Aktív és/vagy natív D vitamin, mikor mire van szüksége a krónikus

veseelégtelenségben szenvedő betegnek

Prof. Dr. Szabó Andrásegyetemi tanár, MTA doktora

Semmelweis Egyetem II.sz. GyermekklinikaDNN,, 2011. június 2.

K/DOQI Guidelines: Bone & Mineral Metabolism (2002)

1. Evaluation of Calcium and Phosphorus Metabolism2. Assessment of Bone Disease Associated with CKD3. Evaluation of Serum Phosphorus levels.4. Restriction of dietary Phosphorus patients with CKD5. Use of Phosphate binders in CKD6. Serum CALCIUM and CALCIUM-PHOSPHATE PRODUCT7. Prevention and Treatment of Vitamin D insufficiency and vitamin D

deficiency in CKD patients8. Vitamin D Therapy in CKD Patients9. Dialysate calcium concentrations10. ß2-microglobulin amyloidosis11. aluminium overload and toxicity12. Treatment of aluminun toxicity13. Treatment of Bone Disease14. Parathyroidectomy15. Metabolic Acidosis16. Bone Disease in the Kidney transplant recipient.

D vitamin hiányhoz vezető állapotok

• Napozás – Évszakok– Szélességi kör– Bőr

szintéziskapacitás• Kor, bőr égés

– Fényvédő krém– Beltéri munkakör– Pigmentáció– Öltözködés

• Diéta

- Malabszorpció

- Obesitas

•Májbetegség

- Gyógyszerhatás

- Epe elválasztási zavar

- Alkoholos hepatopathia

444

Mennyi a D vitamin szükséglet és az optimális D vitamint (25(OH)D3) szint ?

Bőr

Vitamin D3*

25(OH) D3

7,8-Dehydrocholesterol

1,25(OH)2 D3

PTH szintézis (10-60 ng/l)

Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281

pre-vitamin D3

25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél)

1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l

Optimális szint: >30ug/l

Máj

Vese

1 db 1,25(OH)2D3 hatása= 1000 db 25(OH)2D3 hatás

D vitamin hiány

Rachitises csontOsteoporosis

Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis

D vitamin hiány általános tünetei

(-)

(+)

24,25(OH)2 D3

Normális Ca ürités

Napi 400 IU

Napi D vitamin pótlás

• 400 IU csecsemőknek megelőzi a rachitist, de a 25(OH)D3 nem éri el a 30 μg/l szintet

• 1000 IU adása a 25(OH)D3 szintet 30 μg/l fölé emeli a felnőttek 50%-ban

• 2000 IU adása a 25(OH)D3 szintet 30 μg/l fölé emeli a felnőttek 85 – 90 %-ban

• 500-1500 IU csökkenti a tumor gyakoriságot és a mortalitást

• 2000 IU csökkenti az I. típusú diabetes gyakoriságot gyerekekben

Bosomworth NJ: Can Fam Physician 2011: 57 16-20

25(OH)D3 hiány genetikája Lancet 2010;368:180-188

15 cohorts, n > 30000

A D

vita

min

hiá

ny k

ocká

zata

Genotípus score

DHCR7 = 7-dehydrocholesterol reductaseCYP2R1 = 25-hydroxylase enzimGC = Vitamin D bindig protein

25-hydroxyvitamin D koncentráció < 30ug/L.

Nagydózisú D vitamin kezelés felnőttek hiányállapotában

1x300000 D3IU p.os (3300 IU/ die)

30μg/l=75nmol/l

600000 IU D2/ 2 hó

10000 D2IU/nap ≈ 6000 IU D3

3x50000 IU 2 hetente

4 alkalommal,

majd fenntartó adag

Alacsony D vitamin ellátottság esetén napi 5000 IU D vitamin szükséges a vérszint szignifikáns emeléséhez

Heaney RP.: Am J Clin Nutrition 2004; 80:1706S-1709S

D vitamin túladagolás10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap

Hypercalciuria a D vitamin intoxikáció első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik

Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539

D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása

Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32

Hypercalcaemia: 10000 IU/nap felett, 25(OH)D3 szint > 150 μg/l, Rosen CJ: N Engl J Med 201: Jan.20. p 250

4.2: TerápiaCKD–MBD kóros PTH szint kezelése

• CKD St. 3-5: magas PTH szint esetén először tisztázni kell P, Ca, és D vitamin szintet (2C)

• CKD St. 3-5: Ha a PTH emelkedik, akkor javasolt calcitriol vagy D vitamin analóg adása (2C)

• CKD St. 5D: PTH szintet 120 – 540 ng/l között kell tartani (2C)

• CKD St. 5D: Ha növekszik a PTH, akkor calcitriol, D vitamin analog vagy calcimimetikum adása javasolt, vagy

calcimimeticum és aktív D vitamin kombináció (2B)

Kapcsolat a PTH szint és a relatív halálozási kockázat között haemodializált betegekben

Kalantar-Zadeh K et al: Kidney Int 70: 771–780, 2006

25D- és 1,25D-szint összefüggése a mortalitással ép vesefukciójú betegekben

% M

ort

alit

yL

L = both lowH = both high

H

Patients referred for coronary angiography because of clinical symptoms or results of non-invasive tests suggesting myocardial ischaemia

