patogena forma M. tuberculosis ili na formata koja se koristi vo vakcinite za imunizacija, koi se koristat vo odredeni delovi od svetot.

26

(slika 15-20 Razvoj na reakcijata na odlo`en-tip na preosetlivost po vtorotoizlo`uvawe na otrovniot dab Citokinite kakvi {to se IFN-gama monocitniotizlo`uvawe na otrovniot dab. Citokinite kakvi {to se IFN-gama, monocitniothemotakti~en protein (MHP-1) i migraciskiot inhibitoren faktor (MIF)oslobodeni od senzibiliziranite Tpo1 kletki ja posreduvaat ovaa reakcija.O{tetuvaweto na tkivoto e rezultat od dejstvoto na liti~kite enzimi oslobodeniod aktiviranite makrofagi.

Kontaktniot dermatit e vid na POT odgovorGolem broj reakcii na kontaktniot dermatit, vklu~uaj}i go odgovorot naformaldehidot, na trinitrofenolot, na nikelot, na terpentinot i na aktivnitef r r r f ragensi koi se koristat vo razli~nite kozmeti~ki sredstva i boi za kosa, naotrovniot dab i otrovniot br{len, se posreduvani od Tpo1 kletkite. Pove}eto odovie supstancii se mali molekuli koi mo`at da sozdadat kompleks so proteiniteod ko`ata. Ovoj kompleks se vnesuva vo protivgen-pretstavuva~kite kletki voko`ata (na primer, Langerhansovite kletki), se obrabotuva i se prika`uva zaednoso klasa 2 molekulite od GTK, predizvikuvaj}i aktivirawe na senzibiliziraniteTpo1 kletki. Na primer, pri reakcijata na otrovniot dab, pentadekakateholnatakomponenta od lisijata na rastenieto sozdava kompleks so proteinite od ko`ata.Koga Tpo kletki reagiraat so ovoj kompleks, koj e soodvetno prika`an vrzlokalnite protivgen prika`uva~ki kletki tie preminuvaat vo senzibiliziranilokalnite protivgen prika`uva~ki kletki, tie preminuvaat vo senzibiliziraniTpo1 kletki. Podocne`noto izlo`uvawe na pentadekakateholot }e predizvikaaktivirawe na Tpo1 kletkite i }e predizvika sozdavawe na citokini (slika 15-20).Pribli`no 48 do 72 ~asa po vtoroto izlo`uvawe, izla~enite citokinipredizivkuvat akumulacija na makrofagite na toa mesto. Aktiviraweto na oviemakrofagi i osloboduvaweto na liti~kite enzimi doveduva do pojava na crvenilo i~ir~iwa, koi ja karakteriziraat reakcijata na otrovniot dab.

27