Psykofarmakologi hos

barn og biologiske

premisser

Avdelingssjef Trond Oskar Aamo

Avdeling for klinisk farmakologi

St. Olavs Hospital HF

Oslo 11. juni 2012

Agenda

• Generelle aspekter

• Farmakodynamiske faktorer

• Farmakokinetiske faktorer

• Konklusjoner

Hovedtrekk i hjernens utvikling etter

gestasjonen • Nevralrøret er ferdig dannet uke 3-4

• Første dannelse av gyri og sulci i uke 15

• Alle større gyri og sulci er ferdig dannet i uke 28 (bortett fra

occipetallappen)

• De aller fleste gyri (sekudære og tertiære er på plass ved

fødsel

• Endring etter fødsel skjer ved endring

– Tetthet av celler

– Modning av subcortikale områder

• % av det voksen størrelse

– 80% ved ca. 2 årsalder

– 95% ved ca. 6 års alder

Lenroot & Gied, 2006

http://www.med-utv.uio.no/dlo/mikro/index.php?articleID=5038

Nevralrør og ventrikler hos embryo

Hjernens utvikling etter

gestasjonen- nervecellene • Nevralrøret er ferdig dannet 3-4 uker

• Differensiering av nevralrøret med

utgangspunkt i den celledelingssonen i uke 4-

12

• Multiplikasjon og migrasjon av celler i uke 12-

20

• Planlagt celledød i fra uke 24 til ca. 4 uker

etter fødsel (ca. 50% av cellene elimineres)

Hjernens utvikling etter

gestasjonen- myelinisering • Begynnende myelinisering fra uke 29

– Proksimalt før distalt

– Sensorisk før motorisk

– Projeksjon før assosiasjon

• De fleste av de større nervebaner er

myelinisert tidlig barndom

• Myelinisering fortsetter opp i 20-30 års

alderen

Lenroot & Gied, 2006

Hjernens utvikling etter

gestasjonen- synapseutvikling

• Proliferasjon og organisering av synapser begynner

rundt uke 20

• Voldsom utvikling og har ved 2 års alder et antall som

er i størrelsesorden 50% > enn hos voksne

• Stor regionale forskjeller når maksimal

synapsetetthet nås

– Synsbark rundt 4 mnd. etter fødsel

– Pre-frontal cortex rund 4 års alder

• Stort tap av synapser frem til 5-6 års alder

deretter en mer stabil situasjon , men med

kontinuerlig endring

Psychopharmacology in

Children

Irving Kuo M.D.

Central Arkansas Veterans

Healthcare System Figure Legend:

Absorpsjon

FARMAKOKINETIKK =

kroppens håndtering

av legemidlet

FARMAKODYNAMIKK =

legemidlets virkning

på kroppen

Distribusjon

Metabolisme

Ekskresjon Fritt legemiddel

Bundet legemiddel

Reseptor

Endret cellulær funksjon

Endret

klinisk

respons

Ionekanal

Noen ganger er den mest fornuftige

måte å bruke evidensbasert

kunnskap på, å huske hvor lite

evidens vi har..

Overføring av signal mellom nerveceller

Pre-synaptisk

transportprotein

(SERT, NAT, DAT, GAT)

Enzym som bryter

ned transmitter

Vesikler m/

transmitter

Pre-synaptisk

Autoreseptor

P

o

s

t i

s

y

n

a

p

t

i

s

k

n

e

v

r

o

n

P

r

e i

s

y

n

a

p

t

i

s

k

n

e

v

r

o

n

Pre-synaptisk

heteroreseptor Post-synaptiske

reseptorer

Enzym som bryter ned

transmitter

Enzym som danner

transmitter

Vesikulære

transportprotein

(VMAT, VIAAT, SV2A etc.)

