ANTIPSICOTICI

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LA SCHIZOFRENIA

• Incidenza: 1% nella popolazione generale

• Sintomatologia : – Assenza di insight 97%

– Allucinazioni uditive 74%

– Allucinazioni verbali 70%

– Idee di riferimento 70%

– Sospettosità 65%

– Appiattimento affettivo 65%

– Stato paranoideo 64%

– Alienazione del pensiero 52%

• (da WHO, 1974)

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SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA

SINTOMI POSITIVI

DELIRI COMPORTAMENTO

BIZZARRO

ALLUCINAZIONI DISTURBI FORMALI

DEL PENSIERO

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SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA

SINTOMI NEGATIVI

ALOGIA ANEDONIA –

ASOCIALITA’

APPIATTIMENTO

AFFETTIVO

COMPROMISSIONE

DELL’ATTENZIONE

ASSENZA DI

VOLIZIONE- APATIA

CATATONIA

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•Sintomi

“positivi”

Allucinazioni Deliri

•Incoerenza del

linguaggio

Sintomi

“negativi”

•Catatonia

•Appiattimento

affettivo

•Anedonia

•Apatia

•Povertà del

linguaggio

Disfunzioni

cognitive

•Disturbi della

memoria

•Disturbi

dell’attenzione

•Comportamento

bizzarro

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Età di insorgenza

• L’età media è tra 20 e 39 anni

• L’età media del primo episodio psicotico:

– 21 anni nell’uomo

– 26 anni nella donna

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Etiologia

• Fattori ereditari

– Rischio relativo tra gemelli omozigoti: 48%

– Rischio relativo tra fratelli : 17%

• Fattori ambientali

• Alterazioni dello sviluppo del SNC

• Alterazioni degenerative del SNC

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Ereditarietà della schizofrenia

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IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA

La schizofrenia sarebbe caratterizzata da una

disfunzione del sistema dopaminergico (Rossum, 1966).

• Osservazioni originali: – La reserpina (blocca il trasportatore vescicolare) possiede

una modesta azione antipsicotica. – L’ amfetamina e la cocaina possono esacerbare sintomi

psicotici in schizofrenici o indurli in individui normali (Connel, 1958).

– La potenza degli antipsicotici è direttamente correlata all’affinità per i recettori dopaminergici (D2)

– Gli antipsicotici attenuano i sintomi psicotici negli schizofrenici e quelli indotti dall’amfetamina

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IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA

Osservazioni recenti ottenute con tecniche di imaging (PET e SPECT):

• La sintesi di dopamina o fluorodopamina marcata è aumentata negli schizofrenici.

• La liberazione di dopamina è aumentato negli schizofrenici in risposta alla somministrazione di amfetamina e questo è correlato all’induzione di sintomi psicotici.

• I livelli basali di dopamina e il numero dei recettori D2 sono aumentati negli schizofrenici (Laruelle et al)

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La potenza clinica degli antipsicotici è correlata con l’affinità per i recettori D2 della dopamina

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Terapia della schizofrenia

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Numero di pazienti ospedalizzati nei “manicomi” (USA)

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TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA

• Il trattamento della schizofrenia è sintomatico: raramente induce una remissione completa e duratura ( solo il 5%-10% dei pazienti “guarisce” con o senza trattamento)

• I sintomi positivi generalmente rispondono molto meglio alle terapie antipsicotiche rispetto ai sintomi negativi o ai deficit cognitivi.

• Il 20%-25% dei pazienti è resistente alla terapia, un altro 30% risponde in modo inadeguato.

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FARMACI ANTIPSICOTICI CLASSICI (o TIPICI)

• Chiamati anche neurolettici classici (o tipici)(significa che “lisciano i nervi”)

• Chiamati anche “tranquillanti maggiori” (da evitare)

• Farmaci principali: clorpromazina (il primo introdotto), aloperidolo (Haldol, Serenase ®), flufenazina, tioridazina, etc

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Farmaci antipsicotici

•Alleviano i sintomi della schizofrenia

•non guariscono la malattia

•controllano bene solo i sintomi positivi

•il 30% dei pazienti non risponde

•hanno un grosso carico di effetti collaterali www.slidetube.it

Iperattività mesolimbica =

sintomi positivi della psicosi

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Antagonista D2

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EFFETTI ANTIEMETICI DEI NEUROLETTICI

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Reazioni avverse dei neurolettici classici

• Sintomi extrapiramidali

• Discinesia tardiva

• Sindrome neurolettica maligna

• Aumento della prolattina

• Allungamento dell’intervallo Q-T (tioridazina in particolare)

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Sintomi extrapiramidali

• Distonia acuta – Spasmo dei muscoli della lingua, della faccia, del collo e del dorso; la

sintomatologia può riprodurre quella di un accesso convulsivo; assenza di isteria

• Spasmo dei muscoli

• Acatisia (irrequietezza motoria soprattutto degli arti inferiori)

• Parkinsonismo: – Rigidità muscolare, bradicinesia, facies amimica. E’ una sindrome

Parkinsoniana da blocco dei recettori della dopamina.