Dobnig H, et al. Arch Intern Med 2008;168:1340–9

Szelektív VDR aktivátorok és D-vitamin

• natív D-vitamin•Aktív (metabolitok)

–calcitriol (1,25 (OH)2D3)•Aktiválódva alakul 1,25-D-vitaminná– D2 vitamin (ergokalciferol) máj

vagy vese általi aktiválást igényel– D3 vitamin (kolekalciferol) máj

vagy vese általi aktiválást igényel– 25 (OH)D3 (kalcidiol)

vese általi aktiválást igényel– 1α-(OH)D2 (doxerkalciferol) máj

általi aktiválást igényel– 1α-(OH)D3 (alfakalcidol)

máj általi aktiválást igényel

•Szelektív VDR aktivátor (sVDRA)

•Aktív (analogok)

–parikalcitol (19-nor-1,25-dihidroxi-D2-vitamin)

– maxakalcitol (22-oxakalcitriol)

Brancaccio D et al. Drugs 2007; 67: 1981–91.

Vivőanyag Kalcitriol Parikalcitol Doxerkalciferol

10 ng 100 ng 100 ng

Normál patkányokban a parikalcitol kevésbé hatott a Ca és a P bélből történő felszívódására, mint a nem szelektív

kalcitriol és a doxerkalciferol

n=21; *p< 0,01 vs. kontoroll patkányok; †p< 0,01 vs. parikalcitollal kezelt patkányok

Fe

lszí

vó

do

tt f

os

zfo

r/2

4 h

(%

)

*†

30

35

40

45

50

25

24%4%

*†

Fe

lszí

vó

do

tt k

alc

ium

/24

h (

%)

10

15

20

25

30

35

40

Vivőanyag Kalcitriol Parikalcitol Doxerkalciferol

37%

10 ng

13%

100 ng 100 ng

*† *†

Slatopolsky E et al. Kidney Int 2002; 62: 1277–84.

1x adagolás

10x adagolás

10x adagolás

1x adagolás

10x adagolás

10x adagolás

Korfüggő szisztolés vérnyomás (SBP) növekedést D vitamin hiányban

National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994).

>30ug/l

20-30ug/l

<20ug/l

Paricalcitol csökkenti az albuminuriátLancet. 2010 Nov 6;376(9752):1543-51

n = 281, 24 hét kezelés placebo v. 1 μg/nap és 2 μg/nap paricalcitol

Átlagos vizelet

albumin /

kreatinin arány

(UACR)

Placebo : konvencionális RAS blokád: ACE gátló, ARI

Dg: diabeteses nephropathia

Paricalcitol RAAS gátlása csökkenti a reziduális albuminuriát diabeteses nephropathiában

•A betegek átlagos 25(OH)D szintje 16μg/l volt.

Gyulladás és az 1,25 dihydroxy D3

50 100 150 200 2500.01

0.1

1

10

100 p < 0.0001r -0.53

1,25 dihydroxy Vit D3 (pmol/L)

hs-

CR

P (

mg

/L)

(lo

g a

xis)

Paricalcitol csökkenti a proteinuriát J Ren Care. 2011 Jun;37(2):80-4.

• A csökkenés több mint 30%-os volt

• A betegek negyede azonban nem reagált

• Diabeteses nephropathában a csökkenés kifejezettebb volt mint glomerulopathiában

•

Markov process 10 – év vizsgálataIndult CKD st. 3 és folytatódott CKD st. 4 és az CKD st.5

Clinical Drug Investigation, 2010, Vol. 30 Issue 8, p545-557,

Költség-hatékony Paricalcitol kezelés UK National Health Service (NHS)

Költség-hatékony Paricalcitol kezelés UK National Health Service (NHS)

• SHPT csökkenés, proteinuria, szövődmények és mortalitás • Minőségi életévek száma (QALYs)

Clin Drug Investig. 2010;30(8):545-57

Nem-szelektív D vitamin receptor (VDR) aktivátor (alfacalcidol)

CKD-MBD: 2ndHPT és a vaszkuláris kalcifikáció kezelése

• 25OHD3 szintet CKD St.3-tól kell ellenőrizni (2C)• D vitamin hiányt kezelni kell (2C)• Calcimimetikum adása a CKD St.5D-től (2B)

javasolt, önállóan vagy kombinálva calcitriollal vagy D vitamin analóggal (paricalcitol)

• Hypercalcaemia (1B) és hyperphosphataemia (2D)esetén Aktív D vitamin vagy D vitamin analóg adásanem javasolt vagy csökkenteni kell az adagot

• PTH < mint a normál érték felső határának duplája fel kell függeszteni vagy csökkenteni kell a calcitriol, D vitamin analóg vagy calcimimetikum adását

(2C)

3.1: Diagnózis CKD–MBD: biokémiai eltérések

• CKD St.3 Ca, P, PTH, ALP, 25(OH)D3 mérése (1C)

– CKD St.3: 6-12 havonta

– CKD St.4: 3-6 havonta

– CKD St.5: 1-3 havonta

• Kóros értékek esetén gyakrabban kell mérni

• A trend a fontos nem az egyszeri érték (1C)

• A Ca és P értékeket önmagukban kell értékelni a CaxP érték helyett (2D)