Pre-synaptiske

spenningsavhengie

ionekanaler

(Na+, Ca2+)

Post-synaptisk

transmitter-

avhengige

ionekanal

Post-synaptiske

G-protein-

koblede

reseptorer

Metylfenidat og amfetamin-

virkningsmekanisme Metylfenidat Metylfenidat

Metylfenidat

Amfetamin

”Never give up”

Generell farmakologi

Trond Oskar Aamo

Avdeling for klinisk farmakologi,

St. Olavs Hospital/

Lade behandlingssenter

Trondheim 15.09.2011

SSRI og blodplater-

hudblødninger

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT-

reuptake

NA-

reuptake

1

2

M1

H1

Klozapin + +++ +++ ++** 0 0 +++ ++ +++ +++

Olanzapin ++ +++ +++ ++** 0 0 + + ++ ++++

Risperidon +++ ++++ ++ ++** 0 0 +++ +++ 0 ++

Quetiapin + ++ + ++** 0 0 +++ + + ++

Ziprasidon +++ ++++ +++ +++ + + + + + ++

Aripiprazol ++++ +++ ++ +++ 0 0 ++ 0 0 ++

Sertindol +++ ++++ ++ ND 0 0 +++ +++ + +

Haloperidol +++ ++ + + 0 0 + + + +

Amisulprid +++* 0 0 0 0 0 0 0 0 0

*Pre-synaptic auto receptor blocade at low dosages (< 200 mg/day) and potent post-synaptic blocade at high dosages (> 400 mg/day)

+ = antagonist + = agonist ** = indirect or direct effect

++++ = very strong +++ = strong ++ = moderate + = weak 0 = no effect ND = no data Etter Richelson & Souder 2000, Tandon et al.1997, Leysen et al.1998, Ichikawa et al. 2002, DeLeon et al. 2004

1-reseptor blokade

• Postural hypotensjon

• Svimmelhet

• Tachycardia

• Nesetetthet

M1-reseptorblokade

Bivirkninger

• Munntørrhet

• Sinus tachycardia

• Obstipasjon

• Urinretensjon

• Synsforstyrrelser

• Svekket kognisjon

H1-reseptor blokade

Bivirkninger

• Tretthet

• Vektøkning

• Svekket psykomotorikk

• Potensering av andre

CNS-dempende

legemidler

Absorpsjon

FARMAKOKINETIKK =

kroppens håndtering

av legemidlet

FARMAKODYNAMIKK =

legemidlets virkning

på kroppen

Distribusjon

Metabolisme

Ekskresjon Fritt legemiddel

Bundet legemiddel

Reseptor

Endret cellulær funksjon

Endret

klinisk

respons

Ionekanal

Farmakokinetikk-

aldersavhengige faktorer

1-3

7 7

2-3

1-2

0 7 0,5 18 Tid (dager) Tid (år)

1-2

6-8

0,5-2 0,5-2

1-2

0,5-2

6

6-8

7

= ventrikkeltømmingshastighet i timer

= pH i ventrikkel

= intestinal motilitet

Bendetti MS & Baltes EL, 2003

Bartelink, IH et al., 2006

Kurz et al. 1977 = proteinmengde

Vanninnhold

Fettinnhold

Proteinbinding

Vd

Cl

Enzymaktivitet

Leverfunksjon

Nyrefunksjon

T1/2 = 0,693 x

Endringer i sammensetningen av ECF,

ICF, fett, protein og annet

Shirkey HC, ed. Pediatric therapy, 6th ed. St. Louis, MO: Mosby, 1980:17-20

%

av kroppsvekt

Vanninnhold

Fettinnhold

Proteinbinding

Vd

Cl

Enzymaktivitet

Leverfunksjon

Nyrefunksjon

T1/2 = 0,693 x

CL = Clearance =

Den mengde plasma som

renses for legemiddel per

tidsenhet

Metabolisme

NH2 NH2 NH2

Glukuronsyre,

sulfat, glycin

etc.

OH O-GLUKURONID

CYP-

enzymer

o.a.