• Sindrome del coniglio (tremore periorale)

• Trattamento: riduzione della dose e farmaci antiparkinsoniani

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Discinesia tardiva

Discinesie orali e facciali. Coreoatetosi diffusa

• Rischio per un’esposizione di 25 anni: 68% nello Yale Incidence Study

• Incidenza annuale: 5%

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Limiti degli antipsicotici tipici

• Efficacia limitata o assente sui sintomi negativi (anche peggioramento)

• Una buona percentuale di pazienti risponde poco ai trattamenti (25% to 40%)

• I sintomi extarpiramidali avvengono anche a dosi cliniche efficaci

• Possono causare discinesie tardive

• Aumento della prolattina (ginecomastia e secrezione di latte)

• Aumento di peso (limitato) www.slidetube.it

Vantaggi degli antipsicotici tipici

• Non è necessario effettuare prelievi di sangue frequenti

• Efficaci nei sintomi positivi

• Sono disponibili preparazioni parenterali e depot

• Basso costo

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ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione quantitativa o qualitativa?

•Il blocco dei recettori D2 sembra essere una condizione necessaria e sufficiente per un efficace effetto antipsicotico. Tuttavia gli antipsicotici atipici non occupano più del 60-70%% dei recettori D2 (cfr. aloperidolo 80-95%). Da questo deriverebbe una minore o assente incidenza di effetti collaterali di tipo extrapiramidale.

•Teoria fast-off-D2

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ANTIPSICOTICI ATIPICI

• Affinità relativamente elevata per recettori non dopaminergici?

• Efficacia sui sintomi negativi?

• Efficacia nei pazienti resistenti agli antipsicotici tipici

• Classe di farmaci che comprende: Clozapina, Olanzapina, Risperidone, Quetiapina, Amisulpride.

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CLOZAPINA

OLANZAPINA

QUETIAPINA RISPERIDONE

NEUROLETTICI ATIPICI

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Antipsychotic Receptor Affinities

• Haloperidol (Haldol)

D2

D1

5HT2

A1

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Antipsychotic Receptor Affinities

• Clozapine (Clozaril) D2

D1

5HT2

A1

A2H1

M

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Antipsychotic Receptor Affinities

• Risperidone (Risperdal)

D2 D1

5HT2

A1

A2 H1

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Antipsychotic Receptor Affinities

• Olanzepine (Zyprexa)

D2

D1

5HT2A1

A2

H1

M

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Antipsychotic Receptor Affinities

• Quetiapine (Seroquel)

D2D1

5HT2

A1

A2

H1

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“Fast-Off-D2” Theory

• D2 Antagonism

• EPS = Extrapyramidal Symptoms

• Seeman, 2004 www.slidetube.it

Efficacia Effetti collaterali

CLOZAPINA Superiore agli antipsicotici

classici

Agranulocitosi

Aumento di peso,

convulsioni,

aritmie,

sedazione

OLANZAPINA Equivalente agli antipsicotici

classici

Sedazione,

aumento di peso,

deboli effetti

antimuscarinici

RISPERIDONE Equivalente agli antipsicotici

classici (forse superiore sui

Sintomi negativi)

Effetti extrapiramidali (a

dosi elevate). Irregolarità

ECG, ipotensione

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Atypical Antipsychotics

Drug (Dose Range per Day)

Reduced Risk of EPS

Potentially Serious Side Effects

Titration Required

Cytochrome-mediated Interactions

Risperidone (2-16mg)

Causes EPS in some cases

Orthostatic hypotension

Yes CYP 2D6

Sertindole (4-24mg)

Yes Prolonged QT interval, hypotension

Yes CYP 2D6 CYP 3A Drugs that prolong QT

Clozapine (250-900mg)

Yes Agranulocytosis Seizures

Yes CYP 2D6

Olanzapine (5-20mg)

Yes Diabetes Mellitus

No None reported

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Partial Dopamine Agonism

• Aripiprazole (OPC-14597)

– High Affinity for D2 and D3 receptors

• Works on: – Postsynaptic D2 receptors

– Presynaptic autoreceptors

– 5-HT1A partial agonism

– 5-HT2A antagonism

– Modest affinity for alpha1-adrenergic, H1, 5-HT7 receptors

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Ziprasidone (Geodon)

• High affinity (antagonist) for D2, D3, 5HT2a, 5HT2c, 5HT1d

• High affinity (agonist) for 5HT1a

• Inhibits re-uptake of 5HT and NE

• Moderate affinity for H1, α1

• Low affinity for D1, α2

• Negligible affinity for M1

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Ziprasidone (Geodon), cont.

• Positive symptoms improved (PANSS)

• Negative symptoms improved (PANSS)

• Depressive symptoms improved (MADRS)

• Low EPS (5HT2a/D2, 5HT1a)

• Low weight gain (H1)

• Low sexual dysfunction

• Minimal CYP450, CBC, LFT or CV effects (some QTc prolongation)

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