FASE I FASE II

CYP-enzymer og navnsetting

CYP2D6

FAMILIE

> 40%

CYTOKROM P450

SUBFAMILIE

>55%

ENKELTENZYM

Metabolisme-fase I Alder

Enzym

< 2år

2-11 år

Ungdom

Voksne

CYP1A2 ↑ ↑ 0 0

CYP2C9* ↑ ↑ 0 0

CYP2C19* ↑ ↑ 0 0

CYP2E1 0 0 0

CYP2D6* 0 0 0

CYP3A4 ↑ ↑ 0 0

CYP3A7 ↑ ↑ - -

MAO A ↑ 0 0 0

MAO B 0 0

Karboxylesterase 0? 0? 0

Epoksid

hydroksylase

0?

0?

0

*Genetisk

polymorfisme

Benedetti & Baltes, 2003

Bartelink et al. 2006

Anderson, 2010

= redusert nivå

↑= redusert nivå

0= som hos voksne

- = ikke påvist

Metabolisme-fase II

Alder

Enzym

< 2år

2år - ungdom

Voksne

Acetylering ↑ 0 0

N-acetyltransferase (NAT1 og

NAT2*) 0 0

Metylering (S-, N- og O-

metyltransferaser) 0 0 0

Tiopurinmetyltransferase

(TMPT*) ↑ ↑0 0

Glukuronidering (UGT) 0 0

Sulfatering (SULT) ↑ 0 0

Konjugering med aminosyrer 0 0

Konjugering med glutation

(GST) 0 0

*Genetisk

polymorfisme

Benedetti & Baltes, 2003

Bartelink et al. 2006

Anderson, 2010

= redusert nivå

↑= redusert nivå

0= som hos voksne

Farmakokinetikk og alder

Aldersgruppe

Nyfødte/

spebarn

Barn/

før pubertet

Etter pubertet/

voksne

Absorpsjon

Distribusjon

Albumin

Metabolisme

Fase I-CYP

UGT

Nyrefunksjon

Farmakokinetikk-

aldersuavhengige faktorer

CYP2D6

CYP2C9 og 2C19

CYP1A2 og CYP3A4

Spigset 2001

Fordeling av enzymaktivitet i den kaukasiske befolkningen

CYP2D6 genotype og

enzymaktivitet

5-10%

homozygot

PM

Ca. 35%

heterozygot

EM

1-3%

genduplikasjon/amplifikasjon (UM)

KODEIN

NORKODEIN

KODEINGLUKURONIDER

CYP2D6

UDPGT CYP3A4

CYP2D6 Mangler hos 5-10% av den kaukasiske befolkningen.

Ved samtidig bruk av paroxetin (Seroxat®),

terbinafin (Lamisil®), bupropion (Zyban®) og

levomepromazin (Nozinan®)

MORFIN

Genetisk polymorfisme

N-desmetyl-

atomoxetin

Atomoxetin 4-hydroxy-

atomoxetin

(80%)

Atomoxetin (< 3% utskilles i

uforandret form)

CYP2D6

CYP3A4

CYP1A2

CYP2C19

CYP2A6

CYP2C19

CYP3A4

CYP1A2

2-hydroxymetyl-

atomoxetin

Fase I Fase II

N-desmetyl-

4-hydroksy-

atomoxetin

Dihydroxy-

atomoxetin

G

L

U

K

U

R

O

N

I

D

E

R

2-karboksy-

atomoxetin

Hydroksy-

2-karboksy-

atomoxetin

Urin

AKF- Trond Aamo -2012

n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 200 400 600 800 1000

daily dose (mg)

se

rum

co

nc

en

tra

tio

n (

µm

ol/L

)

Serumkonsentrasjon

av lamotrigin fordelt på dose

5 10 15 20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

cd ratio for lamotrigine in children according to age

age (years)

cd

r

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Kutschera Sund & Reimers, 2005

Konklusjoner

• Synaptisk plastisitet viktig mekanisme i den fasen det er aktuelt å starte farmakologisk behandling

• Bivirkninger er i stor grad forutsigbare

• Store interindividuell forskjell i farmakokinetikk – Aldersavhengige faktorer

– Aldersuavhengige faktorer

• Serummålinger kan gi nyttig beslutningsmessig informasjon